血脂與動(dòng)脈粥樣硬化研究進(jìn)展趙水平

1、會(huì)計(jì)學(xué)1血脂與動(dòng)脈粥樣硬化研究進(jìn)展趙水平血脂與動(dòng)脈粥樣硬化研究進(jìn)展趙水平動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)脈粥樣硬化(Atherosclerosis,AS)(Atherosclerosis,AS)？Circulation 2007加速分解代謝：他汀類藥物，鯊烯合酶加速分解代謝：他汀類藥物，鯊烯合酶抑制劑，抑制劑，PCSK9PCSK9抑制劑抑制劑減少外源：依折麥布減少外源：依折麥布抑制體內(nèi)合成：抑制體內(nèi)合成：apoB-100apoB-100反義核苷酸類反義核苷酸類，MTPMTP抑制劑，抑制劑，apoBapoB轉(zhuǎn)錄和含轉(zhuǎn)錄和含apoBapoB脂蛋白分脂蛋白分泌抑制劑泌抑制劑1.1.降低血液中含降低血液中含apoBap

2、oB脂蛋白濃度脂蛋白濃度抑制抑制和和sPLA2sPLA2）分）分子（限定于病變區(qū)）方式子（限定于病變區(qū)）方式阻斷滯留的脂蛋白引起的非適應(yīng)性生物學(xué)反應(yīng)阻斷滯留的脂蛋白引起的非適應(yīng)性生物學(xué)反應(yīng)抑制抑制ASAS的炎癥過程中生物活性脂類和關(guān)鍵酶的炎癥過程中生物活性脂類和關(guān)鍵酶拮抗白細(xì)胞募集和粘附的細(xì)胞因子拮抗白細(xì)胞募集和粘附的細(xì)胞因子改善改善HDLHDL功能促進(jìn)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)功能促進(jìn)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)治療性的生活方式改變治療性的生活方式改變-9-47-9-20-14-23-8.5-19-11-34-50-45-40-35-30-25-20-15-10-50%Levine GN et al. N Engl J

3、Med. 1995;332:512-521.* 治療組和對(duì)照組的變化凈差治療組和對(duì)照組的變化凈差 (P 值指事件值指事件).TC *CHD 事件事件 *N=入選病例數(shù)入選病例數(shù).WHO: 安妥明安妥明N=15,745, P0.05Oslo: 飲食飲食/戒煙戒煙 N=1,232, P=0.02Upjohn: 降膽寧降膽寧N=2,278, P 0.02LRC-CPPT: 消膽胺消膽胺N=3,806, P0.05HHS: 吉非羅齊吉非羅齊 N=4,081, P0.02Levine GN et al. N Engl J Med. 1995;332:512-521.N=入選人數(shù)入選人數(shù); ns=無顯著性

4、差異無顯著性差異.TC *CHD 事件事件 *CDP: 煙酸煙酸 (n=1,119)N=8,341, P=nsCDP: 安妥明安妥明 (n=1,103)N=8,341, P=nsStockholm: 安妥明安妥明 + 煙煙酸酸N=555, P=nsPOSCH: 回腸部分切除術(shù)回腸部分切除術(shù)N=838, P0.001% * 治療組和對(duì)照組的變化凈差治療組和對(duì)照組的變化凈差 (P 值指事件值指事件).為高?；颊邚?qiáng)化降脂治療提供了理論為高?；颊邚?qiáng)化降脂治療提供了理論基礎(chǔ)基礎(chǔ)早期研究與安慰劑相比，證實(shí)他汀可早期研究與安慰劑相比，證實(shí)他汀可降低死亡和心血管事件發(fā)生率降低死亡和心血管事件發(fā)生率2002HP

5、S2004PROVE IT2005TNTIDEAL 進(jìn)一步證實(shí)進(jìn)一步證實(shí)強(qiáng)化治療可以使高危患者獲益強(qiáng)化治療可以使高?；颊攉@益2004NCEP ATPIII補(bǔ)充報(bào)告補(bǔ)充報(bào)告正式提出強(qiáng)化治療概念，將正式提出強(qiáng)化治療概念，將LDL-C70mg/dL作為極高?；颊呓抵巫鳛闃O高?；颊呓抵委煹目蛇x目標(biāo)療的可選目標(biāo)Reference: Nissen S et al. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis. The ASTEROID trial. JAMA 2006;29

6、5 (13):1556-1565. 注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中國申請(qǐng)注冊(cè)瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 40 mg (具有可評(píng)價(jià)的一系列具有可評(píng)價(jià)的一系列 IVUS 檢查結(jié)果患者，檢查結(jié)果患者，n=349)入選患者入選患者血管造影確診血管造影確診 CAD 的患者的患者目標(biāo)冠狀動(dòng)脈：目標(biāo)冠狀動(dòng)脈：- 管腔直徑減少管腔直徑減少 50 - 病變節(jié)段病變節(jié)段 40mm對(duì)膽固醇水平無特殊要求對(duì)膽固醇水平無特殊要求18 歲歲隨訪隨訪:周次周次:血脂檢測血脂檢測 血脂檢測血脂檢測耐受性耐受性IVUS血脂檢測血脂檢測耐受性耐受性血脂血脂耐受性耐受性耐受性耐受性耐受性耐受性耐受性耐受性 16203134265396

7、5276587899110104入選條件入選條件評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)CAD = 冠狀動(dòng)脈疾??；冠狀動(dòng)脈疾??；PCI = 經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入; IVUS = 血管內(nèi)超聲血管內(nèi)超聲IVUS血脂檢測血脂檢測注：瑞舒伐他汀注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中國申請(qǐng)注冊(cè)未在中國申請(qǐng)注冊(cè)PAV = 動(dòng)脈粥樣硬化斑塊體積百分比動(dòng)脈粥樣硬化斑塊體積百分比, TAV = 動(dòng)脈粥樣硬化斑塊總體積動(dòng)脈粥樣硬化斑塊總體積 Ref: Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565. 注：瑞舒伐他汀注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中國申請(qǐng)注冊(cè)未在中國申請(qǐng)注冊(cè)Ref: Nissen S

8、 et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565. 注：瑞舒伐他汀注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中國申請(qǐng)注冊(cè)未在中國申請(qǐng)注冊(cè)LDL-C = 低密度脂蛋白膽固醇；低密度脂蛋白膽固醇； HDL-C = 高密度脂蛋白膽固醇；高密度脂蛋白膽固醇；TC = 總膽固醇總膽固醇# 在整個(gè)治療期間以時(shí)間進(jìn)行均數(shù)加權(quán)在整個(gè)治療期間以時(shí)間進(jìn)行均數(shù)加權(quán) * p0.001-60-50-40-30-20-100102030LDL-CHDL-CTCLDL-C/HDL-C自基線變化的百分比自基線變化的百分比 (%)- 53%15%- 34%*- 59%*Ref: Nissen S et al. JA

9、MA 2006;295 (13):1556-1565. 注：瑞舒伐他汀注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中國申請(qǐng)注冊(cè)未在中國申請(qǐng)注冊(cè)*p0.001，與基線值相比的差異，Wilcoxon 符號(hào)秩和檢驗(yàn)-0.9-0.8-0.7-0.6-0.5-0.4-0.3-0.2-0.10動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)脈粥樣硬化病變病變體積百分比的體積百分比的中位中位數(shù)數(shù)自基線變化的百分比 (%)- 0.79%*Ref: Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565. 注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中國申請(qǐng)注冊(cè)-10-9-8-7-6-5-4-3-2-10病變最嚴(yán)重的病變最嚴(yán)重的 10mm

10、 節(jié)段中節(jié)段中動(dòng)脈粥樣硬化病變體積變化動(dòng)脈粥樣硬化病變體積變化中位數(shù)中位數(shù)校正校正的動(dòng)脈粥樣硬化病變的動(dòng)脈粥樣硬化病變總體積中位數(shù)總體積中位數(shù)自基線變化的百分比自基線變化的百分比 (%)- 9.1%*- 6.8%*p 正常上限（ULN）3倍# CK 正常上限（ULN）的 10 倍Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565. Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565. Crouse JR III, et al. Effect of rosuvastatin on Progression of carot

11、id intima-media thickness in low-risk individuals with subclinical atherosclerosis: the METEOR trial. JAMA 2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024)無無 CHD 癥狀的患者癥狀的患者 (n=984)IMT 最大值最大值 1.23.5 mm中度的高膽固醇血癥中度的高膽固醇血癥男性男性(年齡介于年齡介于 45-70 歲歲)女性女性 (年齡介于年齡介于 55-70 歲歲)瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 40mg (n =702)安慰劑安慰劑 (n=282)CI

12、MT血脂血脂 安全性安全性CIMT安全性安全性血脂血脂安全性安全性CIMT血脂血脂 安全性安全性血脂血脂安全性安全性 CIMT安全性安全性CIMT安全性安全性隨訪隨訪:周數(shù)周數(shù): 16 405661372683995210651178129113104篩選篩選 / 符合標(biāo)準(zhǔn)符合標(biāo)準(zhǔn) 24 32Crouse JR et al. Cardiovasc Drugs Ther 2004; 18: 231238CIMT= 頸動(dòng)脈內(nèi)膜頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中膜厚度中膜厚度 Crouse JR, et al. JAMA 2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024)#時(shí)間權(quán)重的

13、修正均數(shù)時(shí)間權(quán)重的修正均數(shù)*p0.001 vs 安慰劑安慰劑 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 40mg n=624安慰劑安慰劑 n=252-48.88.0-15.7-33.7-45.1-0.32.810.10.30-60-50-40-30-20-1001020LDL-CHDL-CTGTC非非HDL-C自基線變化的百分比均值自基線變化的百分比均值# (%)*Crouse JR, et al. JAMA 2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024)時(shí)間時(shí)間 (年年)頸動(dòng)脈頸動(dòng)脈 12 個(gè)部位個(gè)部位 IMT 的變化的變化 (mm)-0.01+0.010.00+0.02

14、21+0.03進(jìn)展進(jìn)展逆轉(zhuǎn)逆轉(zhuǎn)P=NS(可定和零斜率比較可定和零斜率比較安慰劑安慰劑+0.0131 mm/yr (n=252)瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 40 mg-0.0014 mm/yr (n=624)P 3.5年年安慰劑安慰劑瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 20 mg隨機(jī)分組隨機(jī)分組N=15000入組入組4周周入選患者入選患者n15,000名男性名男性(年齡年齡50歲歲)和女性和女性 (年齡年齡60歲歲)n無心肌梗死、卒中或動(dòng)脈血運(yùn)重建無心肌梗死、卒中或動(dòng)脈血運(yùn)重建的病史的病史nLDL-C (130 mg/dL 3.36 mmol/L)，但通過測定，但通過測定CRP升高升高 (2.0 mg/L)判定炎癥

15、反應(yīng)增加，有判定炎癥反應(yīng)增加，有CHD風(fēng)險(xiǎn)的受試者風(fēng)險(xiǎn)的受試者主要終點(diǎn)主要終點(diǎn)n隨機(jī)分組后首次發(fā)生主要心血管事件的隨機(jī)分組后首次發(fā)生主要心血管事件的時(shí)間時(shí)間 (心血管死亡、卒中、心肌梗死、因心血管死亡、卒中、心肌梗死、因不穩(wěn)定性心絞痛或動(dòng)脈血運(yùn)重建住院不穩(wěn)定性心絞痛或動(dòng)脈血運(yùn)重建住院)次要終點(diǎn)次要終點(diǎn) n包括評(píng)價(jià)全部死亡、非心血管死亡、發(fā)包括評(píng)價(jià)全部死亡、非心血管死亡、發(fā)生生2型糖尿病、靜脈血栓事件、骨折和耐型糖尿病、靜脈血栓事件、骨折和耐受性受性長期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行組、多國參與的研究長期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行組、多國參與的研究The hazard ratio was 0

16、.56 (95% confidence interval CI, 0.46 to 0.69; P0.00001). hazard ratio was 0.53(95% CI, 0.40 to 0.69; P0.00001).無心梗、卒中、血運(yùn)重建史無心梗、卒中、血運(yùn)重建史 LDL-C 130 mg/dL， Hs-CRP 2 mg/L瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀20mg主要終點(diǎn)事件降低主要終點(diǎn)事件降低44% LDL-C 降至降至55 mg/dL爭論還在繼續(xù)：爭論還在繼續(xù)：理性看待理性看待CRP的實(shí)踐應(yīng)用的實(shí)踐應(yīng)用n CRP的預(yù)測價(jià)值的預(yù)測價(jià)值 尚有一些研究未觀察到尚有一些研究未觀察到CRP與心血管病的相

17、關(guān)性，與心血管病的相關(guān)性，CRP的預(yù)測作用是否被高估？的預(yù)測作用是否被高估？ CRP能否增加現(xiàn)有危險(xiǎn)評(píng)估能否增加現(xiàn)有危險(xiǎn)評(píng)估(如如Framingham評(píng)分評(píng)分)的預(yù)的預(yù)測價(jià)值？測價(jià)值？n CRP的適用人群的適用人群 CRP檢測適用于哪些人群？一級(jí)預(yù)防？二級(jí)預(yù)防？檢測適用于哪些人群？一級(jí)預(yù)防？二級(jí)預(yù)防？ CRP能否作為常規(guī)篩查指標(biāo)？敏感性？特異性？能否作為常規(guī)篩查指標(biāo)？敏感性？特異性？n CRP在動(dòng)脈粥樣硬化中扮演的角色在動(dòng)脈粥樣硬化中扮演的角色 Marker(炎癥指標(biāo)炎癥指標(biāo))，還是，還是Maker(罪魁禍?zhǔn)鬃锟準(zhǔn)?n 針對(duì)針對(duì)CRP的治療的治療 特異性的特異性的CRP拮抗劑？拮抗劑？ 各治

18、療組平均絕對(duì)降低各治療組平均絕對(duì)降低LDL-C的差異的差異(mmol/L)血管事件降低百分比血管事件降低百分比%他汀他汀 vs 安慰劑安慰劑（18個(gè)試驗(yàn)）個(gè)試驗(yàn)）Lancet 2005; 366: 126778Shepherd J et al. Am J Cardiol 2004;94:882-888因不良事件而停藥的患者百分比因不良事件而停藥的患者百分比 正常上限的正常上限的 3 倍倍1. Shepherd J et al. Am J Cardiol 2004;94:882-888對(duì)肝臟的影響對(duì)肝臟的影響高度選擇性阻斷腎小管的高度選擇性阻斷腎小管的 HMG-CoA 還原酶，導(dǎo)致了還原酶，導(dǎo)致

19、了因他汀治療引起的蛋白尿。因他汀治療引起的蛋白尿。*尿蛋白試紙法陽性定義為：從基線無蛋白或痕跡到服藥后 +- 對(duì)腎臟的影響對(duì)腎臟的影響1. Vidt DG et al. Cardiology 2004;102:52-602. Sidaway J et al. J Am Soc Nephrol 2004;15(9):2258-22653. Verhulst A, et al. J Am Soc Nephrol 2004;15(9):2249-2257對(duì)腎臟的影響對(duì)腎臟的影響 蛋白尿的頻率蛋白尿的頻率*Vidt DG et al. Cardiology 2004;102:52-60* 定義為從定義

20、為從基線尿常規(guī)基線尿常規(guī)試紙法蛋白試紙法蛋白陰性或痕跡陰性或痕跡到服藥后到服藥后 +;瑞舒伐他汀藥物流行病學(xué)瑞舒伐他汀藥物流行病學(xué)Phermacoepidemiology9 項(xiàng)研究在項(xiàng)研究在 4 個(gè)國家包括了個(gè)國家包括了 5 萬余瑞舒伐他汀受試者萬余瑞舒伐他汀受試者NLA 數(shù)據(jù)庫研究數(shù)據(jù)庫研究 (US National Lipid Association ) - 藥物的相互作用藥物的相互作用Cziraky M.et al. Am J Cardiol 20062006;97(8, suppl 1):61C-68C NLA 評(píng)估不同他汀類藥物發(fā)生肌病的相對(duì)危險(xiǎn)度評(píng)估不同他汀類藥物發(fā)生肌病的相對(duì)危險(xiǎn)

21、度012345678109西立伐他汀氟伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀使用 CYP450 3A4 抑制劑洛伐他汀他汀他汀 CYP3A4 抑制劑抑制劑: 肌病危險(xiǎn)增加肌病危險(xiǎn)增加 倍倍西立伐他汀西立伐他汀: 肌病危險(xiǎn)增肌病危險(xiǎn)增加加 6.69 倍倍上市的他汀類藥物之間上市的他汀類藥物之間導(dǎo)致肌病的相對(duì)危險(xiǎn)度導(dǎo)致肌病的相對(duì)危險(xiǎn)度無顯著差異無顯著差異參照組：阿托伐他汀參照組：阿托伐他汀與阿托伐他汀參照組相比的肌病相對(duì)危險(xiǎn)度與阿托伐他汀參照組相比的肌病相對(duì)危險(xiǎn)度NLA 數(shù)據(jù)庫研究數(shù)據(jù)庫研究: 發(fā)病率發(fā)病率(每每 10,000 人人-年年)腦出血腦出血橫紋肌溶解癥橫紋肌溶解癥Circulati

22、on 2007改善改善HDLHDL功能促進(jìn)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)功能促進(jìn)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)治療性的生活方式改變治療性的生活方式改變LDL-C = 低密度脂蛋白膽固醇；低密度脂蛋白膽固醇； HDL-C = 高密度脂蛋白膽固醇；高密度脂蛋白膽固醇；TC = 總膽固醇總膽固醇# 在整個(gè)治療期間以時(shí)間進(jìn)行均數(shù)加權(quán)在整個(gè)治療期間以時(shí)間進(jìn)行均數(shù)加權(quán) * p0.001-60-50-40-30-20-100102030LDL-CHDL-CTCLDL-C/HDL-C自基線變化的百分比自基線變化的百分比 (%)- 53%15%- 34%*- 59%*Ref: Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565. 注：瑞舒伐他汀注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中國申請(qǐng)注冊(cè)未在中國申請(qǐng)注冊(cè)Crou