結(jié)構(gòu)修飾策略在天然藥物研究中的應(yīng)用

1、Tel:(O) E-mail: OOMeOMeOHHOO五味子丙素，Schizandrin C 五味子丙素對小鼠四氯化碳引起的肝損傷有明顯的保護作用，為尋找更有效的藥物，對五味子丙素進行類似物合成。中間體聯(lián)苯雙酯(bifendate)有明顯的抗肝毒作用。經(jīng)藥理試驗，-聯(lián)苯雙酯對多種化學性肝損傷動物模型有保護作用，能增強肝臟對毒物的解毒作用。臨床應(yīng)用對病毒性肝炎病人有顯著的降低血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶作用，并改善主要癥狀。合成路線：HOCOOHOHOHHOCOOCH3OCH3OH丙酮二碘甲烷COOCH3OCH3OOBr2冰醋酸COOCH3OCH3OOBrDMFUllmam反應(yīng)產(chǎn)

2、物OOMeOMeOCOOCH3COOCH3OOCOOCH3COOCH3OOOOOCH3OCH3COOCH3COOCH3OOOCH3OOH3CO-聯(lián)苯雙酯-聯(lián)苯雙酯-聯(lián)苯雙酯CH2OHCOOCH3OOOOOCH3OCH3雙環(huán)醇，百賽諾 對小鼠急性肝損傷及小鼠免疫性肝炎等4種動物模型有顯著降低血清轉(zhuǎn)氨酶水平的作用，肝臟組織病理形態(tài)學損害有不同程度減輕； 對大鼠肝損傷模型還可以改善血清白蛋白/球蛋白值及脯氨酸含量，減輕肝纖維化的作用。NNONHHOCH2COCH2常山乙素，-dichroine 常山用于治療瘧疾已有2000多年歷史，有效成分之一是常 山乙素，但不良反應(yīng)為強烈的催吐作用，阻礙了它的臨床

3、應(yīng)用。NH2COOHHCONH2NNHOPOCl3PCl5NNClNH2HONNHNOHHCHONHNNHNOHH2CCH2NN?？┻铣陕肪€：常咯啉，changrolin ?？┻鴮Ο懺x紅內(nèi)期有殺滅作用，經(jīng)臨床試驗證實，近期療效與氯喹相仿，毒性和副作用明顯低于氯喹，但仍有瘧原蟲早期再現(xiàn)的缺點； ?？┻袦p少心臟異位節(jié)律作用；臨床驗證對各種病因引起的室性早搏和陣發(fā)性心動過速有良好療效，對頑固性心律失?；颊咭灿凶饔?； ?？┻炎鳛榭剐穆墒СＫ幱糜谂R床； 常咯啉在臨床應(yīng)用時發(fā)現(xiàn)有改變皮膚色澤的副作用，結(jié)構(gòu)修飾工作繼續(xù)進行。SO2ClMeOHCHONHHOCHONH3H2OH2/Raney NiHO

4、CH2NH2SO2NHMeOOHCH2CH2OHH2CCH2NNSO2NHMeOH2SO4/H2OCH2OHH2CCH2NNSO2NHMeOH2SO4H2O舒心啶，Sulcadine硫酸舒心啶OOOOHMeOOMeOMeO鬼臼毒素，Podophyllotoxin鬼臼毒素雖然具有較強的抗腫瘤活性，但同時具有強的毒性，限制了它的臨床應(yīng)用。OOOOMeOOMeOMeOOOHHOOOHMeOOOOMeOOMeOMeOOOHHOOOHS鬼臼乙叉苷，Etoposide，VP-16鬼臼甲叉苷，Teniposide，VM-26依托泊苷特尼泊苷OOOOHMeOOMeOMeOHBr水-丙酮OOOHOMeOOHOM

5、eOHOOOOMeOOOMeOCH2COCH2CO2,3,4,6-四乙?；?D-葡萄糖1)氫解脫芐羰 基和乙?；?)乙醛OOOOMeOOMeOMeOOOHHOOOHMeHVP-16VP-16和VM-26存在著抗腫瘤譜窄、生物利用度低、骨髓抑制和胃腸道毒副作用等不足，對鬼臼毒素的結(jié)構(gòu)修飾工作仍在廣泛地進行。NNOOOHO喜樹堿，20(S)-camptothecin， CPT 喜樹堿是重要的廣譜抗癌的活性天然產(chǎn)物。臨床上治療胃癌、直腸結(jié)腸癌、肝癌、白血病等惡性腫瘤有較好療效； 但是水溶性差，而且有骨髓抑制、出血性膀胱炎及腹瀉等嚴重的毒副反應(yīng)，限制了它的應(yīng)用。NNOOOHONNOOOHO1)HOAc

6、, H2/PtO2, 1 atm2)Pb(OAc)4, HOAc3)HOAc, H2OHONNOOOHOHONCH2O, HN(CH3)2HOAc, EtOH拓撲特肯，Topotecan，TPTNNOOOHONNOOOHOCH3CHOFeSO4-H2O2aq. H2SO4hC2H5NNOOOHOC2H5H2O2HOAcOdioxaneH2SO4NNOOOHOC2H5HONNOOOHOC2H5ONNOOOHOC2H5OCOCl2Et2NNNOClNNOOClNNH依諾替康，Irinotecan，CPT-11NHNH3COOCOHC2H5NNOAcOHCOOCH3HH3CORHR=CH3 長春堿，

7、vinblastine，VLBR=CHO 長春新堿，vincristine，VCR 長春堿和長春新堿均有抗白血病作用，但因神經(jīng)毒性而限制臨床應(yīng)用，所以進行結(jié)構(gòu)修飾。NHNH3COOCOHC2H5NNOROHCOOCH3HH3COCH3HNHNH3COOCOHC2H5NNOHOHCONH2HH3COCH3H,MeOHNH3R=COCH3 長春堿 長春地辛，vindesine，VDSR=H 去乙?；L春堿紫杉醇，Taxol 紫杉醇是近年來療效顯著的抗癌藥物之一，1992年獲美國FDA批準上市，用于治療卵巢上皮癌，也可用于轉(zhuǎn)移性乳腺和小細胞肺癌及頭頸部癌癥的治療； 紫杉或太平洋紅豆杉生長速度極為緩慢

8、，紫杉醇含量極低，天然資源有限； 紫杉醇水溶性差、對某些癌癥無效、易產(chǎn)生多藥耐受性等缺點。NHOOOOOHOOHHOHOOOOOHO10-去乙酰白卡亭，10-DAB 為解決資源問題：紫杉醇紫杉醚，Taxotere 體外實驗表明，紫杉醚具有較強的誘導微管聚合的功能； 紫杉醚對外植人體腫瘤有廣泛的生物活性，對增殖細胞的毒性強于非增殖細胞，而且毒性的強弱取決于增殖細胞的生長時間和濃度； 臨床研究表明，紫杉醚用于治療乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、非小細胞肺癌和頭頸部癌等疾病，療效顯著，已于1996年得到美國FDA批準上市。OOOO斑蝥素，Cantharidine 動物實驗證明，斑蝥素對小鼠腹水型肝癌、網(wǎng)織細

9、胞肉瘤有一定的抑制作用；臨床治療原發(fā)性肝癌有一定的療效，不降低周圍血相中的白細胞； 但臨床應(yīng)用中，比較明顯的不良反應(yīng)是泌尿系統(tǒng)和消化系統(tǒng)的毒副反應(yīng)。去甲斑蝥素 羥基斑蝥素 兩者毒性均已較大程度地降低，臨床已用于原發(fā)性肝癌的治療； 氮上帶有多種其他取代基的酰亞胺化合物對艾氏腹水癌皮下型和肉瘤180腹水型等也有不同程度的抑制作用； 分子內(nèi)氧橋除去則沒有活性。靛玉紅，Indirubin 靛玉紅無論對動物移植腫瘤及人體腫瘤都有一定的治療作用，臨床證實它對慢性粒細胞白血病有療效； 但其水溶性和油溶性均低，口服吸收受到限制，臨床生效較慢，部分病人引起腹痛、腹瀉甚至便血等胃腸道刺激癥狀。 雙吲哚骨架無論在2

10、，3位、2，2位或3，3位連接，均能保持療效； N1位取代能增加該類化合物的抗癌活性，但取代基鏈長超過4C以上則療效降低或消失； 增加化合物溶解度也可以提高療效。相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)：兩相系統(tǒng)：25% NaOH水溶液與四氫呋喃；催化劑：BTEAC；取代反應(yīng)通常只發(fā)生在N1位上。靛藍 異靛藍 N1位上引入取代基如甲基、乙基產(chǎn)生抗癌活性，但丙基取代時失去抗癌活性； N1、 N1同時取代則無效； 甲基靛玉紅的羰基轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的肟后，抗癌活性增強。Trytanthrin Qingdainone最近有報道靛玉紅及其衍生物可以阻斷依賴細胞周期蛋白的激酶的作用，該酶與細胞分裂有關(guān)，阻斷這種酶的作用可以很大程度上延緩

11、疾病的進程。免疫抑制劑在器官移植和治療自身免疫性疾病，如類風濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病等有著重要的臨床應(yīng)用價值。多球殼菌素，MyriocinFTY720 FTY720可以大大延長皮膚移植的存活時間，對同種移植動物的免疫抑制作用比環(huán)孢素強30倍； 對動物心臟、腎臟移植可明顯延長存活時間； FTY720與環(huán)孢素聯(lián)合應(yīng)用有協(xié)同作用； FTY720的作用機制與ISP-1相同，不抑制IL-2的產(chǎn)生，體外對人白細胞株生長無抑制作用。紅霉素，Erythromycin 1952年紅霉素應(yīng)用于臨床以來，對多種病菌有效，如耐藥的金葡菌、肺炎球菌、溶血鏈球菌、軍團病菌、彎曲桿菌、肺炎支原體、衣原體感染和性病等

12、有治療作用； 紅霉素存在著水溶性差、血藥濃度低、抗菌譜窄、服用劑量大、對胃腸道副作用大、對酸極不穩(wěn)定等缺點。天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)修飾的一般步驟： 合成一系列化合物或類似物； 進行生物活性測試，搞清構(gòu)效關(guān)系，找出活性優(yōu)于先導化合物的衍生物或類似物； 進一步進行包括多個指標，如活性和毒性等的綜合比較； 從中挑選出候選化合物作為新藥開發(fā)；1. 研究工作量很大，存在一定的盲目性，風險大。 隨著分子生物學的發(fā)展和人類基因研究的深入，搞清了一些藥物靶標酶、受體的三維結(jié)構(gòu)，為進行合理藥物開發(fā)提供的數(shù)據(jù)異常龐大； 高性能計算機的發(fā)展，有可能對這些數(shù)據(jù)進行有效的存儲、分類、檢索和計算，使先導化合物的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)與作用靶標、

13、酶、受體等之間的相互作用關(guān)系用數(shù)學模型來表示，再進一步設(shè)計改造先導化合物的結(jié)構(gòu)，使其更好地作用于靶標的作用位點上，以期具有更好的活性。成功開發(fā)的例子：銀杏內(nèi)酯運用比較分子力場分析方法，進行了三維定量構(gòu)效關(guān)系分析；多奈派齊進行構(gòu)象分析、分子形狀比較和QSAR研究，獲得了一系列對AChE有較高活性的的二氫茚酮芐基哌啶類化合物，經(jīng)進一步的藥理和臨床試驗，選定多奈派齊進入臨床研究，最終獲準上市。 傳統(tǒng)方法 天然產(chǎn)物的全合成、半合成及相關(guān)物的制備： 高效而且成本低廉的活性天然產(chǎn)物的全合成路線不僅具有學術(shù)價值，也能為天然產(chǎn)物作為上市新藥所必須面對的藥源問題提供一個非常重要的解決方法； 對于結(jié)構(gòu)過于復雜的天

14、然產(chǎn)物，人工全合成不具有商業(yè)化的價值?？梢酝ㄟ^半合成及生物學相關(guān)的途徑，即生物轉(zhuǎn)化、發(fā)酵和基因工程的方法解決問題。 天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)改造：具有解決藥源與構(gòu)效關(guān)系研究以開發(fā)新藥的雙重價值。通過經(jīng)驗或半經(jīng)驗性方法，并結(jié)合計算機輔助藥物設(shè)計方法指導，對有興趣的位點一一改造并進行生物學評價。總結(jié)初步構(gòu)效關(guān)系，在此基礎(chǔ)上進行新一輪的設(shè)計合成-生物學評價循環(huán)，以期找到活性更強或者相關(guān)性質(zhì)更理想的藥物候選物?！蚌睆椃ǎ╯hot-gun）”：對傳統(tǒng)方法的綜合運用和發(fā)展。Mannopeptimycin 構(gòu)效關(guān)系研究初步表明，分子中親脂的異戊酸酯基的存在及所處的位置對活性十分重要； 以此為線索，發(fā)現(xiàn)了在二糖上酯化和

15、醚化，尤其是金剛烷縮酮化產(chǎn)物活性很好。 在優(yōu)化分子中存在的四個伯醇基時，采用同步隨機酯化法即“霰彈法”策略，生物活性測試發(fā)現(xiàn)在二糖的末端糖上的?；瘜钚蕴岣叻浅ｏ@著； 酯基的位阻小，體內(nèi)很容易水解而失活，位阻大的支鏈羧酸酯很穩(wěn)定； 苷元中苯丙氨酸的苯基被環(huán)己基取代后使活性更強。MIC，64g/mLMIC，0.080.39g/mL2. 平行合成或組合化學的方法最早在生物化學領(lǐng)域因為需要合成大量的肽類化合物而產(chǎn)生，已經(jīng)滲透到有機小分子和天然產(chǎn)物的諸多研究領(lǐng)域，成為高效制備目標化合物的重要方法； 焦點庫：以某一類結(jié)構(gòu)為基本骨架，針對某些區(qū)域進行結(jié)構(gòu)修飾以得到化合物庫。甾體化合物焦點庫合成 多樣性庫：采用不同的結(jié)構(gòu)簡單的合成砌塊,運用多樣性導向合成的原理,合成一系列具有不同骨架結(jié)構(gòu)的化合物的多樣性庫。常常是選擇