右旋布洛芬膠囊工藝驗(yàn)證

1、右旋布洛芬膠囊工藝驗(yàn)證加入時(shí)間:2009-1-8 點(diǎn)擊數(shù)：31 方案制定：                  部 門姓 名簽 名日 期質(zhì)量保證部   方案審核：部 門姓 名簽 名日 期車間   生產(chǎn)部   計(jì)量科   設(shè)備科   總化實(shí)驗(yàn)室  

2、60;方案批準(zhǔn)：部 門姓 名簽 名日 期質(zhì)量保證部     目錄1.        引言1.1概述1.2工藝過程簡述1.3工藝流程圖2.      驗(yàn)證正文2.1 目的2.2驗(yàn)證小組2.3驗(yàn)證前確認(rèn)2.4驗(yàn)證內(nèi)容2.4.1混合制粒驗(yàn)證2.4.2干燥驗(yàn)證2.4.3總混驗(yàn)證2.4.4充填驗(yàn)證2.4.5拋光驗(yàn)證2.4.6鋁塑包裝驗(yàn)證2.5驗(yàn)證后確認(rèn)2.6成品測試結(jié)果3.      修訂與補(bǔ)充4

3、.      評價(jià)與結(jié)論5.      驗(yàn)證最終批準(zhǔn)表6.      附錄附錄1  混合制粒結(jié)果統(tǒng)計(jì)表附錄2  干燥結(jié)果統(tǒng)計(jì)表附錄3  總混結(jié)果統(tǒng)計(jì)表附錄4  充填結(jié)果統(tǒng)計(jì)表附錄5  拋光結(jié)果統(tǒng)計(jì)表附錄6  鋁塑包裝結(jié)果統(tǒng)計(jì)表附錄7  干燥結(jié)果水分測定圖1.      引言    

4、0;       概述右旋布洛芬膠囊是我廠與*藥物研究所共同研制開發(fā)的四類新藥，于2003年4月23日取得國家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的新藥證書和藥品注冊批件。其藥理作用主要是抑制環(huán)氧化酶及前列腺素的合成從而達(dá)到抗炎、鎮(zhèn)痛作用，并通過下丘腦體溫調(diào)節(jié)中心而起解熱作用。1.2 工藝過程簡述右旋布洛芬膠囊的主要工藝過程是將右旋布洛芬原料藥和輔料進(jìn)行混合、濕法制粒、干燥、膠囊充填，最后進(jìn)行鋁塑包裝和外包裝而成為成品。1.3  工藝流程圖驗(yàn)證正文2.       2.1 目的 通過

5、本次驗(yàn)證證明右旋布洛芬膠囊的工藝是可控制的，即關(guān)鍵工藝及參數(shù)范圍均已被驗(yàn)證，此工藝能始終如一地生產(chǎn)出符合預(yù)先規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。2.2 驗(yàn)證小組2.2.1 驗(yàn)證人員組長：組員：2.2.2 驗(yàn)證小組職責(zé)組長：負(fù)責(zé)驗(yàn)證管理的日常工作、驗(yàn)證的協(xié)調(diào)和驗(yàn)證方案的起草協(xié)調(diào)和實(shí)施。組員：質(zhì)量保證部成員，負(fù)責(zé)制定驗(yàn)證計(jì)劃，起草驗(yàn)證方案，驗(yàn)證樣品取樣送樣，結(jié)果評價(jià)和驗(yàn)證文件管理；確定驗(yàn)證的工藝條件、中間體和成品的檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法、制定工藝規(guī)程和崗位操作程序。組員：總化驗(yàn)室成員，負(fù)責(zé)驗(yàn)證樣品的檢驗(yàn)和完成檢驗(yàn)報(bào)告。組員：生產(chǎn)部成員，負(fù)責(zé)參與驗(yàn)證方案的制訂，實(shí)施驗(yàn)證并對相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)和考核，收集驗(yàn)證資料數(shù)據(jù)并審

6、核驗(yàn)證報(bào)告。組員：工程設(shè)備部成員，對設(shè)備進(jìn)行確認(rèn)和維護(hù)保養(yǎng)及在驗(yàn)證中提供技術(shù)服務(wù)。組員：計(jì)量科成員，對驗(yàn)證中涉及到關(guān)鍵工藝參數(shù)監(jiān)測的儀器儀表、計(jì)量器具進(jìn)行校驗(yàn)。2.3 驗(yàn)證前確認(rèn)驗(yàn)證前確認(rèn)目的是提供文字記錄或者檢測數(shù)據(jù)來證明即將進(jìn)行的工藝驗(yàn)證是在可靠的前提下進(jìn)行的，從而保證工藝驗(yàn)證的可靠性。2.3.1 相關(guān)設(shè)施的驗(yàn)證（一）潔凈廠房（包括空調(diào)系統(tǒng)）的驗(yàn)證     （記錄驗(yàn)證的情況，包括時(shí)間、驗(yàn)證評價(jià)及結(jié)論）            

7、;                                                   

8、60;                                                  &#

9、160;                                              記錄人：  

10、0;                                日期：                  復(fù)核人： 

11、                                   日期：               &#

12、160;  （二）所用生產(chǎn)設(shè)備的驗(yàn)證設(shè)備名稱編號驗(yàn)證時(shí)間評價(jià)及結(jié)論備注高速混合制粒機(jī)ZJ-1-15   真空干燥箱ZJ-1-1   V型混合機(jī)ZJ-1-11   震蕩篩ZJ-1-3   膠囊充填機(jī)1#ZJ-1-4   拋光機(jī)ZJ-1-6   平板式泡罩包裝機(jī)ZJ-1-7    記錄人：       

13、                             日期：                  復(fù)核人：   

14、60;                                日期：                  （三）水

15、系統(tǒng)的驗(yàn)證   （記錄驗(yàn)證的情況，包括時(shí)間、驗(yàn)證評價(jià)及結(jié)論）                                            &

16、#160;                                                 &

17、#160;                                                  

18、                                                   

19、;                                 記錄人：                

20、                   日期：                  復(fù)核人：            

21、0;                       日期：                   （四）壓縮空氣的驗(yàn)證（記錄此驗(yàn)證的情況，包括時(shí)間、驗(yàn)證評價(jià)及結(jié)論）   &#

22、160;                                                   

23、                                                   

24、;                                                  

25、;                                                  

26、0;                      記錄人：                            

27、;        日期：                  復(fù)核人：                        &#

28、160;           日期：                  2.3.2生產(chǎn)系統(tǒng)要素評價(jià)（一）儀器儀表的狀態(tài)確認(rèn) 記錄人：               

29、;                     日期：                  復(fù)核人：           &#

30、160;                        日期：                  （二）儀器儀表的校驗(yàn)確認(rèn) 記錄人：     

31、;                               日期：                  復(fù)核人： &#

32、160;                                  日期：               

33、0;  （三）檢驗(yàn)用儀器的狀態(tài)確認(rèn) 記錄人：                                    日期：         

34、         復(fù)核人：                                    日期：     

35、60;            （四）檢驗(yàn)用儀器的校驗(yàn)確認(rèn) 記錄人：                                   &#

36、160;日期：                  復(fù)核人：                                

37、;    日期：                  （五）生產(chǎn)區(qū)域的清場情況（記錄清場情況，包括時(shí)間、評價(jià)及結(jié)論）                       

38、          檢查人：                                    日期：    

39、60;             復(fù)核人：                                    日期： 

40、                 （六）生產(chǎn)條件（潔凈室）的確認(rèn)（對潔凈區(qū)內(nèi)房間的溫濕度狀況作總的評價(jià)，要求為溫度：18-26；相對濕度45-65%）     記錄人：                    &

41、#160;               日期：                  復(fù)核人：                

42、;                    日期：                  （七）原輔料的確認(rèn)原輔料名稱批號質(zhì)量情況是否在有效期內(nèi)備注右旋布洛芬 合格/不合格是/否 二氧化硅 合格/不合格是/否

43、0;聚維酮K30(PVP) 合格/不合格是/否 藥用聚氯乙稀(PVC)硬片 合格/不合格是/否 空心膠囊1# 合格/不合格是/否 藥用鋁箔 合格/不合格是/否 檢查人：                              &

44、#160;     日期：                  復(fù)核人：                          

45、0;         日期：                  2.4 驗(yàn)證內(nèi)容2.4.1混合制粒驗(yàn)證1. 驗(yàn)證目的對批可行實(shí)際產(chǎn)量（每批約17Kg）驗(yàn)證，使其能適應(yīng)制粒機(jī)、干燥箱、充填機(jī)最大工作容積，通過對混合時(shí)間和制粒時(shí)間進(jìn)行驗(yàn)證，確定最佳混合時(shí)間和制粒時(shí)間。  2. 設(shè)備及運(yùn)行參數(shù)高速混合制粒機(jī)（設(shè)備編號：ZJ-1-15）

46、：   工作容積：175L混合速度：180-270r/min。切割速度：1500-3000r/min。3 驗(yàn)證步驟3.1 配料處方原輔料名稱批量 (Kg)右旋布洛芬10二氧化硅6.667聚維酮K300.483.2 混合制粒操作步驟A.       稱重按配料處方稱取右旋布洛芬、二氧化硅和聚維酮K30，將聚維酮K30配成8的聚維酮溶液。B 混合將稱取的右旋布洛芬和二氧化硅投入不銹鋼高速混合制粒機(jī)，按照混合制粒機(jī)操作規(guī)程混合。A.       制粒向混合制粒機(jī)

47、中加入預(yù)先配制好的8PVP溶液濕混。3.3 驗(yàn)證描述  3.3.1混合       第一個驗(yàn)證批次混合直至20分鐘，分別于5分鐘、10分鐘、15分鐘、20分鐘用藥匙按照3.4.1中描述的取樣方案進(jìn)行取樣；第二批和第三批根據(jù)第一個驗(yàn)證批次確定的最佳混合時(shí)間進(jìn)行混合，混合結(jié)束之后，按照3.4.1中描述的取樣方案進(jìn)行取樣。  3.3.2 制粒       第一批在濕混制粒，并于5分鐘、10分鐘、20分鐘、25分鐘、30分鐘（根據(jù)制粒結(jié)果確定抽樣是否繼續(xù)）抽樣，按

48、照3.4.2中描述的取樣方案進(jìn)行取樣；第二批和第三批根據(jù)第一批確定的最佳制粒時(shí)間按照3.4.2中描述的取樣方案進(jìn)行取樣。3.4取樣方案3.4.1混合取樣分別于圖示取樣，取樣量為每個點(diǎn)每次1g。3.4.2制粒取樣檢查人員帶好手套直接隨機(jī)取樣，每個時(shí)間點(diǎn)取樣1次。3.5 檢查項(xiàng)目 混合：含量，制粒：外觀  3.6評定標(biāo)準(zhǔn)混合：每個驗(yàn)證批一次取樣的7個樣品之間的含量RSD應(yīng)小于5。制粒：取樣的一團(tuán)粉末應(yīng)“捏之成團(tuán)，觸之即散”。3.7檢測方法混合：右旋布洛芬膠囊過程控制操作規(guī)程（ZC072）。制粒：目測。3.8檢測結(jié)果檢測結(jié)果見混合制粒驗(yàn)證結(jié)果表1-1至 1-4。2.4.2 干燥驗(yàn)證1.目的

49、根椐右旋布洛芬的特性和右旋布洛芬膠囊工藝規(guī)程，通過對驗(yàn)證干燥時(shí)間的驗(yàn)證來確定最佳干燥時(shí)間。2.設(shè)備及運(yùn)行參數(shù)平板式真空干燥箱（設(shè)備編號：ZJ-1-1）：溫度：40±5震蕩篩（設(shè)備編號：ZJ-1-3）：          篩目：20目  3.驗(yàn)證步驟  3.1 驗(yàn)證描述將制備好的濕顆粒均勻地鋪于干燥盤中，置于真空干燥箱中于40±5下干燥。第一個驗(yàn)證批的干燥過程中分別于4小時(shí)、6小時(shí)、8小時(shí)、10小時(shí)和12小時(shí)按3.2 中取樣方案抽樣檢測，以確定最佳干燥時(shí)間；第二批和第

50、三批根據(jù)第一批確定的最佳干燥時(shí)間按3.2 中取樣方案抽樣檢測。  3.2 取樣方案     分別于4小時(shí)、6小時(shí)、8小時(shí)、10小時(shí)和12小時(shí)按下圖所示取樣點(diǎn)取樣，每個時(shí)間點(diǎn)共取10個樣品，樣品位置和取樣點(diǎn)如下所示：     注：取樣點(diǎn)位置說明，如1-I中，1表示層數(shù)，I表示取樣點(diǎn)位置，以下相同。3.3檢查項(xiàng)目 水分。  3.4評定標(biāo)準(zhǔn)（1）            水分不得超過5.0%；（

51、2）            通過繪制各取樣點(diǎn)以時(shí)間為橫坐標(biāo)，水分為縱坐標(biāo)的曲線來判別水分符合標(biāo)準(zhǔn)的時(shí)間點(diǎn)。3.5 檢測方法右旋布洛芬膠囊過程控制操作規(guī)程（ZC072）。3.6 結(jié)果干燥驗(yàn)證檢測數(shù)據(jù)見表2-1和2-2。2.4.3總混驗(yàn)證1.目的本工序的關(guān)鍵工藝參數(shù)為總混時(shí)間，此次驗(yàn)證主要確定總混的最佳混合時(shí)間。 2.設(shè)備運(yùn)行參數(shù)V型混合機(jī)（設(shè)備編號：ZJ-1-11）：     設(shè)備工作容積：0.5m3，轉(zhuǎn)速：15轉(zhuǎn)/分。3. 驗(yàn)證步驟 

52、3.1驗(yàn)證描述將干燥好的顆粒倒入V型混合機(jī)中，進(jìn)行混合。第一個驗(yàn)批的混合過程中分別于15分鐘、20分鐘和25分鐘取樣測定；第二批、第三批依據(jù)第一批確定的最佳混合時(shí)間進(jìn)行混合。3.2取樣方案按照下列取樣點(diǎn)圖進(jìn)行取樣，共取4個點(diǎn)。3.3檢查項(xiàng)目水分和含量。3.4評定標(biāo)準(zhǔn)（1）    水分不得超過5.0%；含量在60±5%（2）    水分偏差0.3%；含量：RSD2.0。3.5 檢驗(yàn)方法右旋布洛芬膠囊過程控制操作規(guī)程（ZC072）。3.6 結(jié)果總混驗(yàn)證檢測數(shù)據(jù)見表3-1和3-2。2.4.4充填驗(yàn)證1.目的驗(yàn)證以進(jìn)行安裝確認(rèn)和運(yùn)行

53、確認(rèn)的膠囊充填機(jī)是否能填充出符合標(biāo)準(zhǔn)的膠囊。  2.設(shè)備膠囊充填機(jī)（設(shè)備編號：ZJ-1-4）：   模具：1號膠囊填充模具  3. 驗(yàn)證步驟  3.1驗(yàn)證描述將料粉加入料斗中，開啟膠囊充填機(jī)進(jìn)行充填。  3.2取樣方案每10分鐘取樣一次，每次取6粒膠囊。  3.3檢查項(xiàng)目裝量差異，外觀。3.4評定標(biāo)準(zhǔn)外觀：硬膠囊劑，內(nèi)容物為白色或類白色顆粒。裝量差異：±7.5%（平均裝量0.3g）。 3.5 檢驗(yàn)方法右旋布洛芬膠囊過程控制操作規(guī)程（ZC072）。3.6 結(jié)果充填驗(yàn)證檢測數(shù)據(jù)見表4-1、4-2和4-3。2.4.5拋光

54、驗(yàn)證1 目的確認(rèn)該拋光機(jī)是否能將膠囊進(jìn)行拋光，并使得產(chǎn)品符合標(biāo)準(zhǔn)。2.設(shè)備藥品拋光機(jī)（設(shè)備編號：ZJ-1-6）：3.驗(yàn)證步驟  3.1驗(yàn)證描述將充填的膠囊進(jìn)行拋光處理。3.2取樣方案   每批膠囊中隨機(jī)抽樣50粒進(jìn)行檢測。3.3檢查項(xiàng)目外觀。3.4評定標(biāo)準(zhǔn)外觀應(yīng)光滑，無藥粉黏附在膠囊外壁上。3.5 檢驗(yàn)方法目測。3.6 結(jié)果拋光檢測數(shù)據(jù)見表5-1。2.4.6鋁塑包裝驗(yàn)證1 目的本工序鋁塑包裝的驗(yàn)證，主要證實(shí)能否包裝出合格的鋁塑包裝產(chǎn)品。2.設(shè)備鋁塑包裝機(jī)（設(shè)備編號：ZJ-1-1）：       

55、       上加熱板溫度：135±10下加熱板溫度：110±10熱合板溫度：170±10     鋁塑包裝檢漏器（設(shè)備編號：ZJ-1-16）3.驗(yàn)證步驟  3.1驗(yàn)證描述將拋光后的膠囊進(jìn)行鋁塑包裝。3.2取樣方案    在1小時(shí)內(nèi)每隔30分鐘取樣5板，1小時(shí)后每隔3小時(shí)取樣5板進(jìn)行膠囊檢漏測試，共運(yùn)行8小時(shí)。3.3檢查項(xiàng)目檢漏。3.4評定標(biāo)準(zhǔn)每批抽樣的不合格膠囊板數(shù)不得超過抽樣總板數(shù)的1。3.5 檢驗(yàn)方法用膠囊包裝檢漏器進(jìn)行

56、檢測。3.6 結(jié)果包裝檢測數(shù)據(jù)見表6-1、6-2和6-3。2.5 驗(yàn)證后確認(rèn)驗(yàn)證前確認(rèn)目的是提供文字依據(jù)或者檢測結(jié)果來證明即已結(jié)束的工藝驗(yàn)證的整個過程下是可靠的條件下完成的。本確認(rèn)主要進(jìn)行儀器儀表的狀態(tài)確認(rèn)（生產(chǎn)和檢驗(yàn)）。2.5.1 生產(chǎn)用儀器儀表狀態(tài) 記錄人：                            &

57、#160;       日期：                  復(fù)核人：                        

58、0;           日期：                   2.5.2 檢驗(yàn)用儀器狀態(tài)確認(rèn) 記錄人：                

59、;                    日期：                  復(fù)核人：            &#

60、160;                       日期：                   2.6 成品測試結(jié)果檢驗(yàn)依據(jù)：右旋布洛芬膠囊檢驗(yàn)操作規(guī)程（ZC054）。驗(yàn)證三批產(chǎn)品全檢結(jié)果 

61、;結(jié)論：                                                 &#

62、160;           記錄人：                                    日期：  

63、                復(fù)核人：                                   

64、 日期：                  3.      修訂與補(bǔ)充4.      評價(jià)與結(jié)論 5. 驗(yàn)證最終批準(zhǔn)表報(bào)告審核：部 門姓 名簽 名日 期質(zhì)量保證部  201車間  生產(chǎn)部  計(jì)量科  設(shè)備科  

65、總化實(shí)驗(yàn)室  報(bào)告批準(zhǔn)：部 門姓 名簽 名日 期質(zhì)量保證部  附錄1  混合制粒結(jié)果統(tǒng)計(jì)表 表1-1  混合制粒驗(yàn)證中混合結(jié)果表（第1批）混合時(shí)間批號：              取樣點(diǎn)1234567RSD%5分鐘        10分鐘       

66、; 15分鐘        20分鐘         結(jié)論：                              

67、                                                   

68、;                                                  

69、;  記錄人：                                    日期：           

70、60;      復(fù)核人：                                    日期：        

71、           表1-2  混合制粒驗(yàn)證中混合結(jié)果表（第2、3批） 記錄人：                                  

72、  日期：                  復(fù)核人：                              

73、60;     日期：                   表1-3  混合制粒驗(yàn)證中制粒結(jié)果表（第1批） 結(jié)論：                    

74、60;                                                  &#

75、160;                                                 &#

76、160;           記錄人：                                    日期：  

77、                復(fù)核人：                                   

78、 日期：                  表1-4  混合制粒驗(yàn)證中制粒結(jié)果表（第2、3批） 記錄人：                         

79、60;          日期：                  復(fù)核人：                      

80、              日期：                   附錄2  干燥步驟結(jié)果統(tǒng)計(jì)表表2-1  干燥步驟驗(yàn)證結(jié)果測定表（第1批）產(chǎn)品批號：         

81、;           根據(jù)以時(shí)間為橫坐標(biāo)，水分為縱坐標(biāo)的曲線附于附錄7中。結(jié)論：                                   

82、;                            記錄人：                      

83、              日期：                  復(fù)核人：                  

84、60;                 日期：                  表2-2  干燥步驟驗(yàn)證結(jié)果測定表（第2批和第3批） 記錄人：        

85、                            日期：                  復(fù)核人：    

86、60;                               日期：                   附錄3&

87、#160; 總混結(jié)果統(tǒng)計(jì)表表3-1  總混驗(yàn)證步驟驗(yàn)證結(jié)果測定表（第1批）產(chǎn)品批號：               注：偏差表示為含量時(shí)為RSD結(jié)果；水分時(shí)為絕對偏差結(jié)果。結(jié)論：                       

88、;                                                   

89、60;                                                 

90、60;        記錄人：                                    日期：     &

91、#160;            復(fù)核人：                                    日期： 

92、0;                表3-2  總混驗(yàn)證步驟驗(yàn)證結(jié)果測定表（第2、3批）注：偏差表示為含量時(shí)為RSD結(jié)果；水分時(shí)為絕對偏差結(jié)果。 記錄人：                        

93、;            日期：                  復(fù)核人：                    &#

94、160;               日期：                  附錄4  充填結(jié)果統(tǒng)計(jì)表表4-1  充填驗(yàn)證步驟結(jié)果測定表(第1批)   產(chǎn)品批號：      &#

95、160;            單位：mg記錄人：                                    日期： 

96、                 復(fù)核人：                                  

97、  日期：                  表4-2  充填驗(yàn)證步驟結(jié)果測定表(第2批) 產(chǎn)品批號：                    單位：mg記錄人：    &

98、#160;                               日期：                  復(fù)核人：

99、0;                                   日期：               

100、   表4-3  充填驗(yàn)證步驟結(jié)果測定表(第3批)   產(chǎn)品批號：                  單位：mg記錄人：                      

101、60;             日期：                  復(fù)核人：                   

102、                 日期：                  表44 充填驗(yàn)證步驟外觀結(jié)果測定表 記錄人：           

103、;                         日期：                  復(fù)核人：