專家會(huì)平穩(wěn)控釋準(zhǔn)確達(dá)標(biāo)學(xué)習(xí)教案

1、會(huì)計(jì)學(xué)1專家會(huì)平穩(wěn)控釋準(zhǔn)確專家會(huì)平穩(wěn)控釋準(zhǔn)確(zhnqu)達(dá)標(biāo)達(dá)標(biāo)第一頁，共43頁。內(nèi)容提要(ni rn t yo)從短效硝苯地平到硝苯地平控釋片123控釋劑型(jxng)的藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)拜新同獨(dú)特(dt)的GITS技術(shù)GITS技術(shù)帶來更平穩(wěn)和精準(zhǔn)的降壓效果4第1頁/共43頁第二頁，共43頁。硝苯地平是CCB類降壓藥物：1966年由德國(guó)拜耳制藥公司研發(fā)(yn f)，1975年首次上市用于治療冠心病，1980年被批準(zhǔn)用于治療原發(fā)性高血壓。CCB類藥物抑制細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流，松弛血管平滑肌，降低外周血管阻力，使血壓下降。楊世杰. 藥理學(xué). 人民衛(wèi)生出版社. 2005年. 第1版：350.獲1980

2、年P(guān)rix Galien心血管領(lǐng)域(ln y)金獎(jiǎng)Prix Galien獎(jiǎng)醫(yī)藥界的諾貝爾獎(jiǎng)第2頁/共43頁第三頁，共43頁。Circulation 1995;92:1326-1331蘇雪清. 硝苯地平緩控釋制劑(zhj)研究進(jìn)展J.北方藥學(xué),2012 ,9(12):31-321995年9月，F(xiàn)urburger教授發(fā)表(fbio)對(duì)16項(xiàng)硝苯地平用于冠心病隨機(jī)二級(jí)預(yù)防試驗(yàn)的薈萃分析，對(duì)CCB的安全性提出質(zhì)疑硝苯地平普通制劑的缺點(diǎn)：半衰期短，為3-4h，每天需多次服藥才能維持治療劑量生物利用度低、難以預(yù)測(cè)量效關(guān)系起效快從而容易引發(fā)反射性心動(dòng)過速、頭疼和心悸等副作用血藥濃度波動(dòng)大，不能平穩(wěn)降壓第3頁

3、/共43頁第四頁，共43頁。人民衛(wèi)生出版社. 主編(zhbin):陸彬.藥物新劑型與新技術(shù) 第一代膏丹丸散第二代片劑(pin j)/注射劑膠囊劑第三代緩/控釋制劑第四代靶向給藥口服與外用更多途徑給藥療效僅與藥物濃度有關(guān)而與給藥時(shí)間無關(guān)，無需頻繁給藥以維持藥物有效濃度藥物濃集于靶器官，靶細(xì)胞，提高療效，降低全身毒副作用第4頁/共43頁第五頁，共43頁。緩/控釋制劑心血管疾病靶向給藥腫瘤不同給藥系統(tǒng)適合不同疾病人民衛(wèi)生出版社. 主編:陸彬.藥物新劑型(jxng)與新技術(shù) 第5頁/共43頁第六頁，共43頁。2010年中國(guó)(zhn u)高血壓指南優(yōu)先應(yīng)用長(zhǎng)效制劑：盡可能使用1次/天給藥而有持續(xù)(chx

4、)24小時(shí)降壓作用的長(zhǎng)效藥物，以有效控制夜間血壓與晨峰血壓，更有效預(yù)防心腦血管并發(fā)癥發(fā)生。降壓治療藥物應(yīng)遵循以下4項(xiàng)原則，即小劑量開始，優(yōu)先選擇長(zhǎng)效制劑，聯(lián)合用藥及個(gè)體化第6頁/共43頁第七頁，共43頁。 藥物鑲嵌在聚合物中，服用后，水進(jìn)入骨架系統(tǒng)，藥物溶解后通過骨架緩慢釋放到介質(zhì)中 藥物被一層控釋膜包裹，通過控釋膜緩慢釋放 單室滲透泵：一般用于易溶藥物 雙室滲透泵：用于難溶藥物滲透泵釋藥動(dòng)力均屬簡(jiǎn)單擴(kuò)散，釋藥速率(sl)受胃腸道PH值、食物及胃腸道生理環(huán)境影響雙室滲透泵零級(jí)(ln j)動(dòng)力性釋放最為顯著，受胃腸道環(huán)境影響最小第7頁/共43頁第八頁，共43頁。內(nèi)容提要(ni rn t yo)從

5、短效硝苯地平到硝苯地平控釋片123控釋劑型(jxng)的藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)拜新同獨(dú)特(dt)的GITS技術(shù)GITS技術(shù)帶來更平穩(wěn)和精準(zhǔn)的降壓效果4第8頁/共43頁第九頁，共43頁。168421024861012血漿藥物濃度時(shí)間（h）t1/2t1/2t1/2一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)： t1/2 = 0.693/KeSlope（斜率）=-Ke/2.303楊寶峰藥理學(xué) 人民衛(wèi)生出版社 ，2008年第7版 ：第15頁第9頁/共43頁第十頁，共43頁。Nifedipine Sandoz is an eroding matrix tabletWonnemann et al Int J Clin Pharm Ther 2

6、006; 44(1):38-48第10頁/共43頁第十一頁，共43頁。零級(jí)動(dòng)力學(xué)過程藥物(yow)按恒定量消除1612841024861012血漿藥物濃度時(shí)間（h）t1/2t1/2零級(jí)消除動(dòng)力學(xué) t1/2 = 0.5 x C0/k楊寶峰藥理學(xué) 人民衛(wèi)生出版社 ，2008年第7版 ：第15頁第11頁/共43頁第十二頁，共43頁。時(shí)間（h）247248血藥濃度0中毒濃度最低有效濃度GITS 30mgGITS 60mg硝苯地平最低有效濃度(nngd)（10-25ug/L）GITS 30mg、60mg制劑的穩(wěn)態(tài)濃度(nngd)約為23.6、47.2ug/LClin Pharmacokinet. 199

7、6; 30(1):28-51.第12頁/共43頁第十三頁，共43頁?？蒯尲夹g(shù)保證(bozhng)藥物恒速釋放控釋技術(shù)保證藥物(yow)恒速釋放，保持血藥濃度平穩(wěn)控釋制劑(zhj)緩釋制劑Chin Hosp Pharm J . 2005;25(6):558-9藥物在體內(nèi)先快后慢，非恒速釋放達(dá)到有效治療濃度時(shí)間稍長(zhǎng)較快達(dá)到治療血藥濃度在達(dá)到有效血藥濃度后能平穩(wěn)維持血藥濃度達(dá)峰值后即緩慢下降，16-18小時(shí)后血藥濃度已低于有效濃度。第13頁/共43頁第十四頁，共43頁。持續(xù)(chx)期持續(xù)(chx)期越長(zhǎng)，療效越持久血藥濃度在MTC與MEC之間時(shí)，說明藥物安全性良好,療效和安全性得到平衡第14頁/共

8、43頁第十五頁，共43頁。Therapy window崔福德. 藥劑學(xué).人民衛(wèi)生出版社. 2006年第5版：394蔡小惠. 緩釋控釋制劑的釋藥系統(tǒng)(xtng)及其指導(dǎo)原則. 海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào). 2001;7(1):57-60有效血藥濃度持續(xù)(chx)期：控釋片/緩釋片普通片劑有效血藥濃度持續(xù)期長(zhǎng)，可減少服藥次數(shù)，提高患者依從性第15頁/共43頁第十六頁，共43頁。Meredith & Elliott Journal of Hypertension 2004:1641-8控釋片血藥濃度更平穩(wěn)(pngwn)，療效更平穩(wěn)(pngwn)硝苯地平緩釋劑 (20mg)硝苯地平控釋劑 (20mg)硝苯

9、地平膠囊 (20mg)20015010050 血漿濃度 (ng/ml)24小時(shí)血藥濃度比較不同劑型硝苯地平第16頁/共43頁第十七頁，共43頁。時(shí)間(shjin)（小時(shí)）247248血藥濃度0控釋制劑(zhj)長(zhǎng)半衰期藥物(yow)緩釋制劑給藥給藥給藥中毒濃度最低有效濃度控釋片減少藥物濃度波動(dòng)，減少副作用多次給藥的藥-時(shí)曲線比較不同劑型長(zhǎng)效CCB此圖為示意圖第17頁/共43頁第十八頁，共43頁。藥物平均釋放率(mg/h)時(shí)間(小時(shí))模擬胃環(huán)境模擬腸道環(huán)境012340612182430拜新同不受胃腸道PH值影響和胃腸蠕動(dòng)影響，仍然(rngrn)保持零級(jí)釋放Br J Clin Pharmacol.

10、 2002 June; 53(6): 582588. The American Journal of Medicine. 1987; 83(S6B):3-9.藥物(yow)濃度(ng/ml)時(shí)間(小時(shí))拜新同服藥，餐前餐后都可以第18頁/共43頁第十九頁，共43頁。內(nèi)容提要(ni rn t yo)從短效硝苯地平到硝苯地平控釋片123控釋劑型(jxng)的藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)拜新同獨(dú)特(dt)的GITS技術(shù)GITS技術(shù)帶來更平穩(wěn)和精準(zhǔn)的降壓效果4第19頁/共43頁第二十頁，共43頁。Clin Pharmacokinet. 1996; 30(1):28-51. GITS（Gastrointestinal

11、 Therapeutic System）是一種滲透片技術(shù)，即利用片劑半透膜包衣內(nèi)外的滲透壓控制藥物釋放(shfng)的技術(shù) 硝苯地平：第一代鈣離子通道拮抗劑，1966年由德國(guó)拜耳制藥公司研發(fā)；1980年榮獲Prix Galien 心血管領(lǐng)域金獎(jiǎng)第20頁/共43頁第二十一頁，共43頁。雙室型滲透(shntu)泵控釋制劑的研究進(jìn)展.沈陽藥科大學(xué)學(xué)報(bào)。2000;17(2):147-1511955年 Rose-Nelson型滲透(shntu)泵工藝復(fù)雜，體積龐大一旦制成需，立即使用無法保存，不適宜人用鹽室藥室水室剛性半透膜彈性隔膜20世紀(jì)70年代初Higuchi-Leeper型滲透泵體積減小不透性外包

12、膜改為半透膜為進(jìn)一步簡(jiǎn)化奠定基礎(chǔ)1974年初級(jí)單室型滲透泵飽和溶液釋藥孔包容藥物半透膜水利用藥物自身的滲透性及某些助滲劑的作用來為釋藥提供動(dòng)力難溶性藥物？第21頁/共43頁第二十二頁，共43頁。雙室滲透(shntu)泵控釋制劑的關(guān)鍵技術(shù)崔福德. 藥劑學(xué).人民衛(wèi)生出版社. 2006年第5版：407潘振民. 口服控釋、緩釋制劑類型及其比較. 中國(guó)藥業(yè)。1996;11:26-27第22頁/共43頁第二十三頁，共43頁。口服滲透(shntu)泵制劑的研究進(jìn)展.中國(guó)臨床保健雜志。2015;18(2):216-219dm/dt = ALp( P) Cs /hdm /dt =釋藥速率，A=包衣膜膜表面積，L

13、p=包衣膜對(duì)水分的滲透系數(shù)，=包衣膜對(duì)藥物的反射系數(shù)， =包衣膜內(nèi)外(niwi)滲透壓差，P=包衣膜內(nèi)外(niwi)靜壓差，Cs=片芯中藥物溶解度，h=包衣膜厚度釋藥過程符合公式：當(dāng) P時(shí)，且包衣膜內(nèi)外滲透壓差足夠大時(shí)，公式可簡(jiǎn)化為:dm/dt = AKCs /h通過包衣膜內(nèi)外的滲透壓差，將藥液以零級(jí)釋放推出釋藥孔，完成釋藥行為影響滲透泵制劑釋藥速率的因素：藥物溶解度、滲透壓、包衣膜、釋藥孔第23頁/共43頁第二十四頁，共43頁。雙室型滲透泵控釋制劑(zhj)的研究進(jìn)展.沈陽藥科大學(xué)學(xué)報(bào)。2000;17(2):147-151藥室硝苯地平、羥丙甲基纖維素、聚氧乙烯、少量(sholing)的氯化鈉

14、(助滲劑)滲透室聚氧乙烯與羥丙基甲基纖維素的混合物吸水膨脹水合凝膠層(助推層)，推動(dòng)藥物釋放吸水形成混懸液由釋藥孔釋藥第24頁/共43頁第二十五頁，共43頁。拜新同的控釋技術(shù)(jsh)媲美24h輸液泵第25頁/共43頁第二十六頁，共43頁。Grundy JS, Foster RT. Clin Pharmacokinet. 1996; 30(1):28-51.硝苯地平GITS的釋放(shfng)過程第26頁/共43頁第二十七頁，共43頁。硝苯地平GITS的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)(tdin)第27頁/共43頁第二十八頁，共43頁。據(jù)此，拜新同30mg bid 與60mg qd達(dá)到的穩(wěn)態(tài)血藥濃度其實(shí)(qsh

15、)是一樣的，bid用法依從性可能差些，經(jīng)濟(jì)上也不合算硝苯地平GITS的穩(wěn)態(tài)濃度(nngd)第28頁/共43頁第二十九頁，共43頁。內(nèi)容提要(ni rn t yo)從短效硝苯地平到硝苯地平控釋片123控釋劑型(jxng)的藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)拜新同獨(dú)特(dt)的GITS技術(shù)GITS技術(shù)帶來更平穩(wěn)和精準(zhǔn)的降壓效果4第29頁/共43頁第三十頁，共43頁。Journal of Clinical Cardiology, 2005.03. 60801001201401601808am1012141618202224246810am動(dòng)態(tài)動(dòng)態(tài)(dngti)血壓（血壓（mmHg）NOYES越來越多的證據(jù)表明，僅僅控制

16、血壓水平還不足以保護(hù)靶器官，還應(yīng)該平穩(wěn)降壓、減少血壓波動(dòng)第30頁/共43頁第三十一頁，共43頁。Zanchetti A, et al. Drugs 1994;48(Suppl 1):23-31. 平均(pngjn)血壓（mmHg） 時(shí)間(shjin)（h）研究入選126例輕中度高血壓患者，隨機(jī)分配到三個(gè)試驗(yàn)組：硝苯地平控釋片30mg/d（n=42），硝苯地平控釋片60mg/d（n=42）， 安慰劑（n=42），治療4周后，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)（間隔15分鐘）停藥后24至36小時(shí)的血壓變化。第31頁/共43頁第三十二頁，共43頁。02040608010012030-45%56%56%91.1%86.3%收縮

17、壓 舒張壓收縮壓 舒張壓收縮壓 舒張壓盧寅輝.中國(guó)(zhn u)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào).2007,(4);34-36.；European Journal of Clinical Pharmacology Volume 57, Number 11 / 2002.1.；American Journal of Hypertension, Volume 9, Number 7, July 1996 , pp. 633-643(11).FDA對(duì)T/P比的最低要求(yoqi)拜新同 1氨氯地平2非洛地平緩釋片3020406080100120020406080100120不同研究中，各種CCB的T/P比率T/P比率是指前

18、一次用藥末，下一用藥前血壓降低的谷值與峰值的比值從1994年起，T/P比率成為FDA評(píng)價(jià)降壓藥物療效平穩(wěn)性的金指標(biāo)第32頁/共43頁第三十三頁，共43頁。1.Chin J Clin Pharmacol Ther 2001;6(2).2.Modern Journal of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine 2005 J ul , 14 (13).3.Chinese Journal of Meddicinal Guide. 2005 Volume 7. No.5(Serial No.40).4.Drugs Aging. 2002;19(7):541-51.硝苯地平控釋片1纈沙坦2氨氯地平3非洛地平43.743.771.221.151.120.920.80.701234收縮壓 舒張壓012340123401234收縮壓 舒張壓收縮壓 舒張壓收縮壓 舒張壓平滑(pnghu)指數(shù)*平滑指數(shù)越高,藥物24 小時(shí)降壓效果(xiogu)越平穩(wěn)各種常用降壓藥物的平滑指數(shù)SI比較第33頁/共43頁第三十四頁，共43頁。Curr Hypertens rep 2012;14:219心臟(xnzng)大腦(dno)腎臟(shnzng)靜止性腦梗塞卒中（缺血性和出血