中國骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防指南及抗凝治療新進(jìn)

1、中國骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防指南及抗凝治療新進(jìn)展1四川大學(xué)華西醫(yī)院 宋躍明靜脈血栓栓塞癥 (VTE)VTE：主要的公共問題 血栓的預(yù)防：常規(guī)行為VTE：傳統(tǒng)觀念認(rèn)為罕見血栓的預(yù)防：存在爭議在西方國家在亞洲國家2中國骨科大手術(shù)后DVT發(fā)生率較高呂厚山等，中華骨科雜志 1999;19:155-156.余楠生等，中國骨科 2005; 1: 44-48 邱貴興等，中華骨科雜志 2006;26;819-822.陸 蕓等，中華骨科雜志 2007;27:693-698.THR：全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)TKR：全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)3傳統(tǒng)的觀念因而受到挑戰(zhàn)“中國人骨科大手術(shù)后DVT發(fā)生率低”的傳統(tǒng)觀念受到挑戰(zhàn)接受骨科大手術(shù)

2、的患者應(yīng)該進(jìn)行VTE預(yù)防的觀念逐漸被更多骨科醫(yī)生所接受 4中國骨科大手術(shù)VTE預(yù)防指南的發(fā)展之路2005年 預(yù)防骨科大手術(shù)后深靜脈血栓形成的專家建議2007年10月預(yù)防骨科大手術(shù)后深靜脈血栓形成指南(草案)5從指南(草案)到正式指南2008年9月 指南(草案)修訂啟動會2009年1月 全國6場區(qū)域?qū)＜矣懻摃?009年3月 指南定稿會北京成都廣州上海杭州西安啟動會定稿會6 2009年6月中國骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防指南發(fā)表7骨科大手術(shù)患者(包括髖、膝置換，髖部骨折手術(shù))均為VTE極高危人群流行病學(xué)調(diào)查證實中國骨科大手術(shù)患者DVT 發(fā)生率很高骨科大手術(shù)后必需常規(guī)預(yù)防DVT中國骨科大手術(shù)靜脈血栓

3、栓塞癥預(yù)防指南(2009年)中華骨科雜志 2009;29(6):602-604.8指南：VTE預(yù)防方法預(yù)防方法基本預(yù)防物理預(yù)防：推薦與藥物預(yù)防聯(lián)合應(yīng)用 足底靜脈泵、間歇充氣加壓裝置及梯度壓力彈力襪藥物預(yù)防 普通肝素 低分子肝素 Xa因子抑制劑 間接Xa因子抑制劑(磺達(dá)肝癸鈉) 直接Xa因子抑制劑(利伐沙班)：應(yīng)用方便，口服1次/日， 與食物及藥物相互作用小。與低分子量肝素相比，能顯著 減少靜脈血栓的發(fā)生，且不增加出血風(fēng)險。中華骨科雜志 2009;29(6):602-604.9VTE預(yù)防新選擇：利伐沙班Kubitza et al., 2005; Turpie et al., 2005; Erik

4、sson et al., 2006; 2006; 2007 XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白原(凝血酶) 纖維蛋白血栓形成利伐沙班口服，一天一次生物利用度高(10mg，80-100)快速起效(給藥后24小時血藥濃度達(dá)峰) 固定劑量無需凝血功能監(jiān)測不受食物影響10依諾肝素利伐沙班 10 mg odRECORD :全球骨科抗凝領(lǐng)域最大規(guī)模的臨床研究必須行雙側(cè)靜脈造影R術(shù)后68小時 第1天雙盲靜脈造影前一天最后一次給藥30 bid; 240 od; 240 od; 2 40 od; 5 依諾肝素治療 療程 (周)31482531(中國:161）2509 (中國:325)

5、4541隨機(jī)化的患者 利伐沙班治療療程 (周)THR5 THR5TKR2TKR2 隨后口服安慰劑3周手術(shù)前晚RECORD1, 2, and 3術(shù)后12 - 24小時RECORD4手術(shù)隨訪11RECORD2: 中國入選例數(shù)占全球總例數(shù)的13% (n=2,509)丹麥 6.9%澳大利亞, 新西蘭,南非6.4%比利時, 葡萄牙8.8%愛沙尼亞, 拉脫維亞 5.4%中國13.0%加拿大5.1%印度, 印尼, 韓國 6.9%哥倫比亞, 8.3%立陶宛8.1%挪威4.5%秘魯5.5%瑞典9.3%美國3.1%英國8.7%Kakkar et al., Lancet 2008;372:313911家中心，n=3

6、25 12總VTE (中國)mITT 人群, n=1,733Kakkar et al., Lancet 2008;372:3139Bayer Medical Research Report-00323 v1-4, 2007RRR：相對危險度下降 總VTE (總體)發(fā)生率(%)p0.001 RRR = 79%9.3%2.0% 短期療程依諾肝素+安慰劑81 / 869 延長療程 利伐沙班 17 / 864051015發(fā)生率(%)p0.00113.1%0.8% 短期療程依諾肝素+安慰劑16 / 122 延長療程 利伐沙班 1 / 121051015RRR = 94%與依諾肝素相比：利伐沙班使總VTE

7、發(fā)生的相對危險度下降9413與依諾肝素相比：利伐沙班使重大VTE發(fā)生的相對危險度下降89重大VTE (總體)0246810 短期療程依諾肝素+安慰劑 49 / 9625.1%延長療程 利伐沙班 6 / 9610.6%p 0.001 RRR = 88%發(fā)生率(%)mITT 人群,總體n=1,923, 中國 n=266 Kakkar et al., Lancet 2008;372:3139;Bayer Medical Research Report-00323 v1-4, 2007發(fā)生率(%)重大VTE (中國)RRR：相對危險度下降0246810 短期療程依諾肝素+安慰劑 10 / 1327.6

8、%延長療程 利伐沙班 1 / 1340.8%p = 0.004 RRR=89%14利伐沙班組出血事件發(fā)生率與依諾肝素相當(dāng)治療中出血事件; *大出血事件可能不只屬于一個亞類; 傷口出血綜合癥和手術(shù)部位出血; 安全性人群, 總體n=2,457, 中國 n=316 n (%) 總體 中國 (n=1,229) (n=156)總體 中國 (n=1,228) (n=160) 大出血事件* 1 (0.1%)0 1 (0.1% ) 0 致命性 0 0 0 0臨床相關(guān)的非大出血事件 33 (2.7%) 0 40 (3.3%) 3 (1.9%) 牙齦出血 1 (0.1%) 0 1 (0.1%) 1 (0.6%)

9、肉眼血尿 4 (0.3%) 0 6 (0.5%) 1 (0.6%) 出血性傷口并發(fā)癥 21 (1.7%) 0 20 (1.6%) 1 (0.6%)Kakkar et al., Lancet 2008;372:3139; Bayer Medical Research Report-00234 and -00323, 2007p = 0.076短期療程依諾肝素+安慰劑延長療程利伐沙班15Kakkar et al., Lancet 2008;372:3139; Bayer Medical Research Report-00323, 2007RECORD2中國亞組結(jié)論中國亞組人群的療效和安全性結(jié)果與

10、總體研究人群完全一致延長療程的利伐沙班預(yù)防全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE的療效顯著 優(yōu)于依諾肝素利伐沙班與依諾肝素安全性相當(dāng) 嚴(yán)重出血并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險并沒有增加行全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者能從延長療程的預(yù)防中明顯受益16 RECORD3: 中國入選例數(shù)占總例數(shù)的6.4% (n=2,531)南非 5.6%西班牙 9.6%瑞典 4.1%奧地利 3.5%比利時 5.3%加拿大 5.0%中國 6.4%, 6家中心 n = 161哥倫比亞 3.9%丹麥 5.5%法國 6.0%德國 7.5%以色列 5.5%意大利 7.1%墨西哥1.3%荷蘭 5.5%挪威 1.5%葡萄牙 1.9%波蘭 7.9%Lassen et al.

11、, N Engl J Med 2008;358:27762785 捷克 7.0%17發(fā)生率(%)依諾肝素40 mg od 166 / 878利伐沙班10 mg od 79 / 824總VTE (總體)發(fā)生率(%)依諾肝素40 mg od 16 / 66利伐沙班10 mg od 8 / 63 總VTE (中國)*以各組事件發(fā)生率為基礎(chǔ)得出的相對危險度下降;Lassen et al., N Engl J Med 2008;358:27762785; Bayer Medical Research Report-00322, 2007 24.2%12.7%18.9%9.6%p 0.001RRR* =

12、49% p = 0.17505101520250510152025RRR* = 48%與依諾肝素相比：利伐沙班使總VTE發(fā)生的相對危險度下降4818利伐沙班和依諾肝素組均無重大VTE發(fā)生mITT 人群, 總體 n=1,833, 中國 n=129 重大VTE (總體)501234依諾肝素40 mg od24 / 9252.6%利伐沙班10 mg od9 / 9081.0%RRR=62%p = 0.010發(fā)生率(%)重大VTE (中國)012345依諾肝素40 mg od0 / 660.0%利伐沙班10 mg od0 / 630.0%發(fā)生率(%)Lassen et al., N Engl J Me

13、d 2008;358:27762785; Bayer Medical Research Report-00322, 2007 19利伐沙班出血事件發(fā)生率與依諾肝素相當(dāng)n (%) 依諾肝素 40 mg od 總體 中國 (n=1,239) (n=78)利伐沙班 10 mg od 總體 中國 (n=1,220) (n=75)所有出血 60 (4.8%) 4 (5.1%) 60 (4.9%) 2 (2.7%) 大出血事件 * 6 (0.5%)0 7 (0.6%) 0 致命性 0 0 非大出血事件 54 (4.4%)4 (5.1%) 53 (4.3%) 2 (2.7%) 臨床相關(guān)的非大出血事件 28

14、(2.3%)2 (2.6%) 33 (2.7%) 1 (1.3%) P=1.000 出血性傷口合并癥 24 (1.9%)1 (1.3%) 25 (2.0%) 0 肉眼血尿 1 (0.1%) 1 (1.3%) 2 (0.2%) 0 咯血 00 3 (0.2%) 1 (1.3%)治療中出血; *大出血事件可能不只屬于一個亞類; 傷口血腫綜合癥和手術(shù)部位出血; 安全性人群, 總體n=2,459, 中國 n=153Lassen et al., N Engl J Med 2008;358:27762785; Bayer Medical Research Report-00218 and -00322, 2007 20Lassen et al., N Engl J Med 2008;358:27762785; Bayer Medical Research Report-00322,