三唑類抗真菌藥相互作用

1、16/24/2022三唑類抗真菌藥物的相互作用藥學(xué)部 何玉文E-mail: 6/24/20222簡介v由于廣譜抗生素、腫瘤化療藥物和免疫抑制的廣由于廣譜抗生素、腫瘤化療藥物和免疫抑制的廣泛應(yīng)用以及艾滋病的蔓延泛應(yīng)用以及艾滋病的蔓延, 深部真菌感染深部真菌感染發(fā)病率發(fā)病率及死亡率不斷升高，死亡率現(xiàn)高達及死亡率不斷升高，死亡率現(xiàn)高達16.3。v抗真菌藥抗真菌藥 兩性霉素兩性霉素B “金標準金標準”，口服不吸收，口服不吸收，腎毒性顯著。腎毒性顯著。v新一代新一代三唑類三唑類抗真菌感染藥物抗真菌感染藥物, 在臨床治療上取在臨床治療上取得了較好的療效。得了較好的療效。 6/24/20223抗真菌藥分類根

2、據(jù)作用機制分為四類：根據(jù)作用機制分為四類：v 直接作用于真菌細胞膜直接作用于真菌細胞膜 多烯類多烯類 兩性霉素兩性霉素Bv 影響細胞膜麥角甾醇的生物合成影響細胞膜麥角甾醇的生物合成 三唑類三唑類v 作用于真菌細胞壁作用于真菌細胞壁 棘白霉素棘白霉素 卡泊芬凈卡泊芬凈v 干擾真菌核酸合成干擾真菌核酸合成 氟胞嘧啶氟胞嘧啶6/24/20224抗真菌藥作用機制核苷類似物 氟胞嘧啶麥角甾醇多烯多烯三唑類三唑類真菌細胞膜磷脂雙分子層真菌細胞壁 -(1,6)-葡聚糖-(1,3)-D-葡聚糖合成酶棘白霉素類細胞核6/24/20225三唑類抗真菌藥v 氟康唑氟康唑 （大扶康 ）v 伊曲康唑伊曲康唑 （斯皮仁諾

3、）v 伏立康唑伏立康唑 （威凡）v 泊沙康唑泊沙康唑 （Noxafil）6/24/20226氟康唑氟康唑 Fluconazole吸收第一個運用第一個運用于臨床的三于臨床的三唑類抗深部唑類抗深部真菌藥，真菌藥，口口服和靜脈服和靜脈給給藥可產(chǎn)生相藥可產(chǎn)生相同的血藥濃同的血藥濃度。度。蛋白結(jié)合率蛋白結(jié)合率低低, ,約約11%11%一一12%,12%,藥物在體內(nèi)各藥物在體內(nèi)各組織體液中廣組織體液中廣泛分布?？赏阜悍植??？赏高^血腦屏障過血腦屏障, ,腦腦脊液藥物濃度脊液藥物濃度可達血濃度的可達血濃度的50%50%一一60%60%，治療治療隱球菌腦隱球菌腦膜炎膜炎的首選藥的首選藥物物 。主要通過主要通過C

4、YP3A4CYP3A4代謝代謝分布代謝排泄經(jīng)腎排泄經(jīng)腎排泄, , 80%80%以藥物以藥物原形從尿中原形從尿中排出排出, ,腎功能腎功能差者藥物清差者藥物清除率明顯降除率明顯降低低 6/24/20227伊曲康唑伊曲康唑 Itraconazole吸收臨床上有膠臨床上有膠囊和口服液，囊和口服液，口服液的生口服液的生物利用度有物利用度有5555。血漿蛋白結(jié)合血漿蛋白結(jié)合率為率為99.8%,99.8%,在在易受真菌侵犯易受真菌侵犯的組織中廣泛的組織中廣泛分布，治療分布，治療淺淺表、皮下真菌表、皮下真菌感染方面有良感染方面有良好的療效好的療效 經(jīng)肝臟經(jīng)肝臟CYP3A4代代謝謝 ，羥基羥基伊曲康伊曲康唑唑

5、為主要為主要代謝產(chǎn)物，代謝產(chǎn)物，和伊曲康和伊曲康唑有相同唑有相同的藥理作的藥理作用。用。分布代謝排泄40%40%代謝物代謝物從尿中排從尿中排出出,55,55從膽從膽囊排出，經(jīng)囊排出，經(jīng)肝腸循環(huán)肝腸循環(huán)。6/24/20228伏立康唑伏立康唑 Voriconazole吸收氟康唑的衍氟康唑的衍生物生物，口服，口服生物利用度生物利用度高達高達90%90%。經(jīng)肝微粒經(jīng)肝微粒體中細胞體中細胞色素色素P450P450異構(gòu)酶異構(gòu)酶CYP2C19CYP2C19、CYP3A4CYP3A4、CYP2C9CYP2C9而而代謝。代謝。分布代謝排泄從腎臟排泄從腎臟排泄組織分布廣，組織分布廣，能透過血腦能透過血腦屏障。屏障

6、。6/24/20229泊沙康唑泊沙康唑 Posaconazole吸收泊沙康唑為泊沙康唑為伊曲康唑衍伊曲康唑衍生物，生物，僅有僅有口服劑型，口服劑型，吸收緩慢吸收緩慢肝肝相代謝，相代謝，葡萄苷酸葡萄苷酸化轉(zhuǎn)為無化轉(zhuǎn)為無活性的代活性的代謝物。謝物。分布代謝排泄7777藥物以藥物以原形從糞便原形從糞便中排出，中排出，1414代謝物和代謝物和原形從尿中原形從尿中排出。排出。蛋白結(jié)合率蛋白結(jié)合率98-99%。6/24/202210三唑類抗真菌藥比較視力障礙，肝頭痛、惡心，胃腸道胃腸道，肝肝(輕)胃腸道不良反應(yīng)濃度較高586 90口服（靜）廣譜抗菌活性伏立康唑濃度低濃度低可達血濃度50-60血腦屏障 98

7、99.811蛋白結(jié)合率()25-3115-2022-35半衰期(h)2033(膠囊)55(溶液)80生物利用度()口服口(靜)口，靜給藥途徑廣譜抗菌活性淺部及深部真菌非白念珠菌，曲霉菌有效主要深部真菌非白念、曲霉大多耐藥抗真菌作用泊沙康唑伊曲康唑氟康唑6/24/202211三唑類抗真菌藥v三唑類藥物相互作用藥物相互作用范圍廣；v為了優(yōu)化給藥方案，臨床上要重視藥物的相互 作用。v監(jiān)測血藥濃度。6/24/202212藥物相互作用v定義：藥物相互作用是指同時或相隔一定時間內(nèi)使用兩種兩種或兩種以上藥物時，一種藥物的作用受另一種藥物所影響或兩種藥物均受到影響。v對臨床治療的影響： 有益的 有害的v分類：

8、藥效學(xué)相互作用 藥物代謝動力學(xué)相互作用 6/24/202213有益的相互作用舉例v阿托品和嗎啡聯(lián)用v阿托品：為阻斷M膽堿受體的抗膽堿藥，能解除平滑肌的痙攣。v嗎啡：阿片受體激動劑，有強大的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜作用。 兩者聯(lián)用：阿托品能解除平滑肌的痙攣加強鎮(zhèn)痛作用。 6/24/202214藥效學(xué)不良反應(yīng)舉例： 氯丙嗪與腎上腺素氯丙嗪與腎上腺素 氯丙嗪有氯丙嗪有a受體阻斷作用，受體阻斷作用， 可可改變改變腎上腺素的升壓作用為降壓作用。腎上腺素的升壓作用為降壓作用。 若使用氯丙嗪過量而致血壓過低，若使用氯丙嗪過量而致血壓過低， 注意注意誤用腎上腺素升壓誤用腎上腺素升壓。6/24/202215藥物代謝動力學(xué)相互作

9、用v定義：一種藥物的吸收、分布、代謝、排泄等可定義：一種藥物的吸收、分布、代謝、排泄等可受聯(lián)合藥物的影響而有所改變，而使體內(nèi)藥量或受聯(lián)合藥物的影響而有所改變，而使體內(nèi)藥量或血藥濃度增減而致藥效增強或減少。血藥濃度增減而致藥效增強或減少。影響藥物吸收影響藥物吸收 PH改變改變影響藥物與血漿蛋白結(jié)合影響藥物與血漿蛋白結(jié)合影響藥物代謝影響藥物代謝 P450 影響藥物排泄的相互作用影響藥物排泄的相互作用6/24/202216PH的改變 許多藥物在許多藥物在PH低低的條件下吸收較好，的條件下吸收較好， 若和抗膽堿藥、若和抗膽堿藥、H2受體阻斷藥及奧美拉唑等減少受體阻斷藥及奧美拉唑等減少胃酸分泌，影響藥物

10、的吸收。胃酸分泌，影響藥物的吸收。 健康志愿者研究：健康志愿者研究： 伊曲康唑伊曲康唑 與與 Coca-Cola,PH=2.5 AUC 增高增高806/24/202217藥物與血漿蛋白結(jié)合v水合氯醛、阿司匹林、保泰松有較強的蛋白結(jié)合能水合氯醛、阿司匹林、保泰松有較強的蛋白結(jié)合能力，與口服降糖藥、抗凝藥、抗腫瘤聯(lián)用時應(yīng)注意。力，與口服降糖藥、抗凝藥、抗腫瘤聯(lián)用時應(yīng)注意。A 藥：99%B 藥：98%A 藥游離型藥物濃度上升一倍A 藥：98%6/24/202218v細胞色素 P450 是一種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的末端氧化酶。v主要參與代謝外源性物質(zhì)以及內(nèi)源性生理化合物在體內(nèi)的氧化、還原、水解等相反應(yīng)。v參與藥

11、物代謝的主要有CYP1、CYP2和CYP3。 其中大多數(shù)臨床藥物的代謝主要經(jīng) CYP3A4、 CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1代謝。v P450基因多態(tài)性6/24/202219CYP1A1/2CYP1B1 CYP2A6 CYP2B6 CYP2E1 CYP3A4/5/7 CYP2C19 CYP2C9 CYP2C8 Non-CYP enzymes CYP 2D6 40%30%10%2%6/24/202220藥物代謝的相互作用v抑制藥物代謝酶：抑制藥物代謝酶： 氯霉素、環(huán)丙沙星、呋喃唑酮。氯霉素、環(huán)丙沙星、呋喃唑酮。v 誘導(dǎo)藥物代謝酶：誘導(dǎo)藥物代謝酶： 苯巴比妥、利福平、卡馬

12、西平。苯巴比妥、利福平、卡馬西平。 6/24/202221抗真菌藥（抗真菌藥（咪唑咪唑類）類）酮康唑，酮康唑， 咪康唑，咪康唑， 伊曲康唑，伊曲康唑， 氟康唑氟康唑抗菌藥（大環(huán)內(nèi)酯類）抗菌藥（大環(huán)內(nèi)酯類）紅霉素，紅霉素， 克拉霉素克拉霉素抗?jié)兯幙節(jié)兯幬髅滋娑∥髅滋娑∷幩?物物CYP3A活性比（與對照比較）活性比（與對照比較）利福平利福平3.7-24.0地塞米松地塞米松3.4-11.7苯巴比妥苯巴比妥4.0-33.0苯妥英苯妥英5.0-8.0磺吡酮磺吡酮6.0卡馬西平卡馬西平16.06/24/202222藥物排泄v腎小管分泌排泄：腎小管分泌排泄： 丙磺酸減少青霉素、頭孢菌素的排泄而使后者增丙

13、磺酸減少青霉素、頭孢菌素的排泄而使后者增效。效。6/24/202223三唑類抗真菌藥藥物相互作用機制v CYP450 抑制劑抑制劑v P-gP 抑制劑抑制劑 Reviews of anti-infective agents 20096/24/202224CYP450基因多態(tài)性v 遺傳因素或環(huán)境因素引起遺傳因素或環(huán)境因素引起P450基因變異基因變異,從而引起從而引起 P450酶活性差異酶活性差異, 因此因此P450基因多態(tài)性是造成不基因多態(tài)性是造成不同個體藥物代謝差異的基礎(chǔ)。同個體藥物代謝差異的基礎(chǔ)。v 弱代謝弱代謝 （PM）、強代謝）、強代謝 （EM）v CYP2C19遺傳多態(tài)性存在顯著的種族

14、差異。在白遺傳多態(tài)性存在顯著的種族差異。在白種人中種人中, PM的發(fā)生率約為的發(fā)生率約為3%一一5%,而在中國人群而在中國人群中弱代謝者的發(fā)生頻率高達中弱代謝者的發(fā)生頻率高達18%23%。v 伏立康唑主要由伏立康唑主要由CYP2C19 、CYP3A4代謝。代謝。6/24/202225P-P-糖蛋白（糖蛋白（P-gpP-gp）v P P糖蛋白具有廣泛的底物特異性，能與多種細胞糖蛋白具有廣泛的底物特異性，能與多種細胞 內(nèi)的藥物和有毒性物質(zhì)結(jié)合，依靠內(nèi)的藥物和有毒性物質(zhì)結(jié)合，依靠ATPATP的轉(zhuǎn)化能量將的轉(zhuǎn)化能量將細胞內(nèi)的藥物和細胞毒性物質(zhì)泵出。細胞內(nèi)的藥物和細胞毒性物質(zhì)泵出。v 在多種組織中發(fā)現(xiàn)：

15、在多種組織中發(fā)現(xiàn)： 腸上皮腸上皮 膽小管膽小管 腎近曲小管腎近曲小管 血腦屏障血腦屏障 腫瘤細胞腫瘤細胞6/24/202226P-gp P-gp 將藥物主動轉(zhuǎn)運出細胞膜P-gP經(jīng)被動經(jīng)被動 擴散進入擴散進入細胞外細胞外細胞膜細胞膜細胞內(nèi)細胞內(nèi)= = 親脂性藥物親脂性藥物6/24/202227三唑類藥物相互作用 抗真菌藥抗真菌藥 同服藥同服藥 相互作用機制相互作用機制 相互影響相互影響ITZ 制酸劑制酸劑 胃酸胃酸PH ITZ的的AUC降低降低50Cmax 50 ITZ 氟替卡松氟替卡松 抑制抑制CYP3A4 氟替卡松Css增高100ITZ 利福布丁利福布丁 誘導(dǎo)誘導(dǎo)CYP450 ITZ的的AU

16、C和和Cmax降低降低50FLZ CsA 抑制抑制CYP3A4 CsA的的AUC增高增高100FLZ 氟伐他汀氟伐他汀 抑制抑制CYP2C9 FLZ AUC Cmax增高增高100 VRZ 西咪替丁西咪替丁 抑制抑制CYP450 VRZ AUC Cmax增高增高100VRZ 安定安定 抑制抑制CYP2C19， CYP3A4 安定AUC增高增高100 PSZ 苯妥因苯妥因 未知未知 苯妥因苯妥因AUC減少減少50 Cmax減少減少50 Reviews of anti-infective agents 20096/24/202228臨床上臨床上 伊曲康唑與伊曲康唑與Ca拮抗劑拮抗劑 病例病例 患者

17、：患者：68歲，女性。高血壓。 經(jīng)過：經(jīng)過：為了治療高血壓，3年來，一直服用尼非地平和阿替洛爾，血壓控制良好。為了治療腳氣，開始服用伊曲康唑伊曲康唑，200mg，一天兩次，7日為一療程，口服3個療程。 服用伊曲康唑 2-3天后，開始出現(xiàn)下肢浮腫而停止服用伊曲康唑。停藥后2-3天，浮腫消失浮腫消失。6/24/202229臨床上臨床上 伊曲康唑與伊曲康唑與Ca拮抗劑拮抗劑不良反應(yīng)的機制不良反應(yīng)的機制 1）二氫吡啶類鈣拮抗劑劑量相關(guān)性劑量相關(guān)性地引起下肢浮腫 鈣拮抗劑的降壓效果: 血管擴張作用血管擴張作用 若血管擴張過度，會出現(xiàn)面色潮紅，眩暈，低血 壓，頭痛等不良反應(yīng)。下肢浮腫下肢浮腫是二氫吡啶類鈣拮抗劑的特異性的不良反應(yīng)， 2）三唑類抗真菌藥抑制Ca拮抗劑的