NSAIDs所致消化道粘膜損傷的防治

1、v NSAIDs概述概述v NSAIDs的不良反應的不良反應v 消化道防御機制消化道防御機制v NSAIDs消化道損傷機制消化道損傷機制v NSAIDs所致消化道損傷的防治所致消化道損傷的防治 1898年，德國拜耳公司年，德國拜耳公司合成了阿司匹林，標志合成了阿司匹林，標志著著NSAIDs時代的開始時代的開始中國早期的阿司匹林廣告中國早期的阿司匹林廣告古希臘、羅馬用柳樹皮葉等古希臘、羅馬用柳樹皮葉等18601860年年 合成水楊酸合成水楊酸18981898年年 合成阿司匹林合成阿司匹林1950s 1950s 保泰松保泰松1960s 1960s 消炎痛消炎痛1970s 1970s 布洛芬、雙氯芬

2、酸、萘普生、炎痛喜康布洛芬、雙氯芬酸、萘普生、炎痛喜康1980s 1980s 舒林酸、阿西美辛舒林酸、阿西美辛1990s 1990s 萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利、塞來昔布萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利、塞來昔布v COXCOX非特異性抑制劑：布洛芬、萘普生、吲哚美辛、大劑非特異性抑制劑：布洛芬、萘普生、吲哚美辛、大劑量阿司匹林、尼美舒利等量阿司匹林、尼美舒利等v COX-2COX-2傾向性抑制劑：吡羅昔康、美洛昔康、氯諾昔康、傾向性抑制劑：吡羅昔康、美洛昔康、氯諾昔康、依托度酸依托度酸v COX-2COX-2特異性抑制劑：依托考昔、塞來昔布、羅非昔布、特異性抑制劑：依托考昔、塞來昔布、羅非昔布

3、、伐地昔布、帕瑞昔布等伐地昔布、帕瑞昔布等v COX-1COX-1特異性抑制劑：小劑量阿司匹林特異性抑制劑：小劑量阿司匹林l 解熱作用解熱作用l 鎮(zhèn)痛作用鎮(zhèn)痛作用l 消炎作用消炎作用創(chuàng)傷創(chuàng)傷/ /過敏原過敏原細胞膜磷脂細胞膜磷脂花生四烯酸花生四烯酸內(nèi)過氧化物內(nèi)過氧化物白三烯及相關化合物白三烯及相關化合物前列腺素及其他介質(zhì)合成與釋放前列腺素及其他介質(zhì)合成與釋放紅腫紅腫瘙癢瘙癢疼痛疼痛NSAIDsNSAIDs環(huán)氧化酶脂氧化酶磷脂酶A2抑制vNSAIDs廣泛應用于臨床各科室廣泛應用于臨床各科室 風濕性疾病風濕性疾病 預防心血管疾病預防心血管疾病 炎性疾?。汗顷P節(jié)炎炎性疾?。汗顷P節(jié)炎 軟組織疾病和運動

4、性損傷軟組織疾病和運動性損傷 止痛止痛vNSAIDs概述概述vNSAIDs的不良反應的不良反應v消化道防御機制消化道防御機制vNSAIDs消化道損傷機制消化道損傷機制vNSAIDs所致消化道損傷的防治所致消化道損傷的防治 消化道不良反應消化道不良反應 心血管系統(tǒng)不良反應心血管系統(tǒng)不良反應 肝臟不良反應肝臟不良反應 泌尿系統(tǒng)不良反應泌尿系統(tǒng)不良反應 血液系統(tǒng)不良反應血液系統(tǒng)不良反應 神經(jīng)系統(tǒng)不良反應神經(jīng)系統(tǒng)不良反應 過敏反應過敏反應 消化道損害的主要癥狀消化道損害的主要癥狀消化不良消化不良上腹疼痛上腹疼痛惡心惡心食欲減退食欲減退 消化道損害的主要表現(xiàn)消化道損害的主要表現(xiàn)黏膜炎癥或糜爛黏膜炎癥或糜

5、爛潰瘍潰瘍l 美國長期服用美國長期服用NSAIDs藥物的人群中約藥物的人群中約25%出現(xiàn)消化性潰瘍，出現(xiàn)消化性潰瘍，其中其中2-4%的患者發(fā)生潰瘍穿孔。導致每年約的患者發(fā)生潰瘍穿孔。導致每年約100000人次住院，人次住院，其中致死病例大于其中致死病例大于7000例例l 亞太地區(qū)亞太地區(qū)14個國家個國家1826例患者的內(nèi)鏡檢查中證實：例患者的內(nèi)鏡檢查中證實：NSAIDs引起的胃腸損害有不同的傾向引起的胃腸損害有不同的傾向 - -長期使用長期使用NSAIDs約有約有37%的患者發(fā)現(xiàn)有胃十二指腸病損的患者發(fā)現(xiàn)有胃十二指腸病損 - -同時有同時有24%的患者有明顯的潰瘍的患者有明顯的潰瘍Lanza

6、FL, Chan FK et al. Am J Gastroenterol. 2009 Mar;104(3):728-38.蔣宗濱.非甾體抗炎藥不良反應的臨床研究.中國疼痛醫(yī)學雜志. 2006 12(4) v西班牙西班牙26所醫(yī)院所醫(yī)院2001年資料，年資料，8010例嚴重消化道例嚴重消化道事件，死亡率為事件，死亡率為5.7% 盡管上消化道入院率是下消化道的盡管上消化道入院率是下消化道的6倍，但死亡率相似，分別為：倍，但死亡率相似，分別為：5.7%和和5.3%（下消化道損傷更加隱匿、危害更大）（下消化道損傷更加隱匿、危害更大） 由由NSAIDs引起的死亡率占總體：引起的死亡率占總體：36.3%

7、, ,其中其中90%為為60歲以上歲以上的老年人的老年人 在西班牙在西班牙2001年由年由NSAIDs引起的消化道事件所致的死亡人數(shù)引起的消化道事件所致的死亡人數(shù)比比AIDS所致死亡人數(shù)高所致死亡人數(shù)高50%Angel LANAS et al. Chin J Dig Dis. 2006;7(3):127-33.vNSAIDs藥物心血管不良反應多發(fā)生于藥物心血管不良反應多發(fā)生于COX-2藥物藥物v2005年年APPROVE和和APC研究報道了研究報道了COX-2藥物增藥物增加心血管不良反應發(fā)生概率加心血管不良反應發(fā)生概率有結直腸腺瘤病史的患者預防性長期服用羅非昔布有結直腸腺瘤病史的患者預防性長期

8、服用羅非昔布增加發(fā)生血管栓塞的累患率增加發(fā)生血管栓塞的累患率兩組間前兩組間前18個月血管栓塞累患率無明顯差異，后個月血管栓塞累患率無明顯差異，后18個月羅非昔布組血個月羅非昔布組血管栓塞累患率明顯高于對照組管栓塞累患率明顯高于對照組Bresalier RS , Sandler RS et al. N Engl J Med 2005 ; 352 : 1092 102 .塞來昔布增加心血管不良反應概率，并于其用量呈正相關塞來昔布增加心血管不良反應概率，并于其用量呈正相關三組年均發(fā)病死于心衰、心肌梗死、休克的死亡率（例每三組年均發(fā)病死于心衰、心肌梗死、休克的死亡率（例每1000例每年）分別例每年）分

9、別為為11.4、7.8、3.4n=2035Solomon SD , McMurray JJV et al.N Engl J Med 2005 ; 352 : 1074 80 .vNSAIDs概述概述vNSAIDs的不良反應的不良反應v消化道防御機制消化道防御機制vNSAIDs消化道損傷機制消化道損傷機制vNSAIDs所致消化道損傷的防治所致消化道損傷的防治v胃粘液胃粘液- -黏膜屏障黏膜屏障粘液層粘液層上皮細胞上皮細胞pH2pH7胃腔胃腔v上皮細胞分泌上皮細胞分泌HCO3-, ,擴散入粘液擴散入粘液, ,中和胃腔中反中和胃腔中反彌散來的彌散來的H+, , 維持胃腔與黏膜間的維持胃腔與黏膜間的p

10、H階差階差v完整的胃上皮細胞膜及細胞間緊密連接構成黏膜完整的胃上皮細胞膜及細胞間緊密連接構成黏膜上皮屏障上皮屏障v充足的胃黏膜血流是維持該屏障的必需條件充足的胃黏膜血流是維持該屏障的必需條件v黏膜的血運循環(huán)和上皮細胞更新黏膜的血運循環(huán)和上皮細胞更新 胃、十二指腸黏膜的良好血運循環(huán)和上皮細胞更新是保持胃、十二指腸黏膜的良好血運循環(huán)和上皮細胞更新是保持黏膜的完整所必須黏膜的完整所必須 正常胃、十二指腸黏膜細胞周轉(zhuǎn)很快，正常胃、十二指腸黏膜細胞周轉(zhuǎn)很快，3-5天就更新一次天就更新一次 在解剖上，胃、十二指腸小彎側(cè)黏膜下血管叢的側(cè)支循環(huán)在解剖上，胃、十二指腸小彎側(cè)黏膜下血管叢的側(cè)支循環(huán)較大彎側(cè)少，如胃

11、角附近的胃肌，尤其是斜肌束特別發(fā)達，較大彎側(cè)少，如胃角附近的胃肌，尤其是斜肌束特別發(fā)達，在收縮時容易關閉黏膜下血管，使該處局部黏膜缺血壞死，在收縮時容易關閉黏膜下血管，使該處局部黏膜缺血壞死，可能是胃潰瘍好發(fā)于胃角附近的原因之一可能是胃潰瘍好發(fā)于胃角附近的原因之一v表皮生長因子表皮生長因子(EGF)促進損傷修復促進損傷修復表皮生長因表皮生長因子子EGFEGF上皮細胞移行上皮細胞移行分裂分裂, ,分化分化, ,增殖增殖v早期修復早期修復: : EGF促進損傷周邊上皮細胞移行覆蓋促進損傷周邊上皮細胞移行覆蓋損傷部位損傷部位, ,迅速恢復其完整性迅速恢復其完整性, ,又稱整復又稱整復(restitu

12、tion), ,發(fā)生于損傷后數(shù)分鐘發(fā)生于損傷后數(shù)分鐘v晚期修復晚期修復: :EGF強烈促進細胞分裂強烈促進細胞分裂, ,分化分化, ,增殖增殖, ,完完成最終修復成最終修復v前列腺素前列腺素（PG）對胃黏膜上皮細胞的保護作用對胃黏膜上皮細胞的保護作用促進胃黏膜上皮細胞分泌黏液和促進胃黏膜上皮細胞分泌黏液和CHO3- 加強黏膜血運循環(huán)和蛋白質(zhì)合成加強黏膜血運循環(huán)和蛋白質(zhì)合成 因此前列腺素是增強黏膜細胞上皮更新、維持黏因此前列腺素是增強黏膜細胞上皮更新、維持黏膜完整性的一個重要保護因素膜完整性的一個重要保護因素vNSAIDs概述概述vNSAIDs的不良反應的不良反應v消化道防御機制消化道防御機制v

13、NSAIDs消化道損傷機制消化道損傷機制vNSAIDs所致消化道損傷的防治所致消化道損傷的防治v胃黏膜直接毒性作用胃黏膜直接毒性作用v抑制前列腺素合成抑制前列腺素合成v促進炎性介質(zhì)釋放促進炎性介質(zhì)釋放vNSAIDs進入黏膜上皮細胞進入黏膜上皮細胞, , 使細胞滲透性增加使細胞滲透性增加vNSAIDs在細胞內(nèi)產(chǎn)生大量的在細胞內(nèi)產(chǎn)生大量的H+, , 產(chǎn)生細胞毒作用產(chǎn)生細胞毒作用vNSAIDs在胃腔內(nèi)形成大量的在胃腔內(nèi)形成大量的H+NSAIDs在胃腔酸性環(huán)境中呈脂溶性，透過胃黏膜屏障到達胃黏膜表面在胃腔酸性環(huán)境中呈脂溶性，透過胃黏膜屏障到達胃黏膜表面NSAIDs在胃黏膜表面電離，產(chǎn)生在胃黏膜表面電離

14、，產(chǎn)生H H+ +干擾胃黏膜上皮正常代謝和修復干擾胃黏膜上皮正常代謝和修復消化道損傷消化道損傷NSAIDs在胃腔內(nèi)電離，產(chǎn)生在胃腔內(nèi)電離，產(chǎn)生H H+ +消耗粘液消耗粘液- -碳酸氫鹽屏障中的碳酸氫鹽屏障中的HCO-COX-1COX-1( (生理性生理性) )COX-2COX-2（炎癥誘導）（炎癥誘導）NSAIDsNSAIDs細胞保護作用細胞保護作用血小板活性血小板活性前列腺素前列腺素前列腺素前列腺素花生四烯酸花生四烯酸 COX-2 COX-2 選擇性選擇性NSAIDsNSAIDs Vane JR, Bottling RM.Thromb Res 2003; 110: 255-258. vPG合

15、成減少，使胃壁細胞分泌粘液及碳酸氫根減少合成減少，使胃壁細胞分泌粘液及碳酸氫根減少 胃黏膜上皮細胞缺乏粘液胃黏膜上皮細胞缺乏粘液- -碳酸氫根屏障保護易受胃酸侵蝕碳酸氫根屏障保護易受胃酸侵蝕花生四烯酸花生四烯酸COX途徑抑制途徑抑制LOX途徑增強途徑增強白三烯生成增多白三烯生成增多NSAIDs抑制花生四烯酸環(huán)氧合酶抑制花生四烯酸環(huán)氧合酶（COX）代謝途徑代謝途徑脂加氧酶脂加氧酶（LOX）代謝途徑代謝途徑中性粒細胞趨化中性粒細胞趨化黏附血管內(nèi)皮黏附血管內(nèi)皮黏膜血流灌注減少黏膜血流灌注減少v白三烯引起細胞內(nèi)黃嘌呤脫氧酶氧化成次黃嘌白三烯引起細胞內(nèi)黃嘌呤脫氧酶氧化成次黃嘌呤產(chǎn)生大量超氧陰離子自由基呤

16、產(chǎn)生大量超氧陰離子自由基O O2-2- 對胃黏膜上皮細胞不飽和脂肪酸產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化，對胃黏膜上皮細胞不飽和脂肪酸產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化，破壞了胃微循環(huán)毛細血管內(nèi)皮細胞的完整破壞了胃微循環(huán)毛細血管內(nèi)皮細胞的完整 欒好波，齊魯要事，2007 26（5）：297-299黏膜防御屏障黏膜防御屏障NSAIDs損傷機制損傷機制粘液粘液碳酸氫鹽層碳酸氫鹽層 對細胞的毒性作用，破壞細胞的分泌功能，損害粘對細胞的毒性作用，破壞細胞的分泌功能，損害粘液碳酸氫鹽屏障液碳酸氫鹽屏障上皮細胞層上皮細胞層多重因素破壞上皮細胞及腺體多重因素破壞上皮細胞及腺體胃黏膜血流胃黏膜血流抑制抑制PG合成合成炎性介質(zhì)釋放炎性介質(zhì)釋放中性粒細胞

17、黏附中性粒細胞黏附vNSAIDs概述概述vNSAIDs的不良反應的不良反應v消化道防御機制消化道防御機制vNSAIDs消化道損傷機制消化道損傷機制vNSAIDs所致消化道損傷的防治所致消化道損傷的防治v評估患者評估患者NSAIDs致消化道損傷危險度致消化道損傷危險度v合理運用藥物防治合理運用藥物防治NSAIDs相關潰瘍相關潰瘍v ACGNSAIDs相關潰瘍指南相關潰瘍指南指出：指出：NSAIDs相關潰瘍相關潰瘍高危人群有：高危人群有： 既往的潰瘍病史既往的潰瘍病史 高齡高齡( (65歲歲) ) 持續(xù)小劑量阿司匹林（展開）持續(xù)小劑量阿司匹林（展開） NSAIDs藥物劑量使用過大藥物劑量使用過大

18、與抗凝劑的聯(lián)合使用與抗凝劑的聯(lián)合使用 與糖皮質(zhì)激素的聯(lián)合使用與糖皮質(zhì)激素的聯(lián)合使用 心血管系統(tǒng)疾病史心血管系統(tǒng)疾病史 嗜煙酒史嗜煙酒史Lanza FL, Chan FK et al. Am J Gastroenterol. 2009 Mar;104(3):728-38. ACG指南指出指南指出 布洛芬、萘丁美酮、美洛昔康和依托度酸致消化道損布洛芬、萘丁美酮、美洛昔康和依托度酸致消化道損傷風險較小傷風險較小 舒林酸、吡羅昔康和酮咯酸致消化道損傷風險較大舒林酸、吡羅昔康和酮咯酸致消化道損傷風險較大高危因素高危因素相對危險度相對危險度年齡年齡6075歲歲2.05.5有上消化道疾病史有上消化道疾病史1

19、.25.3有消化性潰瘍病史有消化性潰瘍病史2.33.1有過消化道出血史有過消化道出血史2.613.5大劑量大劑量NSAIDs7.0中等劑量中等劑量NSAIDs9.0持續(xù)小劑量阿司匹林持續(xù)小劑量阿司匹林1.512.7持續(xù)抗凝治療持續(xù)抗凝治療6.419.3長期服用皮質(zhì)類固醇激素長期服用皮質(zhì)類固醇激素1.62.2長期服用選擇性長期服用選擇性5羥色胺再吸收抑制劑（羥色胺再吸收抑制劑（SSRI）6.3嚴重的類風濕性關節(jié)炎嚴重的類風濕性關節(jié)炎2.3心臟病史心臟病史1.31.8幽門螺桿菌陽性幽門螺桿菌陽性1.82.4Rostom A, Moayyedi P et al. Aliment Pharmacol

20、Ther. 2009 Mar 1;29(5):481-96.v一項包括一項包括2,747名類風關患者及名類風關患者及1,091名骨關節(jié)炎名骨關節(jié)炎患者的研究顯示患者的研究顯示治療期間，每年類風關患者因服用治療期間，每年類風關患者因服用NSAIDs藥物而住院藥物而住院的比率約為的比率約為1.58%服用服用NSAIDs藥物的患者較之未服用的患者，發(fā)生不良藥物的患者較之未服用的患者，發(fā)生不良反應的比率高出反應的比率高出5.2倍倍Fries JF, Williams CA et al.Am J Med. 1991 Sep;91(3):213-22.v高危高危 History of a previous

21、ly complicated ulcer, especially recent 大于大于2個危險因素個危險因素v中等危險中等危險 (1 2 危險因素危險因素) 年齡年齡 65歲歲 大劑量大劑量NSAIDs治療治療 有潰瘍病史有潰瘍病史 長期服用阿司匹林（包括小劑量）、抗抑郁藥長期服用阿司匹林（包括小劑量）、抗抑郁藥v低位低位 無危險因素無危險因素ACG指南指出指南指出- - 幽門螺桿菌幽門螺桿菌H. pylori是是NSAIDs致致消化道損傷獨立危險因素消化道損傷獨立危險因素v該研究包括了該研究包括了2002年前年前16項病例對照研究，結果項病例對照研究，結果發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn) NSAIDs是致消化道損

22、傷風險最高的因素，其比值比是致消化道損傷風險最高的因素，其比值比（OR）為為4.85 HP感染輕微增加消化道損傷概率，其比值比感染輕微增加消化道損傷概率，其比值比（OR）為為1.79 但但NSAIDs與與HP感染同時存在時，其比值比感染同時存在時，其比值比（OR）為為6.13，幾乎是兩者單獨比值比之和，幾乎是兩者單獨比值比之和Huang JQ , Sridhar S. Lancet 2002 ; 359 : 14 22 .v消化性潰瘍病診斷與治療規(guī)范建議（消化性潰瘍病診斷與治療規(guī)范建議（2008 黃山）黃山）指出指出 胃黏膜保護劑可增加前列腺素合成、清除并抑制自由基作用，對NSAIDs潰瘍有治

23、療作用中華消化雜志編委會，2008 28(7) 447-450 v達喜作為胃黏膜保護劑的代表藥物，形成保護層達喜作為胃黏膜保護劑的代表藥物，形成保護層并上調(diào)防御修復因子，多種機制對抗并上調(diào)防御修復因子，多種機制對抗NSAIDs所致所致消化道損傷消化道損傷v 達喜胃黏膜表面形成保護層，即刻中和胃酸，維持胃腔達喜胃黏膜表面形成保護層，即刻中和胃酸，維持胃腔ph3-5正常范圍正常范圍Miederer SE ,et al. 2003 4(3): 140-146(7)v機制一：達喜保護胃黏膜免受機制一：達喜保護胃黏膜免受NSAIDs直接侵襲，直接侵襲，與與PPI協(xié)同保護胃黏膜協(xié)同保護胃黏膜v機制二：達喜

24、促進前列腺素生成，多重機制對抗機制二：達喜促進前列腺素生成，多重機制對抗NSAIDs所致消化道損傷所致消化道損傷v機制三：達喜促進機制三：達喜促進EGF生成，促進胃黏膜上皮細生成，促進胃黏膜上皮細胞更新，加速胞更新，加速NSAIDs所致消化道損傷修復所致消化道損傷修復PPIPPI抑制胃壁細胞抑制胃壁細胞Na+-K+-ATPNa+-K+-ATP酶活性酶活性胃酸分泌胃酸分泌減少減少保護胃黏膜免受保護胃黏膜免受H H+ +侵襲侵襲達喜于胃黏膜表面達喜于胃黏膜表面層狀網(wǎng)絡晶格沉積層狀網(wǎng)絡晶格沉積及時中及時中和胃酸和胃酸形成保護膜及形成保護膜及HCO3-HCO3-儲池儲池中和中和NSAIDsNSAIDs

25、電離出的電離出的H H+ +，減少，減少NSAIDsNSAIDs對胃黏膜的直接刺激對胃黏膜的直接刺激孫波 李兆申,世界華人消化雜志, 2000 8(3)NSAIDsNSAIDs減少內(nèi)源性前列腺素生成減少內(nèi)源性前列腺素生成改善胃黏膜血流改善胃黏膜血流胃黏膜血供不足胃黏膜血供不足胃黏膜上皮細胞胃黏膜上皮細胞保護保護損傷損傷促碳酸氫鹽分泌促碳酸氫鹽分泌保護保護達喜促進前列腺素合成達喜促進前列腺素合成張金章，黃裕新世界華人消化雜志，1999，7(5)：410411達喜促進胃黏膜上皮細胞達喜促進胃黏膜上皮細胞EGF與與EGFR表達表達胃黏膜上皮細胞胃黏膜上皮細胞修復修復NSAIDs致胃黏膜上皮致胃黏膜上

26、皮細胞膜凋亡細胞膜凋亡PPI誘導細胞凋亡誘導細胞凋亡Tarnanski AS, et al.JPhysiol Paris 2000; 94: 93-98G1期期G2期期S期期對照組49.518.429.4奧美拉唑組45.3*27.4#30.3奧美拉唑致胃奧美拉唑致胃SGC-7901細胞株細胞周期改變細胞株細胞周期改變()與對照組比較，與對照組比較，*:P0.05，#:P0.05。表明奧美拉唑早期致細。表明奧美拉唑早期致細胞周期改變，后出現(xiàn)細胞凋亡胞周期改變，后出現(xiàn)細胞凋亡朱永良、杜勤，中華消化雜志2001 21(4)：212-214v 對這些細胞進行對這些細胞進行p53、GADD45、p15，

27、16，18，19和和bcl-2測定結果均無顯著改變，提示奧美拉唑不影響這測定結果均無顯著改變，提示奧美拉唑不影響這些基因的活性狀態(tài)些基因的活性狀態(tài)v 奧美拉唑作用前胞內(nèi)奧美拉唑作用前胞內(nèi)ATP合酶活性為合酶活性為0.326-0.387，而，而在奧美拉唑作用在奧美拉唑作用72 h后降為后降為0.054-0.103。ATP合酶活合酶活性出現(xiàn)顯著下降，提示奧美拉唑可能通過影響線粒體性出現(xiàn)顯著下降，提示奧美拉唑可能通過影響線粒體而致細胞調(diào)亡而致細胞調(diào)亡多項臨床及基礎研究表明多項臨床及基礎研究表明- - 達喜有效防治達喜有效防治NSAIDsNSAIDs所致消化道損傷所致消化道損傷v分別以萘丁美酮分別以萘

28、丁美酮( (瑞力芬瑞力芬) )、吲哚美辛、吲哚美辛( (消炎痛消炎痛) )、乙酰水楊酸乙酰水楊酸( (阿斯匹林阿斯匹林) )復制大鼠復制大鼠NSAIDs所致胃所致胃粘膜損傷模型粘膜損傷模型( (n=56) )v以光鏡和掃描電鏡觀察損傷及預防應用西咪替丁、以光鏡和掃描電鏡觀察損傷及預防應用西咪替丁、鋁碳酸鎂及硫糖鋁后胃粘膜形態(tài)學改變，同時測鋁碳酸鎂及硫糖鋁后胃粘膜形態(tài)學改變，同時測定胃粘膜血流定胃粘膜血流( (GMBF) )、6- -酮酮- -前列環(huán)素前列環(huán)素F1(6-keto-PGF1)、胃粘膜損傷指數(shù)胃粘膜損傷指數(shù)（LI）水平水平孫波 李兆申，世界華人消化雜志，2000 8（3）v預先服胃達

29、喜能顯著增加胃黏膜血流量預先服胃達喜能顯著增加胃黏膜血流量GMBF（2.890.80V），），顯著提高胃黏膜顯著提高胃黏膜6-ketoPGF1水平（水平（9447ng/g），顯著降低黏膜損傷指數(shù)），顯著降低黏膜損傷指數(shù)LI（1.040.76），），與吲哚與吲哚美辛組相比均美辛組相比均P0.01vTarnanski的研究比較了達喜、奧美拉唑促胃黏的研究比較了達喜、奧美拉唑促胃黏膜膜EGF、EGF-R作用作用v將將64只老鼠隨機分為三組，分別給予達喜、奧美只老鼠隨機分為三組，分別給予達喜、奧美拉唑、生理鹽水，比較拉唑、生理鹽水，比較EGF及及EGF-R表達水平表達水平Tarnanski AS,To

30、mikawa M. JPhysiol Paris 2000; 94: 93-98v顯示：達喜與安慰劑比較顯示：達喜與安慰劑比較, ,可顯著增加可顯著增加EGF和和EGFR水平水平( (P0.001) )v84只大鼠分別預防性給予鋁碳酸鎂、只大鼠分別預防性給予鋁碳酸鎂、0.9氯化氯化鈉溶液鼻飼鈉溶液鼻飼4天天v第第4天給藥后用阿司匹林建造消化道損傷模型天給藥后用阿司匹林建造消化道損傷模型v第第5天處死大鼠用透射電鏡檢測細胞間隙的變化天處死大鼠用透射電鏡檢測細胞間隙的變化張冬紅 董秀云等，中華消化雜志， 2008，28（5）：328332v 研究顯示：達喜預處理的阿司匹林損傷模型組中，胃黏膜研究顯

31、示：達喜預處理的阿司匹林損傷模型組中，胃黏膜上皮細胞間隙顯著小于生理鹽水對照組（上皮細胞間隙顯著小于生理鹽水對照組（P0.05）v一項多中心隨機雙盲對照研究包括了一項多中心隨機雙盲對照研究包括了170名類風名類風關患者，均使用雙氯酚酸、吡羅昔康治療類風關關患者，均使用雙氯酚酸、吡羅昔康治療類風關1月以上，并出現(xiàn)上消化道不適或已內(nèi)鏡下確認月以上，并出現(xiàn)上消化道不適或已內(nèi)鏡下確認有消化道黏膜損傷的患者有消化道黏膜損傷的患者v隨機分為兩組，繼續(xù)服用小劑量隨機分為兩組，繼續(xù)服用小劑量NSAIDs藥物藥物111.2mmol/天，一組同時服用達喜天，一組同時服用達喜27.8mmol/天，天，另一組為對照組

32、另一組為對照組Dollinger HC, Liszkay M. Eur J Gastroenterol Hepatol 1993; 5 (3): 133-137 v 類風濕性關節(jié)炎長期服用類風濕性關節(jié)炎長期服用NSAIDs患者服用達喜患者服用達喜3 3周周-6-6周后，治療成功周后，治療成功率達率達88%，而對照組為，而對照組為66.7%，達喜顯著減輕長期服用，達喜顯著減輕長期服用NSAIDs所致所致消化道損傷（消化道損傷（p0.001）平平均均黏黏膜膜損損傷傷指指數(shù)數(shù)胃黏膜損傷（胃黏膜損傷（n=150）v類風關患者長期服用小劑量類風關患者長期服用小劑量NSAIDsNSAIDs藥物，很有可藥物，很有可能發(fā)生能發(fā)生NSAIDsNSAIDs所致消化道損傷，甚至內(nèi)鏡下可見所致消化道損傷，甚至內(nèi)鏡下可見的黏膜損傷的黏膜損傷v如果必須長期服用如果必須長期服用NSAIDsNSAIDs，加用胃粘膜保護劑能，加用胃粘膜保護劑能有效預防、治療有效預防、治療NSAIDsNSAIDs相關消化道損傷相關消化道