炎癥性腸病化學(xué)致癌動(dòng)物模型的研究進(jìn)展_圖文

1、匡堂綾蕉!Q!Q璽璺旦箜!鲞箍!塑墮!ii型曼垡型型坐:壘匹!Q!Q:!:!魚:盟!:!炎癥性腸病化學(xué)致癌動(dòng)物模型的研究進(jìn)展鄭海明(綜述,趙航,鄭萍(審校(上海市第一人民醫(yī)院消化科,上海200080中圖分類號:R332文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A文章編號:1006-2084(2010071005-04摘要:炎癥性腸病是一類具有癌變傾向特點(diǎn)的疾病,臨床研究中存在諸多限制,應(yīng)用動(dòng)物模型是較理想的研究途徑。在腸炎基礎(chǔ)上化學(xué)方法誘癌.操作簡便、周期短、模擬度高,可闡明癌變的某些重要分子機(jī)制,也是研究腸癌形成過程中炎癥作用的重要方法,為進(jìn)一步藥物試驗(yàn)創(chuàng)造條件。該方法國外已較成熟,值得推廣使用。關(guān)鍵詞:炎癥性腸病;結(jié)直

2、腸腫瘤;動(dòng)物模型;化學(xué)致癌劑Research Progress in Chemical Cancerogenesis Animal Model of Inflammatory Bowel DiseaseZHENGHalming.ZHAO Hang.ZHENG H增.(Department of Gastroenterology,Shanghai First People5 Hospital.鼢anghai200080.(陸imzAbstract:Inflammatory bowel disease.iS a kind of caneerprone di”a”.There are many re

3、strictions inclinical studies.However.using animal modelsmaybe a satisfactory way for study.Tumorigenesis indueed by chemical carcinogens on the basis of colitis iS simple operation.short cycle and high simulated.It could ex.plain,hqme of the imImrtant moleular me(hanism nfan-Pr.al蝌is aN imlmrtant w

4、ay to stody the role of in.flammation in colon cancer fi,rmation.m a.s to create conditions for further drug trials.This method has beenmore matured abroad.and it iS worth using widely.Key words:Inflammatory bowel disease;Colorectal cancer;Animal model:Chemical carcinogen炎癥性腸病(inflammatory bowel dis

5、ease,IBD在臨床上專指一類病因未明的腸道非特異炎性疾病,主要包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病,本病具有難治性、易復(fù)發(fā)、癌變傾向的特點(diǎn)。調(diào)查發(fā)現(xiàn),IBD患者癌變的平均年齡為43.2歲,比散發(fā)性腸癌早1520年,潰瘍性結(jié)腸炎患者結(jié)直腸癌的10年發(fā)生率為2%,20年為8%,30年之后達(dá)18%1。在IBD患者的死因中,癌癥占10%15%2J,IBD致癌已成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)之一。由于臨床研究中收集患者標(biāo)本耗時(shí)長,且藥物干預(yù)受諸多條件限制,相對來說動(dòng)物模型是較理想的替代途徑。目前報(bào)道的此類模型主要有自發(fā)型【3J、基因工程型4引和化學(xué)誘變型,后者具有造模價(jià)格低、方法簡便、周期短的特點(diǎn),且能在病理及分子機(jī)制方

6、面較好地模擬人類腸炎相關(guān)的結(jié)直腸癌,可應(yīng)用于大部分相關(guān)研究。1造模常用化學(xué)致炎劑和致癌劑1.1化學(xué)致炎劑1.1.12,4,6.三硝基苯磺酸(2,4,6一tfinitrobenzenesulfonie acid,TNBSTNBS聯(lián)合乙醇可用于建造IBD模型,乙醇破壞結(jié)腸黏膜屏障,而TNBS是一種有機(jī)酸半抗原,在破壞的腸道黏膜處與組織蛋白結(jié)合,誘發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng)而導(dǎo)致結(jié)腸炎。TNBS引起腸炎的可能機(jī)制為:乙醇造成結(jié)腸黏膜損傷暴露的蛋白與TNBS結(jié)合后形成自身抗原,造成機(jī)體以Thl反基金項(xiàng)目:上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)科研計(jì)劃項(xiàng)目(0814*l005應(yīng)為主的免疫反應(yīng),由此發(fā)生結(jié)腸炎J。TNBS一次灌腸發(fā)生的

7、炎癥可維持78周,急慢性期分界約在3周,多用于研究獲得性免疫特別是鴨細(xì)胞依賴的免疫應(yīng)答。1.1.2葡聚糖硫酸鈉(dextran sulfate sodium,DSSDSS是人工合成的一種硫酸多糖,將DSS溶解于水給敏感種系的小鼠或大鼠飲用,可引起以血便、潰瘍和粒細(xì)胞浸潤為特征的結(jié)腸炎癥。DSS腸炎的發(fā)生可能與其影響DNA合成、抑制上皮細(xì)胞增生、破壞腸黏膜屏障、巨噬細(xì)胞功能障礙及腸道菌群失調(diào)等有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn),DSS所導(dǎo)致的炎癥以Thl/Th2細(xì)胞功能失調(diào)為特征,由此推測DSS引起炎癥的機(jī)制可能與細(xì)胞免疫失調(diào)有關(guān)。Sivakumar等捧1發(fā)現(xiàn),白細(xì)胞介素18是介導(dǎo)DSS結(jié)腸炎的主要介質(zhì),阻斷白細(xì)胞

8、介素18可減輕DSS動(dòng)物的炎癥損傷。DSS不僅可致急性腸炎,經(jīng)過多個(gè)循環(huán)喂養(yǎng)動(dòng)物也可產(chǎn)生慢性腸炎,并伴有一定的腸癌發(fā)生率。1.2化學(xué)致癌劑化學(xué)致癌劑主要包括多環(huán)碳?xì)浠?、芳香胺類、亞硝胺類以及偶氮類化合物?可分為兩個(gè)大類,即直接致癌劑和間質(zhì)致癌劑。直接致癌劑不需代謝激活可直接作用于靶器官致癌,常用的是亞硝胺類中的甲基硝基胍,可用于灌腸方式的直接致癌。間接致癌劑需經(jīng)體內(nèi)代謝激活轉(zhuǎn)變?yōu)榻浦掳﹦┗蚪K末致癌劑后才有致癌作用,常用的是偶氮類人工合成物偶氮氧甲烷(azoxymethane,AOM和1,2-二甲肼(1,2-dimethylhydrazine,DMH,可用于口服和注射方式誘癌。以二甲肼為例

9、,它本身并不致癌,須經(jīng)氧化脫烷基才具有致癌作用。DMH在肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)被氧化成甲基氧化偶氮甲醇,與B.葡萄糖醛酸結(jié)合,一部分經(jīng)尿排出,一部分隨膽汁進(jìn)入腸腔,在腸道細(xì)菌和腸黏膜上皮B一葡萄糖苷酸酶的作用下,甲基氧化偶氮甲萬方數(shù)據(jù)l006匿堂綻述墊!Q生蘭旦筮!魚鲞箜Z朔叢型型墜塑P墮墮!:叁P!墊!Q,!:!壘:墮!:Z醇重新游離,成為腸道終末致癌物并最終引起結(jié)直腸上皮癌變。AOM是DMH在肝臟的代謝產(chǎn)物,作用過程與DMH相似,它通過DNA烷化,促進(jìn)堿基的錯(cuò)誤配對而致癌。這麗種化學(xué)致癌物都可以誘發(fā)降結(jié)腸腫瘤,組織學(xué)表現(xiàn)類似人類散發(fā)性結(jié)腸癌。由于AOM相比DMH具有致癌作用穩(wěn)定、高效的特點(diǎn),現(xiàn)正被越

10、來越多的研究者采用一J。2化學(xué)誘變動(dòng)物模型的類型2.1DSS+AOM Tanaka等馴選用雌性ICR小鼠, DSS的相對分子質(zhì)量為40103。第l天小鼠腹腔注射10mg/kg AOM,l周后飼喂2%DSS l周,以后不做特殊處理18周。在試驗(yàn)1321d,少數(shù)小鼠出現(xiàn)血便,體質(zhì)量輕微下降,之后未再有血便。12周后部分小鼠有肛門腫瘤脫出,病理顯示高分化腺癌。20周末,實(shí)驗(yàn)組體質(zhì)量較對照組明顯減輕。實(shí)驗(yàn)組8只小鼠中有3只出現(xiàn)管狀腺瘤,8只均有腺癌,共50個(gè)腺癌組織,成瘤率100%。另外,實(shí)驗(yàn)組還發(fā)現(xiàn)異常隱窩灶,7只有結(jié)腸上皮異型增生,4只出現(xiàn)黏膜潰瘍。在后續(xù)試驗(yàn)中,又證明成瘤率隨DSS劑量的增加而提

11、高1。Neufert等【91和Wirtz等【121改進(jìn)了上述試驗(yàn)方法,并在2007年建立一套標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范。應(yīng)用單次小劑量AOM(10ms/kg腹腔注射聯(lián)合三個(gè)循環(huán)DSS 飼喂(2%DSS7d+正常飲水14d為一個(gè)循環(huán)的方法,試驗(yàn)周期縮短為9周,成瘤率也高。但其中要注意動(dòng)物種系的選擇,對成癌敏感的有A/J、SWR/J、FVB/N小鼠等。以上模型能較好地模擬人腸炎相關(guān)結(jié)直腸癌,具有Bcatenin、環(huán)氧化酶2、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的異常高表達(dá),但大都缺乏p53基因突變的證據(jù)013J。最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),熱休克蛋白70缺陷的小鼠經(jīng)AOM/DSS處理后相對于野生型小鼠有較高的腸癌發(fā)生率,病理類型與人類潰瘍

12、性結(jié)腸炎相關(guān)的腸癌相似,是多發(fā)平坦增生型,提示熱休克蛋白70可能作用于IBD成癌過程3I。由于此種模型致癌方法簡單、成瘤率高、周期短,成為目前應(yīng)用最多的一類。2.2DSS+DMH Onose等4o首先成功制作此模型,選用雌性F344大鼠。試驗(yàn)第1周隔天皮下注射一次DMH(40mg/kg,第2周飼喂l%DSS,之后正常飲食,分別于10、26周末處死大鼠,結(jié)果發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組大鼠全部出現(xiàn)異常隱窩灶,主要集中在中、遠(yuǎn)段結(jié)腸,而單用DSS的大鼠很少或沒有。異常隱窩灶被認(rèn)為是結(jié)直腸癌變的前期損傷5|。最后統(tǒng)計(jì)實(shí)驗(yàn)組大鼠26周末腺癌的發(fā)生數(shù),成瘤率為100%。同時(shí)病理改變多見潘氏細(xì)胞樣細(xì)胞化生,胞質(zhì)和胞核內(nèi)Bc

13、atenin高表達(dá)。在Kohno等引的試驗(yàn)中,選用雌性ICR小鼠,單次腹腔注射DMH(10、20、40mg/kg,l周后給予2% DSS l周,之后正常飲食,在20周末,成瘤率100%。但給予40mg/kg DMH的小鼠有將近一半的病死率, 10、20ms/kg的濃度沒有小鼠死亡。Wang等1應(yīng)用單次小劑量腹腔注射DMH(20ms/kg聯(lián)合三個(gè)循環(huán)3%DSS建立的模型,可在10周內(nèi)誘發(fā)90.9%的BALB/c小鼠至少發(fā)生一處不典型增生和(或癌變,但腸道炎癥不典型,于是后續(xù)試驗(yàn)中將DSS濃度增加到5%,并在3個(gè)DSS循環(huán)后分別加3次注射DMH,除一只小鼠死于肝損害外,其余動(dòng)物均見到典型的潰瘍性結(jié)

14、腸炎癥,并在9周末見到高級別異型增生和癌變,造模時(shí)間縮短為9周,成癌率90%,不失為一種很好的潰瘍性結(jié)腸炎癌變模型。2.3TNBS+AOM/DMH在Osawa等馴的試驗(yàn)中,通過多次聯(lián)合應(yīng)用AOM注射和TNBS灌腸的方法,每隔4周TNBS刺激腸道炎癥復(fù)發(fā),共計(jì)33周,最終有60%的致癌率,但也存在4l%的病死率。另外,試驗(yàn)中干擾素1基因缺陷組的大鼠同樣采用以上處理,在33周末存活的7只小鼠全都成瘤,致癌率100%,不過病死率也高達(dá)36%。Santiago等引選用雌性SD大鼠,在TNBS灌腸和后期尾靜脈注射誘導(dǎo)炎癥復(fù)發(fā)的基礎(chǔ)上加DMH,雖然沒有動(dòng)物死亡,造模也類似人體的慢性腸炎成癌過程,例如僅實(shí)行

15、灌腸1次,后期全身應(yīng)用TNBS 維持炎癥,且近端結(jié)腸也有癌變等,但TNBS+DMH 組最終只形成少量的低級別異型增生,沒有出現(xiàn)高級別異型增生和癌變(觀察至15周末,反而單用TNBS組有癌變出現(xiàn)?？v觀以上模型可見,DSS基礎(chǔ)上的化學(xué)致癌模型已較成熟,只是各個(gè)實(shí)驗(yàn)室在分子機(jī)制改變方面的報(bào)道差別較大,p53基因突變也很少見,且大多數(shù)模型是建立在小鼠基礎(chǔ)上的,缺少更多大鼠品系的研究。目前對于TNBS基礎(chǔ)上的腸癌模型研究不足,存在的問題主要是病死率高和成瘤不穩(wěn)定,這可能與TNBS的致炎機(jī)制和造模方法有關(guān)。不過也應(yīng)看到,DSS基礎(chǔ)上的癌變多是發(fā)生在中遠(yuǎn)段結(jié)腸,而TNBS致癌可以在近端結(jié)腸,這正是人類腸炎相

16、關(guān)的結(jié)直腸癌區(qū)別于散發(fā)性腸癌的特點(diǎn)之一。3IBD相關(guān)腸癌發(fā)生機(jī)制中炎癥的作用大量研究表明,在IBD相關(guān)腸癌的癌變過程中起決定性作用的并不是遺傳因素,而是炎癥本身。炎癥持續(xù)的時(shí)間越長、病變范圍越廣,相應(yīng)就會(huì)增加腸癌發(fā)生率o,IBD患者如果合并原發(fā)性硬化性膽管炎,就會(huì)有更高的腸癌罹患風(fēng)險(xiǎn),同時(shí)抗炎制劑如5一氨基水楊酸、類固醇等可以預(yù)防腸萬方數(shù)據(jù)醫(yī)堂綻適墊!Q生蘭旦筮!鲞笠!翅叢趟i!墾!囪!墜壘匹!Q!Q:y!:!魚:Z癌的發(fā)生,這些都說明炎癥參與成癌進(jìn)程的關(guān)鍵作用。IBD引起的腸癌也存在類似于散發(fā)性腸癌的分子機(jī)制,包括染色體不穩(wěn)定、微衛(wèi)星不穩(wěn)定和CpG島甲基化等。對于炎癥是如何進(jìn)展為腸癌這一問題

17、,目前認(rèn)為至少應(yīng)包括以下幾種機(jī)制.20j:持續(xù)的炎癥刺激引起E皮細(xì)胞DNA損傷,促使細(xì)胞轉(zhuǎn)化(如潘氏細(xì)胞化生,同時(shí)炎性細(xì)胞豐富的環(huán)境阻礙了損傷修復(fù),從而加霞異犁增生。炎癥產(chǎn)生大量活性氧氮類,氧化應(yīng)激(包括氧自由基和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶等可作用于細(xì)胞代謝的各個(gè)過程,DNA、RNA、蛋白質(zhì)和脂類都會(huì)受到損傷,當(dāng)其中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)受損(如p53突變等,就會(huì)促使炎癥轉(zhuǎn)變腫瘤。炎癥產(chǎn)生的大量細(xì)胞因子(如腫瘤壞死因子僅等能活化核因子KB,其下游因子一氧化氮、環(huán)氧化酶2,不僅致炎而且參與成癌。以往資料對環(huán)氧化酶2的研究較多,大鼉試驗(yàn)表明,環(huán)氧化酶2抑制劑(如尼美舒利、非甾體抗炎藥可姥著抑制腸炎相關(guān)腸癌的發(fā)生舊。而

18、在5一氨基水楊酸抑癌作用的研究中發(fā)現(xiàn),5-氨基水楊酸似乎不是直接抑制環(huán)氧化酶2的活性,而是可能通過抑制腫瘤壞死岡子d/核因子KB途徑使下游多種因子表達(dá)減少,或是通過上調(diào)過氧化物酶增殖物激活受體y而發(fā)揮抗炎抑癌作用i22七4|。另外有時(shí)會(huì)發(fā)現(xiàn),單用致炎劑的IBD動(dòng)物一段時(shí)間后也呵以出現(xiàn)癌變,而單用致癌劑的動(dòng)物在成癌前也會(huì)有炎癥的表現(xiàn)1引。由此nJ見,目前大多數(shù)IBD相關(guān)的腸癌造模中致癌劑作為始動(dòng)因子和炎癥作為促進(jìn)輔助因素的作用地位只是相對而言的,這兩種化學(xué)物質(zhì)應(yīng)該在成癌的不同過程中發(fā)揮作用,只是一種岡素在某一過程發(fā)揮了主要作用,另一種可能為輔。同樣這也提示,在建立此類模刊時(shí)維持一個(gè)后續(xù)適度的慢性

19、炎癥將是極其重要的環(huán)節(jié),大量研究已證實(shí)這點(diǎn)_0”o。4結(jié)語早在20世紀(jì)90年代,人們就已發(fā)現(xiàn)食管炎、胃炎、膽囊炎等分別與其癌變有關(guān),而IBD尤其是潰瘍性結(jié)腸炎,現(xiàn)在更被認(rèn)為是除家族性腺瘤樣息肉病和遺傳性非息肉性結(jié)直腸癌以外的結(jié)腸癌三大高危因素之一。目前化學(xué)誘導(dǎo)IBD腸癌模型已被廣泛應(yīng)用于這一疾病的實(shí)驗(yàn)研究,每種模型都能在一定程度上模擬人體,但至今沒有一種模瓔能夠完全模擬人類疾病。結(jié)合人類腸炎相關(guān)的結(jié)直腸癌的特點(diǎn),現(xiàn)認(rèn)為一種理想的IBD相關(guān)性結(jié)直腸癌動(dòng)物模型應(yīng)具備以下特點(diǎn):發(fā)病年齡較輕,同步多腫瘤,較高的近端結(jié)腸癌變率,組織學(xué)上有“炎癥_1007異型增生.成癌”的順序發(fā)展過程,同時(shí)還存在分子機(jī)制

20、的改變,包括Kras、6一catenin、p53、腺瘤性結(jié)腸息肉病基因等突變,這些分子事件還要滿足一定的時(shí)序性關(guān)系I2025。另外成癌率高、病死率低也是必要的考慮因素。針對以上特點(diǎn)及具體研究問題,目前DSS基礎(chǔ)上的AOM致癌模型是較成熟的一種,國外已有很多實(shí)驗(yàn)竄報(bào)道f9。引?，F(xiàn)在有些實(shí)驗(yàn)室在基因工程小鼠的基礎(chǔ)上附加化學(xué)致炎致癌過程,具有兩種方法優(yōu)勢互補(bǔ)的效果J318拍。建立在TNBS慢性炎癥基礎(chǔ)上的模型雖然不成熟,但已初步顯現(xiàn)其可能具有的優(yōu)勢.有待于進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)探索。參考文獻(xiàn)l】1.akatos PI。,I,akatos L.Risk for colorectal cancer in ulce

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36、educes colorectal carcinogenesis associated with chronic colitisJ】.J Clin Invest,2008118(2:560-570.收稿日期:2009ll-05修回日期:2010-03-02療的臨床應(yīng)用進(jìn)展周霞東12,包案峰3(綜述,關(guān)泉林”(審校(1.蘭州大學(xué)第一臨床聯(lián)學(xué)院,蘭州730000;2.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤外科,蘭州730000;3.蘭州大學(xué)第-fl盎床醫(yī)學(xué)院,蘭州730000中圖分類號:R739.91文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A文章編號:1006-2084(201007一1008-04摘要:分子靶向治療為頭頸部鱗癌(SCCHN的

37、治療提供了新的手段,它能夠特異性地作用于腫瘤發(fā)生、發(fā)展中起關(guān)鍵作用的靶分子及其調(diào)控的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,從而達(dá)到治療腫瘤的目的。在SCCHN分子靶向治療的臨床試驗(yàn)中,靶向表皮生長因子受體、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長園子和多靶點(diǎn)抑制劑的藥物治療已經(jīng)顯示出了潛在的療效和良好的發(fā)展前景。關(guān)鍵詞:頭頸部癌;分子靶向治療;臨床進(jìn)展Molecular Targeted Therapy in Advanced Head and Neck Cancer zHoU Xia-don91”,BAo J魄一丘,lg,GMQnan一1.2.(1.First Clinical Medical College oflxmzhou Univ

38、ersity,Lanzhou730000, China;2.Department ofOncological Surgery,the First Hospital ofLanzhou University,Lanzhou730000, China;3.The Second Clinical Medical College ofIxmzhou Unirsity。Lanzhou73(】000,China Abstraet:New approa(hes targeting molecular ahnormalities specific to squamous eell carcinoma of the head and neek(SCCHNhas offer