《DPP-4抑制劑臨床應(yīng)用專家共識(shí)》要點(diǎn)

1、傳統(tǒng)降糖藥物在糖尿病的治療中發(fā)揮著巨大的作用，但是由于糖尿病發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性，傳統(tǒng)降糖藥物仍然不能滿足臨床需要。因此，開發(fā)具有新作用機(jī)制的抗糖尿病藥物具有十分重要的意義。近年涌現(xiàn)出一些與傳統(tǒng)降糖藥物作用機(jī)制迥異的新藥，二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑即是其中之一。目前已問世的DPP-4抑制劑有幾十種，國(guó)內(nèi)上市的有西格列汀、維格列汀、沙格列汀、阿格列汀和利格列汀。這些藥物被統(tǒng)稱為格列汀類，它們能增加腸促胰島素水平，屬于腸促胰島素增強(qiáng)劑。（DPP-4抑制劑作用獨(dú)特，雖上市時(shí)間不長(zhǎng)，但已受到廣泛的重視。一、作用機(jī)制DPP-4抑制劑通過抑制DPP-4而增強(qiáng)腸促胰島素效應(yīng)。腸促胰島素效應(yīng)指的是口服葡萄

2、糖刺激胰島素分泌的作用強(qiáng)于靜脈注射葡萄糖的現(xiàn)象，該現(xiàn)象的存在是由于口服進(jìn)入腸道的葡萄糖可刺激腸黏膜產(chǎn)生腸促胰島素。其中內(nèi)皮源性DPP-4在GLP-1和GIP的降解中發(fā)揮著關(guān)鍵的作用。DPP-4抑制劑抑制DPP-4,可使內(nèi)源性活性GLP-1水平升高23倍,從而增強(qiáng)B細(xì)胞和a細(xì)胞對(duì)葡萄糖的敏感性，即增加葡萄糖刺激的胰島素分泌并增強(qiáng)葡萄糖對(duì)胰升糖素分泌的抑制作用，進(jìn)而改善高血糖。DPP-4抑制劑升高門脈血GLP-1的能力超過外周血，這有利于其調(diào)節(jié)胰島功能。DPP-4抑制劑刺激胰島素分泌的作用具有葡萄糖依賴性，即在低糖時(shí)并不刺激胰島素分泌。目前尚無證據(jù)顯示DPP-4抑制劑影響胃排空、飽感、食欲及體重。

3、二、藥代動(dòng)力學(xué)特征DPP-4抑制劑口服吸收迅速。目前在國(guó)內(nèi)上市的DPP-4抑制劑均為日制劑，每日給藥1次（維格列汀每日2次）。三、臨床應(yīng)用DPP-4抑制劑的臨床應(yīng)用近年不斷增加，其在指南中的地位也日益重要。2017年中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)制訂的中國(guó)2型糖尿病防治指南推薦DPP-4抑制劑進(jìn)入二聯(lián)治療主要路徑。DPP-4抑制劑既可降低餐后血糖，又可降低空腹血糖。DPP-4抑制劑可單藥治療2型糖尿病，也可與其他降糖藥聯(lián)合治療2型糖尿病。DPP-4抑制劑與其他降糖藥聯(lián)合治療時(shí)療效與單藥治療時(shí)相當(dāng)。DPP-4抑制劑最常聯(lián)合的降糖藥是二甲雙胍，其次是磺脲類、噻唑烷二酮類及胰島素。DPP-4抑制劑還可與兩種其

4、他降糖藥聯(lián)合應(yīng)用，組成三聯(lián)治療。常見的三聯(lián)治療方案有DPP-4抑制劑+二甲雙胍+磺脲類、DPP-4抑制劑+二甲雙胍+噻唑烷二酮類、DPP-4抑制劑+二甲雙胍+胰島素。表1列出了國(guó)內(nèi)上市的5種DPP-4抑制劑在國(guó)內(nèi)外獲批的適應(yīng)證。四、固定復(fù)方制劑固定復(fù)方聯(lián)合（FDC）目前在國(guó)外應(yīng)用較多。DPP-4抑制劑可與多種降糖藥組成FDC制劑，其中以與二甲雙胍組方最常見。目前在國(guó)內(nèi)上市的DPP-4抑制劑-二甲雙胍FDC制劑有：西格列汀二甲雙胍片（捷諾達(dá)）、維格列汀二甲雙胍片（宜合瑞）、沙格列汀二甲雙胍緩釋片（安立格）、利格列汀二甲雙胍片（歐雙寧）。捷諾達(dá)有兩種規(guī)格，分別為西格列汀50mg+二甲雙胍500mg

5、、西格列汀50mg+二甲雙胍850mg。宜合瑞也有兩種規(guī)格，分別為維格列汀50mg+二甲雙胍850mg.維格列汀50mg+二甲雙胍1000mg。安立格的規(guī)格為沙格列汀2.5mg+二甲雙胍1000mg、沙格列汀5mg+二甲雙胍1000mg,歐雙寧的規(guī)格為利格列汀2.5mg+二甲雙胍850mg。安立格中的二甲雙胍為緩釋劑型故可每日給藥1次，其他DPP-4抑制劑-二甲雙胍FDC制劑中的二甲雙胍為普通劑型，推薦的給藥方法為每日2次。除二甲雙胍外，DPP-4抑制劑還可與其他藥組成FDC制劑。五、特殊情況下的用藥（一）老年和青少年現(xiàn)有的資料顯示，DDPP-4抑制劑可用于老年人且無需隨年齡調(diào)整劑量。（二）孕

6、婦和乳母目前尚缺乏孕婦DPP-4抑制劑用藥經(jīng)驗(yàn)，不推薦孕婦使用DPP-4抑制劑。（三）肝、腎功能不全利格列汀在輕度、中度和重度肝功能不全時(shí)均可使用且不需調(diào)整劑量。沙格列汀在肝功能不全時(shí)亦無需調(diào)整劑量。西格列汀在輕、中度肝功能不全患者中（Child-Pugh積分W9）不需調(diào)整劑量；在重度肝功能不全（Child-Pugh積分9）無用藥經(jīng)驗(yàn)不推薦使用。維格列汀不可用于給藥前血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）或血清天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）大于正常值上限（ULN）3倍的患者。肝病患者應(yīng)慎用阿格列汀。輕度腎功能不全，即肌酐清除率（CrCI）$50ml/min時(shí)，西格列汀不需調(diào)整劑量；中度腎功能不全，即C

7、rCI$30ml/min但50ml/min時(shí)，西格列汀劑量減半，即調(diào)整，50mgqd；重度腎功能不全，即CrCI30ml/min時(shí)，西格列汀劑量減為正常的1/4，即25mgqd。維格列汀、沙格列汀和阿格列汀在輕度腎功能不全時(shí)一般不需減量。維格列汀在中、重度腎功能不全及尿毒癥時(shí)用法調(diào)整為50mgqd。沙格列汀在中、重度腎功能不全及尿毒癥患者劑量減半（2.5mgqd）。阿格列汀在中度腎功能不全時(shí)劑量減半（12.5mgqd），在重度腎功能不全及終末期腎病時(shí)劑量減為14（6.25mgqd）。利格列汀在輕、中、重度腎功能不全均可使用，且無需調(diào)整劑量。5種國(guó)內(nèi)上市的DPP-4抑制劑在腎功能不全時(shí)的用法見表

8、2。（四）糖尿病前期DPP-4抑制劑可改善糖尿病前期人群的糖代謝，但目前尚未有一種DPP-4抑制劑獲批糖尿病前期適應(yīng)證。（五）1型糖尿病研究顯示,DPP-4抑制劑于1型糖尿病也可改善血糖。但是，DPP-4抑制劑目前尚未獲批治療1型糖尿病。六、不良反應(yīng)DPP-4抑制劑的主要不良反應(yīng)有鼻咽炎、頭痛、上呼吸道感染等，其他一些很少見的不良反應(yīng)有血管神經(jīng)性水腫、超敏反應(yīng)、肝酶升高、腹瀉、咳嗽、淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)降低等。DPP-4抑制劑胃腸道反應(yīng)輕微，具有良好的耐受性。該類藥物對(duì)體重沒有明顯的影響，不增加低血糖和腫瘤風(fēng)險(xiǎn)，也不增加關(guān)節(jié)炎和骨折風(fēng)險(xiǎn)。七、建議對(duì)有二甲雙胍禁忌證的2型糖尿病患者及老年2型糖尿病患者，DPP-4抑制劑可單藥起始。對(duì)二甲雙胍不耐受的2型糖尿病患者，可換用DPP-4抑制劑。對(duì)于基線HbA1C較高的2型糖尿病患者，DPP-4抑制劑可作為起始聯(lián)合治療的選擇。對(duì)二甲雙胍或其他降糖藥治療血糖不達(dá)標(biāo)的2型糖尿病患者，尤其是餐后血糖控制不佳者，可聯(lián)合DPP-4抑制劑。在其他口服降糖藥出現(xiàn)不良反應(yīng)（尤其是低血糖）時(shí)，可考慮選用DPP-4抑制劑。DPP-4抑制劑與胰島素及胰島素促泌劑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意低血糖風(fēng)險(xiǎn)，可適當(dāng)減少胰島素及胰