恒瑞胃癌替吉奧培訓(xùn).

1、講義內(nèi)容胃癌概述胃癌治療方案介紹替吉奧在胃癌中的應(yīng)用競(jìng)品分析胃癌：流行病學(xué)在全球范圍內(nèi)，胃癌的發(fā)病率占所有惡性腫瘤的第二位，死亡率位列癌癥死亡第四位我國(guó)發(fā)病率是全世界發(fā)病最高的國(guó)家之一,42%的胃癌患者(2002)發(fā)生在中國(guó)發(fā)達(dá)國(guó)家及國(guó)內(nèi)大城市的發(fā)病率持平或逐漸降低 胃食管結(jié)合部腺癌(賁門癌)的發(fā)病率正呈現(xiàn)上升的趨勢(shì)胃的功能：胃的功能：儲(chǔ)存，攪拌，研磨食物；儲(chǔ)存，攪拌，研磨食物；分泌胃酸，各種消化酶消分泌胃酸，各種消化酶消化食物；長(zhǎng)生促紅細(xì)胞成化食物；長(zhǎng)生促紅細(xì)胞成熟的內(nèi)因子熟的內(nèi)因子我國(guó)胃癌的特點(diǎn)三大發(fā)病因素：三大發(fā)病因素：HPHP感染、吸煙、高鹽攝入感染、吸煙、高鹽攝入三高：三高：發(fā)病率高

2、發(fā)病率高 30-70/1030-70/10萬萬 男女比例約為男女比例約為3 3：1 1 轉(zhuǎn)移率高轉(zhuǎn)移率高 50% 50% 死亡率高死亡率高 30/1030/10萬萬三低：三低：早診斷率低早診斷率低 10%10% 根治切除率低根治切除率低 50%50% 5 5年生存率低年生存率低 50%50%TNM分期分期T分期分期N分期分期M分期分期0期TisN0M0A期T1N0M0B期T2N0M0T1N1M0A期T3N0M0T2N1M0T1N2M0B期T4aN0M0T3N1M0T2N2M0T1N3M0TNM分期分期T分期分期N分期分期M分期分期A期T4aN1M0T3N2M0T2N3M0B期T4bN0M0T4

3、bN1M0T4aN2M0T3N3M0C期T4bN2M0T4bN3M0T4aN3M0期任何T任何NM1胃癌患者預(yù)后胃癌患者預(yù)后55年生存率年生存率AJCC分期美國(guó)日本中國(guó)AB78958693.780.258A3420715965.744.8B83523.171710.8總計(jì)2861.440Cancer 2000,88:921-32進(jìn)展進(jìn)展期胃期胃癌需癌需全身全身治療治療胃癌化療的目標(biāo) 新輔助化療(術(shù)前化療） 降低腫瘤分期，提高R0切除率 輔助化療（術(shù)后化療） 降低復(fù)發(fā)率，提高生存率 晚期姑息化療 緩解癥狀，提高生存質(zhì)量胃癌目前常用的有效藥物胃癌目前常用的有效藥物 單藥單藥治療胃癌有效率治療胃癌有

4、效率 15% 15% 的傳統(tǒng)藥物的傳統(tǒng)藥物 5-Fu 5-Fu 、順鉑、甲氨喋呤、絲裂霉素、順鉑、甲氨喋呤、絲裂霉素、 依托泊依托泊苷等苷等 新藥新藥及其衍生物及其衍生物 緩解率緩解率 17% 17% 30% 30% 左右左右 紫杉醇、多西紫杉醇、紫杉醇、多西紫杉醇、 伊立替康、奧沙利鉑伊立替康、奧沙利鉑 、替加氟，、替加氟， 希羅達(dá)和希羅達(dá)和 替吉奧替吉奧 等等講義內(nèi)容胃癌概述胃癌治療方案介紹替吉奧在胃癌中的應(yīng)用競(jìng)品分析講義內(nèi)容胃癌概述胃癌治療方案介紹替吉奧在胃癌中的應(yīng)用競(jìng)品分析NOONHOFNOHOHClHNONHOKO2CN摩爾比摩爾比替加氟 Tegafur （Effector）吉美嘧啶

5、 CDHP（Modulator）奧替拉西鉀Oxonic acid (Oxo)（Modulator）1： 0.4 ：1DPD抑制劑5-FU前體藥物OPRT抑制劑26 Shirasaka T, et al. Anticancer Drugs 1996; 7:548-557.Oxo5-FUCYP2A6吉美嘧啶吉美嘧啶OHCIOHNOHCIOHN0.41奧替拉西鉀奧替拉西鉀NOONHHNKO2CNOONHHNKO2C代謝代謝合成代謝合成代謝(FT)NOOFONHNOOFONH1替加氟替加氟FdUMPFdUMPF-Ala神經(jīng)毒性神經(jīng)毒性FdUMP肝與腫瘤肝與腫瘤DPDCDHP腫瘤腫瘤消化道消化道OPRT

6、骨髓骨髓消化道毒性消化道毒性腹瀉，口腔炎腹瀉，口腔炎- 抗腫瘤活性抗腫瘤活性骨髓毒性骨髓毒性術(shù)后輔助化療輔助化療循證醫(yī)學(xué)胃癌術(shù)后輔助化療的爭(zhēng)議已久從歐美到亞洲國(guó)家進(jìn)行了許多相關(guān)研究（隨機(jī)對(duì)照研究和薈萃分析）早年研究對(duì)輔助化療多趨向于否定近年來的研究中，療效漸趨向于肯定替吉奧在替吉奧在/期胃癌的輔助治療期胃癌的輔助治療（ACTS-GCACTS-GC）Sakuvamoto et al, NEJM 2007Sakuvamoto et al, NEJM 2007ACTS-GC（第一個(gè)獲得有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的輔助化療研究）（第一個(gè)獲得有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的輔助化療研究）Sakuvamoto et al, NEJM 2

7、007Sakuvamoto et al, NEJM 2007ACTS-GC不良反應(yīng)安安 全全 可可 耐耐 受受術(shù)后輔助化療的結(jié)論替吉奧是-期胃癌術(shù)后患者的標(biāo)準(zhǔn)輔助化療藥物IIIB期胃癌生存獲益無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性意義ACTS研究未納入巨大3型及4型患者替吉奧單藥JCOG 9912 Study (Lancet Oncology 2009)替吉奧+順鉑SPIRITS Study (Lancet Oncology 2008)FLAGS Study (JCO 2009)SC-101 Study (ASCO 2008)替吉奧+ DocetaxelSTART Study(ASCO GI 2011) 替吉奧+奧沙

8、利鉑SOX Study(Annals of Oncology)局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌初治病例隨機(jī)分組Arm A (Control)5-FU civ 800 mg/m2 D1-5 q 4weeksArm B替吉奧 80 mg/m2 D1 - 28 q 6weeksArm CCPT-11 70 mg/m2 D1,15 CDDP 80 mg/m2 D1 q 4weeksBuko et al. Lancet Oncol 2009;10:1063-69- 中心- PS評(píng)分- 無法手術(shù) vs 復(fù)發(fā)（曾接受輔助化療）vs 復(fù)發(fā)（未接受輔助化療）主要研究終點(diǎn)：總生存次要研究終點(diǎn)：治療失敗時(shí)間，非住院生存時(shí)間，安

9、全性，客觀緩解率A vs B: 非劣效性比較, A vs C: 優(yōu)效性比較 Buko et al. Lancet Oncol 2009;10:1063-69試驗(yàn)設(shè)計(jì)作者雜志N方案RRTTPOSPhaseI/IIKoizumi et al.Br J Cancer. 200331替吉奧 80mg/m2/day, d1-21, CDDP 60mg/m2, d8, q5w74%5.9mo 12.6moPhase IIISPIRITSKoizumi et al.Lancet Oncol. 2008305替吉奧 80mg/m2/day, d1-28, q6w替吉奧 80mg/m2/day, d1-21,

10、CDDP 60mg/m2, d8, q5w31%54%4.0mo6.0mo11.0mo13.0moPhase IIIFLAGSAjani et al.JCO 20091053替吉奧 25mg/m2/day, d1-21 CDDP 75mg/m2, d8, q4w5-Fu 1000mg/m2 civ , d1-5, CDDP 100mg/m2, d1, q4w29.1%31.9%3.8mo3.8mo8.6mo7.9moPhase IIISC-101Jin et al.ASCO 2008 #4533230替吉奧 80mg/m2/day,d1-28, q6w替吉奧 80mg/m2/day,d1-21

11、, CDDP 60mg/m2, d8, q5w5-FU 600mg/m2, CDDP 20mg/m2d1-5, q4w 24.7%37.8%19.2%4.1mo5.2mo2.8mo 8.8mo14.2mo10.1mo局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌初治病例隨機(jī)分組Koizumi et al. Lancet Oncol 2008;9:215-21- 中心- PS評(píng)分- 無法手術(shù) vs 復(fù)發(fā)（曾接受輔助化療）vs 復(fù)發(fā)（未接受輔助化療） 主要研究終點(diǎn)：OS 次要研究終點(diǎn)：PFS, TTF, 有效率, 安全性 納入病例數(shù)：298 例Arm A 替吉奧 40-60 mg bid for 28 d q 6 week

12、sArm B Cisplatin 60 mg/m2 on D8 替吉奧 40-60mg bid for 21 d q 5 weeksKoizumi et al. Lancet Oncol 2008;9:215-21結(jié)論：結(jié)論：替吉奧聯(lián)合順鉑是轉(zhuǎn)移性或局部晚期胃癌一線治療的標(biāo)準(zhǔn)優(yōu)化方案替吉奧聯(lián)合順鉑是轉(zhuǎn)移性或局部晚期胃癌一線治療的標(biāo)準(zhǔn)優(yōu)化方案S-1在在療療效方面超效方面超過過靜脈靜脈輸輸注注5-FU S-1 + CDDP優(yōu)優(yōu)于于S1單藥單藥，其中位生存期超，其中位生存期超過過1年年 含伊立替康的方案相比含伊立替康的方案相比5-FU或或S1單藥單藥， ，療療效的提效的提高無高無統(tǒng)計(jì)統(tǒng)計(jì)學(xué)意學(xué)意義義

13、體表面積（體表面積（m2）首次劑量（按替加氟計(jì)算）首次劑量（按替加氟計(jì)算）1.25每次40mg1.25且1.5每次50mg1.5每次60mg講義內(nèi)容胃癌概述胃癌治療方案介紹替吉奧在胃癌中的應(yīng)用競(jìng)品分析腫瘤血管生成因子腫瘤血管生成因子（胸苷磷酸化酶，（胸苷磷酸化酶，TP)小腸小腸肝臟肝臟希羅達(dá)希羅達(dá)5 -DFCR5 -DFURCyD5 -DFCR5 -DFUR5-FU腫瘤腫瘤希羅達(dá)希羅達(dá) CyD5 -DFCR = 5 脫氧氟胞苷脫氧氟胞苷; 5 -DFUR = 5 脫氧氟脲苷脫氧氟脲苷;CyD =胞苷脫氨酶胞苷脫氨酶; CE = 羧酸酯酶羧酸酯酶CE卡培他濱卡培他濱 (希羅達(dá)希羅達(dá)) 作用機(jī)制圖

14、作用機(jī)制圖卡培他濱卡培他濱 : : 高選擇性可模擬高選擇性可模擬5-FU CIV5-FU CIV的作用的作用, ,療效優(yōu)于療效優(yōu)于5-FU I.V.5-FU I.V.或或UFT,UFT,對(duì)對(duì)5-5-FUFU已耐藥者仍可有效已耐藥者仍可有效(20%)(20%)卡培他濱卡培他濱 ( (希羅達(dá)希羅達(dá)) ) FDAFDA批準(zhǔn)批準(zhǔn)適應(yīng)癥適應(yīng)癥 單藥治療蒽環(huán)類、紫杉醇耐藥性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌單藥治療蒽環(huán)類、紫杉醇耐藥性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌 聯(lián)合多西紫杉醇治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌聯(lián)合多西紫杉醇治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌 作為一線抗腫瘤藥，治療進(jìn)展期結(jié)直腸癌作為一線抗腫瘤藥，治療進(jìn)展期結(jié)直腸癌2002 2002 韓國(guó)韓國(guó)SDASDA批準(zhǔn)

15、希羅達(dá)聯(lián)合順鉑一線治療批準(zhǔn)希羅達(dá)聯(lián)合順鉑一線治療AGCAGC卡培他濱卡培他濱 (希羅達(dá)希羅達(dá))T.W.Kin, Y.H.Ahn,et al.Annals of Oncology,2002,13;1893-1898T.W.Kin, Y.H.Ahn,et al.Annals of Oncology,2002,13;1893-189845.8%一年生存率一年生存率10.1M中位總體生存期中位總體生存期(OS)6.3M中位疾病進(jìn)展時(shí)間中位疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)6.2M中位緩解時(shí)間中位緩解時(shí)間19%疾病進(jìn)展疾病進(jìn)展(PD)16.7%病情穩(wěn)定病情穩(wěn)定(SD)52.4%部分緩解部分緩解(PR)2.4%完全緩

16、解完全緩解(CR)54.8%總體有效率總體有效率(OR)N=42T.W.Kin, Y.H.Ahn,et al.Annals of Oncology,2002,13;1893-1898T.W.Kin, Y.H.Ahn,et al.Annals of Oncology,2002,13;1893-1898D2根根治胃癌治胃癌N=458隨隨機(jī)機(jī)化化XP:希羅達(dá)希羅達(dá)2000mg/m2/day d1-14 順鉑順鉑60mg/m2 d1 q3w最多最多6療程療程XP:2療程療程希羅達(dá)希羅達(dá)1625mg/m2/day+放放療療45Gy5周周XP:2療程療程不良事件不良事件XP(N=228)XP+放療放療（N

17、=230)貧血，%0.40.2中性粒細(xì)胞減少，%2.01.1中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱，%0.40.3血小板減少，%0.30.2不良事件不良事件XP(N=228)XP+放療放療（N=230)惡心，%2.52.5腹瀉，%0.50.2便秘，%0.30.2胃炎，%0.30.4手足綜合征（2/3度），%4.53.1試驗(yàn)設(shè)計(jì)作者雜志N方案RRTTPOSPK trialFujita et al.Drug Metab Dispos. 200910替吉奧 80mg/m2/day,d1-28, q6wNANANAPhaseIIKoizumi et al.Cancer Chemother Pharmacol. 2009

18、31替吉奧 80mg/m2/day,d1-28, q6w(Adjusted by Creatinine Clearance)21.2% 3.9mo 15.7moRandomizedPhaseIILee et al.Br J Cancer. 200891Cape 2500mg/m2/day,d1-14, q3w替吉奧 80mg/m2/day,d1-28, q6w27.2%28.9%4.7mo4.2mo9.5mo8.2moRetrospectiveStudySeol et alJpn J Clin Oncol. 200972Cape 2500mg/m2/day,d1-14CDDP 70mg/m2

19、d1, q3w替吉奧 100-120mg/day,d1-14CDDP 70mg/m2 d1, q3w55.0%40.6%5.9mo5.4mo10.2mo9.6moStatistically not significantStatistically not significant對(duì)老年晚期胃癌，兩種藥療效接近，均可耐受一線治療老年轉(zhuǎn)移/復(fù)發(fā)不可切除胃癌患者的隨機(jī)多中心 II 期研究 J-L Lee, Y-K Kang et al., Br J Cancer (20080) 99, 584-590期隨機(jī)研究卡培他濱 (n=44) 替吉奧(n=45)劑量方案 1250mg/ bid d1-14/3w 40-60mg/ bid d1-28/6WRR: CR (%) 01 (2.2) PR (%) 13 (29.5) 12 (26.7)Survival: m TTP(mo)4.84.2 m OS (mo) 9.4