硫酸異帕米星學習教案

1、會計學1硫酸硫酸(li sun)異帕米星異帕米星第一頁，共43頁。第1頁/共43頁第二頁，共43頁。第2頁/共43頁第三頁，共43頁。第3頁/共43頁第四頁，共43頁。第4頁/共43頁第五頁，共43頁。第5頁/共43頁第六頁，共43頁。第6頁/共43頁第七頁，共43頁。第7頁/共43頁第八頁，共43頁。1) 開發(fā)低耳腎毒性、開發(fā)低耳腎毒性、 抗耐藥的新氨基糖苷藥物抗耐藥的新氨基糖苷藥物;2) 合理合理(hl)的給藥方案；的給藥方案；第8頁/共43頁第九頁，共43頁?？光g化抗鈍化(dn hu)酶，酶， 對耐藥菌有對耐藥菌有效效耳腎毒性更低耳腎毒性更低阿貝卡星阿貝卡星(1990)異帕米星異帕米星(

2、1988)阿米卡星阿米卡星 (1985)奈替米星奈替米星(1985)米諾環(huán)素米諾環(huán)素(1975)西索米星西索米星(1972)地貝卡星地貝卡星(1971)妥布霉素妥布霉素(1968)慶大霉素慶大霉素(1965)卡那霉素卡那霉素(1957)新霉素新霉素(1949)鏈霉素鏈霉素(1943)第9頁/共43頁第十頁，共43頁。 卡那霉素卡那霉素阿米卡星阿米卡星抗菌活性增強，對耐藥菌株仍敏感抗菌活性增強，對耐藥菌株仍敏感耳腎毒性顯著降低耳腎毒性顯著降低抗鈍化酶能力顯著提高增強抗鈍化酶能力顯著提高增強自自1985年全球臨床年全球臨床(ln chun)大規(guī)模廣泛使用大規(guī)模廣泛使用 第10頁/共43頁第十一頁，

3、共43頁。異帕米星異帕米星Isepamicin2-脫氧鏈霉胺脫氧鏈霉胺1-N位上引進位上引進(ynjn)羥基丙?；u基丙?；鵺 抗菌活性抗菌活性 阿米卡星阿米卡星w 耳腎毒性耳腎毒性(d xn) 阿米卡星阿米卡星第11頁/共43頁第十二頁，共43頁。阿米卡星與異帕米星分子結(jié)構(gòu)阿米卡星與異帕米星分子結(jié)構(gòu)(fn z ji u)式比較式比較異帕米星異帕米星Isepamicin阿米卡星：卡那霉素的升級版阿米卡星：卡那霉素的升級版異帕米星：最新一代氨基異帕米星：最新一代氨基(nj)糖苷類抗生素糖苷類抗生素第12頁/共43頁第十三頁，共43頁。第13頁/共43頁第十四頁，共43頁。異帕米星對革蘭氏陰性桿菌

4、的最小殺菌異帕米星對革蘭氏陰性桿菌的最小殺菌(sh jn)濃度濃度（ （103104cfu/spot） ）資料來源：日本(r bn)旭化成株式會社提供第14頁/共43頁第十五頁，共43頁。異帕米星與三種異帕米星與三種(sn zhn)其它氨基糖苷類體外抗菌活性比其它氨基糖苷類體外抗菌活性比資料來源(liyun)：中國抗生素雜志 1992;17(3):179-184第15頁/共43頁第十六頁，共43頁。慶大霉素慶大霉素鈍化酶作用部位鈍化酶作用部位 乙酰轉(zhuǎn)移酶乙酰轉(zhuǎn)移酶(AAC)； 磷酯酰轉(zhuǎn)移酶磷酯酰轉(zhuǎn)移酶(APH) 核苷轉(zhuǎn)移酶核苷轉(zhuǎn)移酶(ADD)；第16頁/共43頁第十七頁，共43頁。不同氨基糖苷

5、不同氨基糖苷(tnggn)類對細菌鈍化酶的穩(wěn)定類對細菌鈍化酶的穩(wěn)定備注：資料來自備注：資料來自(li z)不同作者報道不同作者報道; “+”被鈍化，被鈍化，“-”不被鈍化，不被鈍化，“”部分鈍化部分鈍化第17頁/共43頁第十八頁，共43頁。異帕米星與阿米卡星等異帕米星與阿米卡星等(xngdng)氨基糖苷類臨床耐藥率比氨基糖苷類臨床耐藥率比w 比利時比利時13所大學附屬醫(yī)院住院的敗血癥患者所大學附屬醫(yī)院住院的敗血癥患者(hunzh)的采血樣本；的采血樣本；w 共分離共分離1102株致病菌，其中，大腸桿菌株致病菌，其中，大腸桿菌(44.9%)、綠膿桿菌、綠膿桿菌(12.5%)、克雷伯肺炎桿菌、克雷

6、伯肺炎桿菌(11.5%)、其它腸桿菌、其它腸桿菌(8.8%)w 阿米卡星是該國家臨床主要氨基糖苷藥物，占全部氨基糖苷藥物使用的阿米卡星是該國家臨床主要氨基糖苷藥物，占全部氨基糖苷藥物使用的55資料來源：Journal of Antimicrobial Chemotherapy (1999) 44, 483-488第18頁/共43頁第十九頁，共43頁。住院時間延長住院時間延長治療成本增加治療成本增加死亡率增加死亡率增加正在向正在向社區(qū)擴散社區(qū)擴散第19頁/共43頁第二十頁，共43頁。產(chǎn)產(chǎn)ESBL酶大腸桿菌酶大腸桿菌(d chn n jn)和克雷伯肺炎桿菌監(jiān)測和克雷伯肺炎桿菌監(jiān)測* 1998-19

7、990102030(%)日本日本1.41.40 0澳大利亞澳大利亞香港香港13.013.024.024.0中國中國菲律賓菲律賓6.36.3新加坡新加坡4.04.03.33.3南非南非13.813.8臺灣臺灣合計合計6.26.2大腸桿菌大腸桿菌(d chn n jn)010203040506070(%)日本日本15.915.92.02.0澳大利亞澳大利亞香港香港7.97.965.265.2中國中國菲律賓菲律賓31.831.8新加坡新加坡41.041.045.545.5南非南非5.45.4臺灣臺灣合計合計24.124.1肺炎克雷伯桿菌肺炎克雷伯桿菌* SENTRY耐藥菌監(jiān)測中心耐藥菌監(jiān)測中心199

8、8-1999期間從感染患者血液樣本中分離；其中我國北京醫(yī)科大學、廣州市第一人民醫(yī)期間從感染患者血液樣本中分離；其中我國北京醫(yī)科大學、廣州市第一人民醫(yī)院、中山醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院參加此項研究院、中山醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院參加此項研究資料來源：Commun Dis Intell 2003;27 (Suppl.):S61S66第20頁/共43頁第二十一頁，共43頁。 異帕米星異帕米星 慶大霉素慶大霉素 阿米卡星阿米卡星 異帕米星異帕米星試驗菌種：試驗菌種： 19982004年日本九州年日本九州 地區(qū)地區(qū)(dq)分離出的產(chǎn)分離出的產(chǎn)ESBL酶的大腸桿菌酶的大腸桿菌MIC(最小抑菌濃度最小抑菌濃度(nng

9、d)測定法：測定法： NCCLS標準平板法標準平板法(資料來源：日本化療學會雜志, 2004;52(10):556)第21頁/共43頁第二十二頁，共43頁。七種抗生素對七種抗生素對MRSA的抑菌率的抑菌率(%)比較比較(bjio)資料來源：中國(zhn u)抗生素雜志 1997;22(6):447-450第22頁/共43頁第二十三頁，共43頁。MIC90(mg/L)資料(zlio)來源：中國抗生素雜志 1997;22(6):447-450第23頁/共43頁第二十四頁，共43頁。（二）異帕米星（二）異帕米星 耳腎毒性耳腎毒性(d xn)評估評估第24頁/共43頁第二十五頁，共43頁。內(nèi)耳毛細胞和

10、腎皮質(zhì)細胞主動攝取內(nèi)耳毛細胞和腎皮質(zhì)細胞主動攝取內(nèi)耳內(nèi)耳 與毛細胞核糖體與毛細胞核糖體RNA結(jié)合，引起結(jié)合，引起mRNA錯譯，生成錯譯，生成 有毒的超氧自由基，導致有毒的超氧自由基，導致(dozh)毛細胞壞死；毛細胞壞死；腎臟腎臟 與腎皮質(zhì)細胞內(nèi)溶酶體結(jié)合，引起溶酶體磷脂質(zhì)與腎皮質(zhì)細胞內(nèi)溶酶體結(jié)合，引起溶酶體磷脂質(zhì) 病，導致病，導致(dozh)腎小管上皮壞死、凋亡；腎小管上皮壞死、凋亡；影響耳腎毒性的因素影響耳腎毒性的因素 立體空間中自由氨基立體空間中自由氨基(-NH2)和自由甲胺和自由甲胺(-NHCH3)基團的數(shù)量基團的數(shù)量 藥物從內(nèi)耳和腎臟組織清除半衰期藥物從內(nèi)耳和腎臟組織清除半衰期(T1

11、/2)第25頁/共43頁第二十六頁，共43頁。膜磷脂膜磷脂(ln zh)慶大霉素慶大霉素膜磷脂膜磷脂(ln zh)異帕米星異帕米星 異帕米星空間立體結(jié)構(gòu)的自由氨基和甲胺基團的數(shù)量減少；異帕米星空間立體結(jié)構(gòu)的自由氨基和甲胺基團的數(shù)量減少；與磷脂的親和力降低，容易被替換，降低了腎皮質(zhì)細胞溶酶體磷脂質(zhì)病的與磷脂的親和力降低，容易被替換，降低了腎皮質(zhì)細胞溶酶體磷脂質(zhì)病的 發(fā)生率；發(fā)生率；第26頁/共43頁第二十七頁，共43頁。幾種氨基幾種氨基(nj)糖苷類對腎皮質(zhì)細胞損傷和凋亡的基礎(chǔ)實驗研究糖苷類對腎皮質(zhì)細胞損傷和凋亡的基礎(chǔ)實驗研究 磷脂含量磷脂含量 (%對照組對照組)凋亡小體凋亡小體(no/sqmm

12、)DNA放射活性放射活性(103dpm/mgDNA)對照組對照組(n=6)：給予：給予(jy)生理鹽水生理鹽水慶大霉素組慶大霉素組(n=6)：10mg/kg奈替米星組奈替米星組(n=6)：10mg/kg異帕米星組異帕米星組(n=6)：10mg/kg阿米卡星組阿米卡星組(n=6)：40mg/kg連續(xù)靜脈滴注連續(xù)靜脈滴注10天天對照組對照組慶大霉素慶大霉素奈替米星奈替米星異帕米星異帕米星阿米卡星阿米卡星資料來源：Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2000;44(3):665-675 第27頁/共43頁第二十八頁，共43頁。異帕米星單次給藥異帕米星單次給藥(

13、1g)后的藥代動力學曲線后的藥代動力學曲線(qxin) 血漿濃度血漿濃度(mg/ml) 給藥后時間給藥后時間(小時小時)分布半衰期分布半衰期血漿清除半衰期血漿清除半衰期耳腎組織清除半衰期耳腎組織清除半衰期異帕米星異帕米星 T1/2 = 34hrs阿米卡星阿米卡星 T1/2 = 42.7hrs慶大霉素慶大霉素 T1/2 = 96hrs妥布霉素妥布霉素 T1/2 = 96hrs奈替米星奈替米星 T1/2 = 106hrs資料資料(zlio)來源：來源： Clinical Pharmacokinetics 2000;38(3):205-223 Antimicrob. Agents Chemother

14、 1999;43(3):503-509 Clin Pharmacol Therapy 1983;34:644-650 Antimicrob. Agents Chemother 1987;31:605-609第28頁/共43頁第二十九頁，共43頁。各種氨基糖苷藥物各種氨基糖苷藥物(yow)在臨床推薦治療劑量下腎功能受損的發(fā)生率在臨床推薦治療劑量下腎功能受損的發(fā)生率(%)G與A比較(bjio)：P=0.00002； G與T比較(bjio)：P=0.34； G與N比較(bjio)：P=0.0009； T與A比較(bjio)：P=0.002； T與N比較(bjio)：P=0.007； A與N比較(bj

15、io)：P=0.55；I 與A比較(bjio)：P0.05； I 與N比較(bjio)：P0.5mg/dl，或血肌酐，或血肌酐44mol/L)資料來源：資料來源：Journal of Chemotherapy 1995;7:87-94第30頁/共43頁第三十一頁，共43頁。耳蝸耳蝸(r w)毒性毒性 阿米卡星（阿米卡星（13.9%）慶大霉素（）慶大霉素（8.3%）妥布霉素）妥布霉素 （6.1%）奈替米星（奈替米星（2.4%）異帕米星（）異帕米星（0.1%）；）；前庭功能損害前庭功能損害 慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星（慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星（3.2%3.7%）異帕米星）異帕米星 （0.1%

16、）(資料(zlio)來源：向繼洲 藥理學 2002 版)第31頁/共43頁第三十二頁，共43頁。第32頁/共43頁第三十三頁，共43頁。各種各種( zhn)氨基糖苷類的抗生素后效應(yīng)氨基糖苷類的抗生素后效應(yīng)(PAE)時間時間資料(zlio)來源：J. Antimicrob. Chemother. 1991;27(suppl C):29-40 J. Antimicrob. Chemother. 1993;31(suppl D):149-158 Journal of Drug Development 1988;1(suppl 3):7-15第33頁/共43頁第三十四頁，共43頁。異帕米星與阿米卡星每

17、日不同給藥方案異帕米星與阿米卡星每日不同給藥方案(fng n)的腎損傷發(fā)生率比較的腎損傷發(fā)生率比較a P=0.03; 相對危險性(RR)=1.71, 95%可行(kxng)區(qū)間：1.07-2.74；b P=0.01; 相對危險性(RR)=0.57, 95%可行(kxng)區(qū)間：0.28-1.14；c P=0.05;相對危險性(RR)=2.70, 95%可行(kxng)區(qū)間：1.24-5.90；來自兩項前瞻性隨機對照臨床研究，來自兩項前瞻性隨機對照臨床研究，ICU病房院內(nèi)獲得性肺炎患者接受頭孢他啶病房院內(nèi)獲得性肺炎患者接受頭孢他啶/亞胺培南加用異帕米星或阿米亞胺培南加用異帕米星或阿米卡星治療；卡

18、星治療；血漿肌酐增高定義為治療前后血肌酐變化值血漿肌酐增高定義為治療前后血肌酐變化值0.5mg/dL;腎臟功能受損定義為：血肌酐變化值超過正常值上限腎臟功能受損定義為：血肌酐變化值超過正常值上限資料來源：Clinical Microbiology and Infection 2000;6(7):355-360第34頁/共43頁第三十五頁，共43頁。日劑量日劑量 15 mg/kg給藥間隔時間給藥間隔時間 -CLCR 40ml/min 間隔間隔24小時小時 -CLCR 20-39ml/min 間隔間隔48小時小時 -CLCR 10-19ml/min 間隔間隔72小時小時 -CLCR 6-9ml/m

19、in 間隔間隔96小時小時 -腎透析患者腎透析患者(hunzh) 7.5mg/kg 腎透析后腎透析后給藥給藥治療療程治療療程 7-12天天給藥時間給藥時間 避免午夜避免午夜-7:30(am) 期間給藥期間給藥聯(lián)用耳腎保護劑聯(lián)用耳腎保護劑 維生素維生素C、谷胱甘肽、谷胱甘肽Cmax 40mg/LCmin 5mg/L第35頁/共43頁第三十六頁，共43頁。（三）異帕米星與-內(nèi)酰胺類 聯(lián)用發(fā)揮(fhu)協(xié)同殺菌作用第36頁/共43頁第三十七頁，共43頁。受阻進不去受阻進不去氨基糖甙類氨基糖甙類蛋白質(zhì)合成抑制劑蛋白質(zhì)合成抑制劑須進入細胞漿內(nèi)須進入細胞漿內(nèi)青霉素類青霉素類細胞壁抑制劑細胞壁抑制劑細菌生長

20、受抑制細菌生長受抑制但未被青霉素殺滅但未被青霉素殺滅青霉素類青霉素類氨基糖甙類氨基糖甙類細菌被殺滅細菌被殺滅AB 作用于細菌不同位點，協(xié)同(xitng)發(fā)揮抗菌作用； -內(nèi)酰胺延長氨基糖苷類PAE；第37頁/共43頁第三十八頁，共43頁。強效強效 -強效殺滅強效殺滅G-桿菌和桿菌和G+葡萄球菌葡萄球菌 -抗生素后效應(yīng)抗生素后效應(yīng)(PAE) 同類中最長，單次給藥殺菌作用持續(xù)最久同類中最長，單次給藥殺菌作用持續(xù)最久耐酶耐酶 -對對ESBLs的腸桿菌的腸桿菌(大腸桿菌、綠膿桿菌、肺炎克雷伯桿菌等大腸桿菌、綠膿桿菌、肺炎克雷伯桿菌等)和和MRSA 保持高度敏感；保持高度敏感； -對同類氨基糖苷的交叉耐

21、藥率低對同類氨基糖苷的交叉耐藥率低 -對產(chǎn)乙酰轉(zhuǎn)移酶對產(chǎn)乙酰轉(zhuǎn)移酶(6-AAC)的耐藥菌株仍保持高效殺菌活性的耐藥菌株仍保持高效殺菌活性低耳腎毒性低耳腎毒性 -慶大霉素慶大霉素B母核上引進活性基團，維持慶大霉素高效抗菌活性，但進一母核上引進活性基團，維持慶大霉素高效抗菌活性，但進一 步降低耳腎毒性步降低耳腎毒性 細菌胞漿內(nèi)自由活性基團數(shù)量減少；細菌胞漿內(nèi)自由活性基團數(shù)量減少； 立體構(gòu)向變化，與細胞磷脂的親和力降低，減少對宿主細胞膜磷脂的損傷立體構(gòu)向變化，與細胞磷脂的親和力降低，減少對宿主細胞膜磷脂的損傷(snshng)； -臨床驗證耳腎毒性同類中最低，降至安全水平；臨床驗證耳腎毒性同類中最低，降至安全水平；第38頁/共43頁第三十九頁，共43頁。 泌尿系統(tǒng)感染的一線單用藥物 危重感染、混合型感染、醫(yī)院獲得性感染的一線聯(lián)合(linh)用藥 免疫缺陷患者合并發(fā)熱的首選經(jīng)驗性聯(lián)合(linh)用藥第39頁/共43頁第四十頁，共43頁。強效強效低毒低毒良好的良好的PAE耐耐酶酶安全安全強效強效G- 桿菌和葡萄球菌殺菌劑，對