心臟能量代謝特點及治療進展

1、心臟能量代謝及治療心臟能量代謝及治療內(nèi)容提綱內(nèi)容提綱 能量代謝概述能量代謝概述 心臟能量代謝及調(diào)節(jié) 1,6二磷酸果糖（FDP）的機制及應(yīng)用 磷酸肌酸的機制及應(yīng)用 左卡尼汀的機制及應(yīng)用 曲美他嗪的機制及應(yīng)用 雷諾嗪的機制及應(yīng)用 其它機體能量代謝概述機體能量代謝概述 營養(yǎng)物質(zhì)的吸收消化 carbohydrates glucose fats (triglycerides) fatty acids proteins amino acids 運輸至肌肉，轉(zhuǎn)化為ATP ATP為“最終供能物質(zhì)” food + O2 ATP + CO2 + H2O + heat機體能量來源機體能量來源 運輸：葡萄糖為主要形式

2、 儲存 存儲形式：糖原 存儲部位：肝臟和肌肉 ATP轉(zhuǎn)化效率：與脂肪和蛋白質(zhì)相比最快 儲備可以耗竭碳水化合物碳水化合物機體能量來源機體能量來源 運輸：以脂肪酸形式 存儲：脂肪組織、肌肉 ATP轉(zhuǎn)化效率：慢于葡萄糖 供能特點 靜息狀態(tài)下供能（ the ATP） 劇烈活動時較少參與供能 存儲通常不會耗竭脂肪脂肪 (甘油三酯甘油三酯)機體能量來源機體能量來源 運輸：以氨基酸的形式 主要參與機體的構(gòu)成和修復(fù) 供能特點：僅占ATP來源的515%蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)脂肪脂肪- -重要能量底物重要能量底物不同生化物質(zhì)的能量效率不同生化物質(zhì)的能量效率人體可供能物質(zhì)的含量人體可供能物質(zhì)的含量能量產(chǎn)量能量產(chǎn)量(kcal/

3、g) (kcal/g) 碳水化合物蛋白質(zhì)脂肪 汽油 乙醇以以70kg70kg成人為例成人為例 Mass Energy kg % % Fat 10.5 15 61 Proteins 14 20 35 Carbohydrates 0.7 1 2 Minerals 3.5 5 Water 42 58 內(nèi)容提綱內(nèi)容提綱 能量代謝概述 心臟能量代謝及調(diào)節(jié)心臟能量代謝及調(diào)節(jié) 1,6二磷酸果糖（FDP）的機制及應(yīng)用 磷酸肌酸的機制及應(yīng)用 左卡尼汀的機制及應(yīng)用 曲美他嗪的機制及應(yīng)用 雷諾嗪的機制及應(yīng)用 其它心臟心臟耗氧最多的器官耗氧最多的器官 心臟每天向全身輸送心臟每天向全身輸送68噸血液！噸血液！ 心臟搏動

4、：平均10萬次/天 每搏輸出量：60-80ml 心臟全天消耗約心臟全天消耗約43kg ATP 每秒消耗1mmol ATP（0.507g） 能量儲備：僅20mmol Pi（ATP 和PCr中的高能磷酸鍵） 90%的的Pi由磷酸肌酸（由磷酸肌酸（PCr）提供）提供 90%的的Pi來自心肌細胞線粒體來自心肌細胞線粒體 線粒體占心肌細胞體積的30% 劇烈運動時，心臟動用劇烈運動時，心臟動用90%的氧化能力的氧化能力心臟心臟供氧的調(diào)節(jié)供氧的調(diào)節(jié) 心肌提高從單位血液中攝取氧的潛力較小心肌提高從單位血液中攝取氧的潛力較小 因為冠脈血流經(jīng)心臟后， 65%70%的氧已被心肌攝取 心肌供氧調(diào)節(jié)心肌供氧調(diào)節(jié)主要通過

5、冠脈血管舒張主要通過冠脈血管舒張，即增加冠，即增加冠脈血流量的途徑脈血流量的途徑 心肌代謝產(chǎn)物引起：腺苷、H+、CO2、乳酸、緩激肽、前列腺素E等 非低氧的直接作用 神經(jīng)和激素調(diào)節(jié)作用：短暫、弱 慢性供血不足時，由慢性供血不足時，由增加能量供給改為增加能量增加能量供給改為增加能量利用利用心臟的供能方式心臟的供能方式葡萄糖葡萄糖Glu游離脂肪酸游離脂肪酸FFA乳酸乳酸 lactate丙酮酸丙酮酸 pyruvate酮體酮體 ketone bodies在正常情況下心肌供氧以有氧氧化為主在正常情況下心肌供氧以有氧氧化為主正常心肌正常心肌ATP的來源的來源葡萄糖氧化多產(chǎn)生葡萄糖氧化多產(chǎn)生15%能量能量正

6、常心肌細胞肌絲結(jié)構(gòu)正常心肌細胞肌絲結(jié)構(gòu) 粗肌絲：粗肌絲： 肌凝蛋白（收縮蛋白）肌凝蛋白（收縮蛋白） 細肌絲：細肌絲： 肌動蛋白（收縮蛋白）肌動蛋白（收縮蛋白） 原肌球蛋白原肌球蛋白 肌鈣蛋白肌鈣蛋白(調(diào)節(jié)蛋白調(diào)節(jié)蛋白)： TnC:與鈣離子結(jié)合，調(diào)與鈣離子結(jié)合，調(diào) 節(jié)收縮過程節(jié)收縮過程 TnI: 抑制肌動抑制肌動肌凝蛋白肌凝蛋白 TnT: 鏈接作用鏈接作用粗肌絲示意圖粗肌絲示意圖細肌絲示意圖細肌絲示意圖心肌收縮機制動態(tài)圖示心肌收縮機制動態(tài)圖示 粗肌絲粗肌絲細肌絲細肌絲Ca2+與與TnC結(jié)合后結(jié)合后TnI的活性被抑制，原肌凝蛋白構(gòu)型改變，的活性被抑制，原肌凝蛋白構(gòu)型改變，開放肌動蛋白和肌凝蛋白的活

7、性部位而發(fā)生收縮開放肌動蛋白和肌凝蛋白的活性部位而發(fā)生收縮Ca2+在肌質(zhì)網(wǎng)鈣在肌質(zhì)網(wǎng)鈣ATP酶作用下返回肌質(zhì)網(wǎng)時肌肉舒張酶作用下返回肌質(zhì)網(wǎng)時肌肉舒張心力衰竭時心肌缺血缺氧心力衰竭時心肌缺血缺氧的主要原因的主要原因 冠狀動脈狹窄導(dǎo)致心肌供血不足冠狀動脈狹窄導(dǎo)致心肌供血不足 心肌肥厚導(dǎo)致氧及其它代謝底物的彌散距心肌肥厚導(dǎo)致氧及其它代謝底物的彌散距離增大離增大 心肌細胞線粒體密度相對減少心肌細胞線粒體密度相對減少 室壁張力增大，心肌耗氧增加室壁張力增大，心肌耗氧增加 心肌微血管功能障礙心肌微血管功能障礙心肌缺血時能量代償機制心肌缺血時能量代償機制Ronald M. Witteles, MD, Mic

8、hael B. Fowler, MB, FACC，Insulin-Resistant Cardiomyopathy，JACC，2010心力衰竭患者心臟能量代償機制受損心力衰竭患者心臟能量代償機制受損FTHA Ki 11 20(ml/min/100g)FTHA MUR 6 19(mol/min/100g)FDG MUR 24 12 (mol/min/100g)Serum FFA 0.56 1.01(mol/ml) 擴張性心肌病擴張性心肌病 心力衰竭心力衰竭Taylor M J.Nuclear Medicine 42(1) Jan 2001 55-62果糖脂肪Cellular distributi

9、on of CoA in the heart. Kobayashi A, Fujisawa S. J Mol Cell Cardiol. 1994;26:499-508. *心肌缺血時能量代償受損心肌缺血時能量代償受損導(dǎo)致脂肪酸代謝不全導(dǎo)致脂肪酸代謝不全Sauer 2008Impact of short- and medium-chain acyl-CoAs (each 250,500, and 1000umol/L, in Tris -HCI, adjusted to pH 7.4) on PDHc activity. All investigated acyl-CoAs inhibited

10、 PDHc activity. The inhibitory effect was critically dependent on chain length and number of carboxylic groups. Short-chain monocarboxylic acyl-CoAs revealed the strongest inhibitory effect on PDHc activity. Medium chain and dicaraboxylic acyl-CoAs were less effective inhibitors. Activities are give

11、n as percent of control. All data expressed as means S.D., experiments were performed intriplicates.0.5 m mol/L0.2 5m mol/L脂肪酸代謝中間產(chǎn)物抑制葡萄糖代謝脂肪酸代謝中間產(chǎn)物抑制葡萄糖代謝能量代謝異常致收縮功能受損能量代謝異常致收縮功能受損Energy (ATP)Acetyl Acetyl coAcoAFatty acids Fatty acids AcylAcyl coAcoAFatty acid Fatty acid oxidationoxidationAnaerobi

12、cglycolysisGlucoseGlucosePyruvatePyruvateCell acidosisCalcium overloadIncrease need of ATP for homeostasis.Cell damageCell damageContractile dysfunction干預(yù)措施：干預(yù)措施：縮小氧氣供給和氧氣消耗之間的差距縮小氧氣供給和氧氣消耗之間的差距增加氧氣供給增加氧氣供給:降低氧氣需求降低氧氣需求:硝酸鹽，抗凝、抗血小板藥硝酸鹽，抗凝、抗血小板藥受體阻滯劑，鈣離子拮抗劑，受體阻滯劑，鈣離子拮抗劑，ACEI/ARB 脂肪分解抑制劑脂肪分解抑制劑煙酸及其衍生物

13、煙酸及其衍生物胰島素胰島素 促進葡萄糖利用及有氧代謝促進葡萄糖利用及有氧代謝1、6-二磷酸果糖二磷酸果糖二氯乙酸（二氯乙酸（DCA） 增加能量代謝底物增加能量代謝底物磷酸肌酸鈉磷酸肌酸鈉干預(yù)措施：干預(yù)措施：代謝調(diào)節(jié)藥物增加氧使用效率代謝調(diào)節(jié)藥物增加氧使用效率 肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶（肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶（CPT）-抑制劑抑制劑L肉毒堿肉毒堿哌克西林哌克西林乙莫克舍乙莫克舍 脂肪酸脂肪酸氧化抑制劑氧化抑制劑曲美他嗪曲美他嗪雷洛嗪雷洛嗪Heart Metab . 2008; 38:5 -14心臟能量代謝調(diào)節(jié)藥物心臟能量代謝調(diào)節(jié)藥物內(nèi)容提綱內(nèi)容提綱 能量代謝概述 心臟能量代謝及調(diào)節(jié) 1,6二磷酸果糖（二磷酸果

14、糖（FDP）的機制及應(yīng)用）的機制及應(yīng)用 磷酸肌酸的機制及應(yīng)用 左卡尼汀的機制及應(yīng)用 曲美他嗪的機制及應(yīng)用 雷諾嗪的機制及應(yīng)用 其它 糖代謝的中間產(chǎn)物糖代謝的中間產(chǎn)物 糖代謝的重要催化劑糖代謝的重要催化劑 通過酶變構(gòu)效應(yīng)，直接激活細胞膜上的6-磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶 促進糖酵解、糖利用 促進ATP生成 提高功能效率提高功能效率 進入病損細胞內(nèi)部，繞過耗能的磷酸化步驟，直接進入糖酵解過程，免去體內(nèi)產(chǎn)生FDP時消耗ATP 減少心肌細胞的能源消耗，有益于細胞在損傷狀態(tài)下的細胞能量代謝和葡萄糖的利用1,6二磷酸果糖：藥理作用二磷酸果糖：藥理作用 抑制氧自由基及組織胺等有害物質(zhì)釋放抑制氧自由基及組織胺等

15、有害物質(zhì)釋放 減輕自由基對組織的直接損害 增加紅細胞內(nèi)增加紅細胞內(nèi)2,3二磷酸甘油二磷酸甘油(DPG)含量含量 提高紅細胞攜氧能力，改善缺血缺氧時的微循環(huán) 有利于紅細胞向周圍組織釋放氧 抗心律失常作用抗心律失常作用 使心肌細胞釋放ATP增加(ATP具有短暫而強力的迷走神經(jīng)興奮作用)，并迅速分解腺苷酸，二者均有終止室上性心動過速作用 穩(wěn)定細胞膜，改善心肌傳導(dǎo)作用 改善心肌代謝改善心肌代謝 增強心肌收縮，改善心功能 低磷酸血癥低磷酸血癥 輸血 體外循環(huán) 胃腸外營養(yǎng) 慢性疾病慢性疾病 慢性酒精中毒 長期營養(yǎng)不良 慢性呼衰：碳酸增加、磷酸減少1,6二磷酸果糖：適應(yīng)癥及禁忌癥二磷酸果糖：適應(yīng)癥及禁忌癥適

16、應(yīng)癥適應(yīng)癥 遺傳性果糖不耐受遺傳性果糖不耐受癥癥 高磷酸血癥高磷酸血癥 腎衰腎衰 CCr50ml/min時嚴密監(jiān)測磷酸鹽禁忌癥禁忌癥 FDP 5g 每天2次，連續(xù)7-10天 溶于5%葡萄糖或滅菌注射用水100ml 滴速：10ml/min，至少4ml/min 注意事項 10%輸液引起局部劇痛 患者可出現(xiàn)臉紅、心悸1,6二磷酸果糖：用法及注意事項二磷酸果糖：用法及注意事項內(nèi)容提綱內(nèi)容提綱 能量代謝概述 心臟能量代謝及調(diào)節(jié) 1,6二磷酸果糖（FDP）的機制及應(yīng)用 磷酸肌酸的機制及應(yīng)用磷酸肌酸的機制及應(yīng)用 左卡尼汀的機制及應(yīng)用 曲美他嗪的機制及應(yīng)用 雷諾嗪的機制及應(yīng)用 其它 PCr是哺乳動物體內(nèi)主要的

17、高能磷酸化合物，存在于心肌及骨骼肌中 PCr12000卡/mol ATP7300卡/mol ADP3800 卡/mol PCr是心臟內(nèi)可被迅速動用的能源儲備 在心肌細胞內(nèi)ATP濃度是靠PCr的消耗來維持 當心肌缺血時，早期少量ATP減少發(fā)生在大量PCr減少之前，即先消耗PCr來維持ATP濃度攜帶，能直接生成ATP （PCr+ADP=Cr+ATP）u 在線粒體膜發(fā)生磷酸肌酸穿梭；v 在細胞膜為鈉/鉀/鈣離子通道提供能量；w 在肌漿網(wǎng)為Ca2+通道提供能量；x 在肌原纖維為肌動蛋白肌球蛋白絲的滑動提供能量，具有保護纖維抵抗心肌缺血性損傷的作用。磷酸肌酸：維持細胞內(nèi)高能磷酸鹽水平磷酸肌酸：維持細胞內(nèi)

18、高能磷酸鹽水平促進腺苷酸合成促進腺苷酸合成在在ADP（0.2mM）存在時）存在時PCr增加增加PRPP合成酶活性合成酶活性10mM的的PCr可抑制可抑制5- 核苷酸酶活性核苷酸酶活性（依賴于（依賴于PH） 抑制腺苷酸分解抑制腺苷酸分解 磷酸肌酸鈉分子與膜磷脂之間存在電荷反應(yīng)。在這一反應(yīng)中,PCr表現(xiàn)得象有陽性和陰性雙重極性的兩性離子, 分別和膜磷脂上相反的電荷起作用。 磷酸肌酸鈉分子通過電荷反應(yīng)粘附于膜磷脂 減少磷脂的流動性而穩(wěn)定細胞膜 穩(wěn)定了膜電位，減少了細胞內(nèi)酶的漏出及心律失常的發(fā)生磷脂酶 溶血磷脂 PCr通過支持Ca2+泵的功能和抑制無氧酵解，能夠減少Ca2+及H+在胞漿內(nèi)的分布，從而可

19、以抑制膜磷脂降解成溶血磷脂而維持膜的完整性（-）心肌缺血缺氧Ca2+積蓄 無氧酵解供能 氧供應(yīng)不足 H+增加膜磷脂酶（-）（+）（+）膜磷脂降解 二、抑制膜磷脂的降解通過兩性離子作用粘附于膜磷脂，穩(wěn)定了細胞膜，減少過氧化損害。通過抑制5-核苷酸酶,抑制腺苷酸的不可逆降解,從而減少了氧自由基生成。 磷酸肌酸鈉磷酸肌酸鈉1.61.6二磷酸果糖（二磷酸果糖（FDPFDP）能否供能能否供能可以，直接生成可以，直接生成ATPATP可以，間接生成可以，間接生成ATPATP供能效力供能效力1200012000卡卡/ /摩爾摩爾38003800卡卡/ /摩爾摩爾起效時間起效時間5-10min5-10min30

20、min30min以上以上安全性安全性不良反應(yīng)不良反應(yīng)高，不良反應(yīng)極少高，不良反應(yīng)極少見見皮疹、口唇麻木、偶見頭暈、胸悶及過敏反皮疹、口唇麻木、偶見頭暈、胸悶及過敏反應(yīng)，應(yīng)，肝腎功能不全慎用肝腎功能不全慎用刺激性刺激性沒有刺激性沒有刺激性滴注部位疼痛滴注部位疼痛 ，小兒不易耐受，小兒不易耐受配配 伍伍無禁忌無禁忌不能與其它藥物相溶，尤忌酸、堿，鈣鹽混不能與其它藥物相溶，尤忌酸、堿，鈣鹽混用用磷酸肌酸鈉：用法用量磷酸肌酸鈉：用法用量 用法：用法： 以靜滴為主，緊急時靜注。以靜滴為主，緊急時靜注。 靜滴：每靜滴：每1g PCr可溶于可溶于50-100ml注射用水（或生理鹽水、注射用水（或生理鹽水、5

21、%GS），靜滴速度依病情而定，嚴重者可緩滴數(shù)小時，一），靜滴速度依病情而定，嚴重者可緩滴數(shù)小時，一般病例可以般病例可以30-60min滴完。滴完。 靜推：每靜推：每1g PCr可溶于可溶于6ml溶劑，溶劑，每克推注時間要超過每克推注時間要超過2分分鐘。鐘。 無配伍禁忌無配伍禁忌用量：用量： 重癥搶救：重癥搶救：5g/次，次，12次次/d，一天總量不超過，一天總量不超過10g，連用，連用1-3d；病情緩解后每天病情緩解后每天2g，連用，連用7-10d 普通心血管疾?。浩胀ㄐ难芗膊。?g/d，連用，連用7-10d內(nèi)容提綱內(nèi)容提綱 能量代謝概述 心臟能量代謝及調(diào)節(jié) 1,6二磷酸果糖（FDP）的機制

22、及應(yīng)用 磷酸肌酸的機制及應(yīng)用 左卡尼汀的機制及應(yīng)用左卡尼汀的機制及應(yīng)用 曲美他嗪的機制及應(yīng)用 雷諾嗪的機制及應(yīng)用 其它 又稱左旋肉毒堿又稱左旋肉毒堿 脂肪酸代謝的必需輔助因子脂肪酸代謝的必需輔助因子 氨基酸結(jié)構(gòu)氨基酸結(jié)構(gòu) 小分子物質(zhì)：小分子物質(zhì)： 162道爾頓道爾頓 血漿清除半衰期：血漿清除半衰期：1小時小時左卡尼?。撼煞莺徒Y(jié)構(gòu)左卡尼汀：成份和結(jié)構(gòu)CH3CH3 CH3 NOH O O+左卡尼?。鹤罂嵬。核幋鷦恿W(xué)藥代動力學(xué)左卡尼?。后w內(nèi)的分布左卡尼?。后w內(nèi)的分布脂?？嵬∫阴？嵬∫阴］o酶A左卡尼汀脂酰輔酶A脂?？嵬∫阴？嵬【€粒體內(nèi)膜線粒體外膜細胞液CT：肉堿-直線肉堿轉(zhuǎn)移酶CAT：肉堿

23、乙酰轉(zhuǎn)移酶CPT, carnitine polmitoyl transferase; CRAT, Acetyl-carnitine transferase; CACT, carnitine-acylcarnitine translocase; TCA, tricarboxylic acid 游離左卡尼汀缺乏 酯酰左卡尼汀過量 總左卡尼汀缺乏總左卡尼汀缺乏心衰時左卡尼汀利用率下降心衰時左卡尼汀利用率下降組織左卡尼汀含量組織左卡尼汀含量（nmol/g）健康人群蛋白左卡尼汀含量健康人群蛋白左卡尼汀含量（nmol/mg）心臟病患者心臟病患者游離游離左卡尼丁左卡尼丁酯酰酯酰左卡尼丁左卡尼丁總左卡尼丁總左

24、卡尼丁Kobayashi A, Fujisawa S. J Mol Cell Cardiol. 1994;26:499-508.Control30 mg/kg carnitine100 mg/kg carnitine*左卡尼汀左卡尼汀: :增加游離輔酶增加游離輔酶A A*P0.01 vs nontreated group. (n=8). Effect of L-carnitine on the cellular distribution of CoA esters in the ischemic heart.Effect of L-carnitine on glucose oxidation

25、rates in control and diabetic rat heart hearts before and after ischaemia. Values are the means of 7 untreated control, 8 L-carnitine treated control, 8 untreated diabetic and 8 L-carnitine treated diabetic rat hearts. Glucose oxidation rates were determined as described in Methods. *P 0.05 v L-carn

26、itine treated hearts.Broderick 1995有氧氧化缺血再灌注左卡尼?。喝毖俟嘧p傷時增加左卡尼?。喝毖俟嘧p傷時增加葡萄糖氧化的作用葡萄糖氧化的作用Lupaschuk 1994灌注物質(zhì)灌注物質(zhì)糖酵解糖酵解 (nmol 3H- glucose/g dry wt- min)有氧氧化有氧氧化(nmol 14C- glucose/g dry wt- min)No addition (n=9)291 0.23158.4 21.4Carnitine loaded4.63 0.46*454.1 85.3* Significantly different from those

27、in hearts perfused in the absence of fatData are the mean S.E.M. of a number of hearts indicated in brackets. Carnitine-loaded hearts were pre-perfused in the working mode for 1 hour with 10 mM carnitine. Glycolysis and glucose oxidation was measured by perfusing hearts with 11 mM (2-3H/U-14C) gluco

28、se and 1.2 mM palmitate. Glycolytic rates were determined by measuring CO2 production.左卡尼?。焊纳菩募∪毖陂g糖代謝左卡尼汀：改善心肌缺血期間糖代謝 糖 脂肪 蛋白質(zhì) （某些氨基酸）FDP、曲美他嗪 通過影響糖酵解通道間接產(chǎn)生ATP供能30分鐘后，需氧+ADP Cr+ATP PCr通過進入細胞釋放高能磷酸鍵合成ATP直接供能即刻起效，不須氧CPK左卡尼汀與左卡尼汀與PCr的差異：的差異：CO2+H2O+ATP三羧酸循環(huán)氧化磷酸化曲美他嗪曲美他嗪PCr可穿透細胞膜，進行無氧供能可穿透細胞膜，進行無氧供能左卡尼

29、汀與曲美他嗪比較：左卡尼汀與曲美他嗪比較：清除游離脂肪酸、恢復(fù)糖代謝清除游離脂肪酸、恢復(fù)糖代謝左卡尼?。鹤罂嵬。河梅ê陀昧坑梅ê陀昧?配合基礎(chǔ)治療！配合基礎(chǔ)治療！ 心力衰竭患者： 低血壓、EF%降低的患者，左卡尼汀2g/8h，（5-7天） 急性心梗：左卡尼汀2g/ 8h，（3-5天） 心肌炎：左卡尼汀2g/12h，可以同時使用果糖、磷酸肌酸鈉等，（10-14天） 同樣適用于化療期間出現(xiàn)的心肌毒性、心肌收縮力降低等并同樣適用于化療期間出現(xiàn)的心肌毒性、心肌收縮力降低等并發(fā)癥發(fā)癥內(nèi)容提綱內(nèi)容提綱 能量代謝概述 心臟能量代謝及調(diào)節(jié) 1,6二磷酸果糖（FDP）的機制及應(yīng)用 磷酸肌酸的機制及應(yīng)用 左卡尼

30、汀的機制及應(yīng)用 曲美他嗪的機制及應(yīng)用曲美他嗪的機制及應(yīng)用 雷諾嗪的機制及應(yīng)用 其它 新型的新型的3-KAT(3-3-KAT(3-酮烷酰輔酶酮烷酰輔酶A A硫解酶硫解酶) )抑制劑抑制劑通過抑制線粒體通過抑制線粒體3-KAT,3-KAT,可抑制脂肪酸可抑制脂肪酸氧化，刺激葡萄糖的有氧氧化，刺激葡萄糖的有氧氧化，提高心肌細胞的能量產(chǎn)生氧化，提高心肌細胞的能量產(chǎn)生 可明顯改善缺血性心臟病的心肌存活情況可明顯改善缺血性心臟病的心肌存活情況 能增加心肌能量代謝，改善能增加心肌能量代謝，改善LVEFLVEF和和NYHANYHA功能分級功能分級 已被已被ESC/ACC/AHAESC/ACC/AHA指南收錄為

31、指南推薦的第一個代謝藥物指南收錄為指南推薦的第一個代謝藥物部分抑制耗氧多的FFA氧化, 促進葡萄糖氧化利用有限的氧產(chǎn)生更多ATP, 增加心臟收縮功能減少缺血再灌注時細胞內(nèi)離子改變減少酸中毒，減少鈣離子過載增加細胞膜磷脂的合成Ref:El Banani, Bernard M, Baetz D, et al. Cardiovasc Res. 2000;47:637-639.優(yōu)化線粒體能量代謝優(yōu)化線粒體能量代謝保護心肌細胞保護心肌細胞臨床相關(guān)研究臨床相關(guān)研究慢性穩(wěn)定型心絞痛慢性穩(wěn)定型心絞痛Sellier et al 1986Dalla-Volta et al 1990Detry et al (TEM

32、S) 1994Michaelides et al 1997TRIMPOL,1997胡大一等胡大一等 2000Ciapponi et al 2006 左心功能不全左心功能不全 Lu et al 1998 Belardinelli et al 2001 Vitale 2004朱文玲等朱文玲等2005Fragasso et al 2006PTCAKober et al 1993Birand et al 1997Steg et al 2001Polonski et al 2002CABGFebiani et al 1992Vedrinne et al 1996Tunerir et al 1999Isk

33、esen et al 2006糖尿病性冠心病糖尿病性冠心病Szwed et al (TRIMPOL I)1999Fragasso et al 2003Rosano et al 2003Padial et al 2005老年冠心病老年冠心病Rosano et al 2003 Kolbel et al (TIGER) 2003Vitale et al 2004缺血性心肌病缺血性心肌病Di Napoli et al 2005 El-Kady et al 2005The Cochrane Collaboration, 2006萬爽力更佳萬爽力更佳減少硝酸甘油用量減少硝酸甘油用量減少心絞痛發(fā)作減少心絞痛

34、發(fā)作延長至延長至STST段壓低段壓低1mm1mm的時間的時間曲美他嗪降低穩(wěn)定心絞痛患者的死亡風(fēng)險曲美他嗪降低穩(wěn)定心絞痛患者的死亡風(fēng)險曲美他嗪（n=48）Gao DF et al: Heart 2011;97:278-286曲美他嗪對心力衰竭臨床的影響曲美他嗪對心力衰竭臨床的影響曲美他嗪對心力衰竭臨床的影響曲美他嗪對心力衰竭臨床的影響Gao DF et al: Heart 2011;97:278-286內(nèi)容提綱內(nèi)容提綱 能量代謝概述 心臟能量代謝及調(diào)節(jié) 1,6二磷酸果糖（FDP）的機制及應(yīng)用 磷酸肌酸的機制及應(yīng)用 左卡尼汀的機制及應(yīng)用 曲美他嗪的機制及應(yīng)用 雷諾嗪的機制及應(yīng)用雷諾嗪的機制及應(yīng)用

35、其它） 雷諾嗪抗心肌缺血的機理還不甚明了雷諾嗪抗心肌缺血的機理還不甚明了 曾認為是與曲美他嗪相似的哌嗪類藥物，可能通過與曾認為是與曲美他嗪相似的哌嗪類藥物，可能通過與曲美他嗪相同的機制，抑制脂肪酸的氧化，促進糖氧曲美他嗪相同的機制，抑制脂肪酸的氧化，促進糖氧化。化。 由于其抑制脂肪酸氧化的作用僅僅由于其抑制脂肪酸氧化的作用僅僅在心肌缺血游離脂在心肌缺血游離脂肪酸濃度升高時肪酸濃度升高時被觀察到，因此被稱為被觀察到，因此被稱為“不完全的脂不完全的脂肪酸氧化抑制劑肪酸氧化抑制劑” 目前認為其主要機制是抑制晚期目前認為其主要機制是抑制晚期Na電流電流雷諾嗪雷諾嗪：抗心絞痛研究抗心絞痛研究 （ERIC

36、A Study）Ranolazine extended-release 500 mg bid (1 week) then 1000 mg bidn = 281Placebon = 284History of CAD* Stable angina (3 angina episodes/week) Amlodipine 10 mg/dayN = 5657 weeksPrimary efficacy variable:Angina frequency (weekly average)RandomizedDouble-blindEvaluation of Ranolazine In Chronic A

37、ngina*60% stenosis, previous MI, and/or stress-induced perfusion defectStone PH et al. J Am Coll Cardiol. 2006;48:566-75.雷諾嗪：減少心絞痛和硝酸酯類用量PlaceboRanolazine 1000 mg bidNitroglycerin useAngina episodesP = 0.028P = 0.0140123456BaselineWeek 7BaselineWeek 7Mean number per week Stone PH et al. J Am Coll Cardiol. 2006;48:566-75.RanolazineIV to PO Placebo Matched IV/PO Long-term Follow-up(Median 348 Days)N = 6560Morrow DA et al. JAMA 2007; 297: 1775-83雷諾嗪雷諾嗪： 改善改善UA/NST