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文檔簡介
1、08級藥代動期末考參考資料名詞解釋1 .清除率CL:單位時間,從體內(nèi)消除的藥物表觀分布容積數(shù),總清除率CL等于總消除速率dx/dt對全血或血漿藥物濃度c的比值,也就是說消除速率dx/dt=cl*c。2 .穩(wěn)態(tài)坪濃度:為達到穩(wěn)態(tài)后給藥間期T內(nèi)AUC與t的比值。c=AUC/r,該公式的實質(zhì):對穩(wěn)態(tài)各個時間點的濃度的時間長度權(quán)重平均。3 .代謝分數(shù):fm,代謝物給藥后代謝物的AUC和等mol的原型藥物給藥后代謝物的AUC的比值。4 .負荷劑量(LoadingDose:凡首次給藥劑量即可使血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)的劑量。5 .非線性藥物動力學(xué):藥物動力學(xué)參數(shù)隨劑量(或體內(nèi)藥物濃度)而變化,如半衰期與劑量有關(guān),
2、這類消除過程叫非線性動力學(xué)過程,也叫劑量依賴性動力學(xué)過程。6 .非線性消除:藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運和消除速率常數(shù)呈現(xiàn)為劑量或濃度依賴性,此時藥物的消除呈現(xiàn)非一級過程,一些藥動學(xué)參數(shù)如T1/2,CL不再為常數(shù),AUGCmax等也不再與劑量成正比變化。7 .清洗期(必考):交叉實驗設(shè)計中兩個周期的間隔稱為清洗期,至少間隔藥物的79個清除半衰期。如果清洗期不夠長,第一輪服藥在血液中的殘留對第二輪產(chǎn)生干擾。存在不等性殘留效應(yīng),第二輪數(shù)據(jù)就無效了。8 .后遺效應(yīng)(必考):在生物等效性試驗交叉設(shè)計中,由于清洗期不夠長,第一輪服藥在血液中的殘留對第二輪產(chǎn)生的干擾稱為后遺效應(yīng)。9 .物料平衡:指藥物進入體內(nèi)后的總量
3、與從尿液、糞便中收集到的原型藥及代謝物等的總量是相等的。10 .藥物轉(zhuǎn)運體:存在與細胞膜上的能將藥物向細胞外排的一類功能性蛋白質(zhì)或者多肽。11 .介質(zhì)效應(yīng):由于樣品中存在干擾物質(zhì),對響應(yīng)造成的直接或間接的影響。12 .MAT:meanabsorptiontime即平均吸收時間。公式為MAT=MRToral-MRTiv13 .波動系數(shù):FD,研究緩控釋劑得到穩(wěn)態(tài)時的波動情況,F(xiàn)D=(cmax-cmin)/Cav14 .平衡透析法:測定藥物蛋白結(jié)合率的一種方法,該方法是以半透膜將血漿與緩沖液隔開,將藥物加入緩沖液中,待藥物擴散達到平衡后測定半透膜兩側(cè)的藥物濃度,并計算出藥物的蛋白結(jié)合率。15 .超
4、過濾法:用適當(dāng)孔徑的濾膜,采用加壓或離心的方法將游離藥物和血漿分開,通過測定血漿和濾液濃度來計算藥物的血漿蛋白結(jié)合率。16 .藥物的生物轉(zhuǎn)化:藥物的代謝,也稱為藥物的生物轉(zhuǎn)化,是藥物從體內(nèi)消除的主要方式之一。藥物進入體內(nèi)后部分藥物在體內(nèi)各種代謝酶的作用下進行生物轉(zhuǎn)化,再以原型和代謝物的形式隨糞便和尿液排出體外。17 .首過效應(yīng):口服給藥,藥物在到達體循環(huán)之前,經(jīng)腸道、腸壁和肝臟的代謝分解,使進入體內(nèi)的相對藥量降低。18 .多藥耐藥(MDR:最早在腫瘤細胞中發(fā)現(xiàn)。對藥物敏感的腫瘤細胞長期用一種抗腫瘤藥物處理后,該細胞對藥物敏感性降低,產(chǎn)生耐藥性,同時對其他結(jié)構(gòu)類型的抗腫瘤藥物敏感性也降低。19
5、.表觀分布容積Vd:Vd=x/c,藥物在體內(nèi)達到動態(tài)平衡時,按血藥濃度計算,藥物分布在體內(nèi)時所占的體積。3-5L即主要分布于血液并與血漿蛋白大量結(jié)合。10-20L即主要分布于血漿和細胞外液,40L分布于細胞內(nèi)外液,大于100L指示有特定分布組織。20 .消除速率常數(shù)k:藥物從體內(nèi)消除的一級速率常數(shù)。21 .消除半衰期t1/2:血藥濃度下降一半所需的時間。都反映藥物從體內(nèi)消除的速率常數(shù)。一級:T1/2=0.693/k22 .穩(wěn)態(tài)水平分數(shù):fss,藥物濃度達到穩(wěn)態(tài)水平的某一分數(shù)。23 .積累系數(shù)R:經(jīng)過重復(fù)多次給藥后,藥物在體內(nèi)有積蓄的現(xiàn)象,其積累程度用積累系數(shù)表示,定義為穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度與第一次
6、給藥的平均血藥濃度之比。24.R1-e生物利用度(BA)指藥物活性成分從制劑中釋放吸收進入體循環(huán)的相對速度(以tmax和cmax)和程度(以AUCI示)25 .生物等效性(BE):藥學(xué)等效制劑或可替換的藥物在相同實驗條件下,服用相同劑量,其活性成分吸收速度和程度的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(推測臨床治療效果差異的可接受性)。26 .藥學(xué)等效(PE)是指如果兩藥品含有相同量的同一活性成分,具有相同的劑型,符合同樣的或可比較的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(具有相同的溶出等效),則可以認為他們是藥學(xué)等效的。27 .代謝酶P450酶的多態(tài)性:同一種屬中不同個體間某一P450酶的活性存在較大差異,可以將個體代謝速度分為強代謝型EM、
7、弱代謝型PM。28 .群體藥物動力學(xué):是將藥物動力學(xué)理論與統(tǒng)計模型結(jié)合起來而提出的一種藥動學(xué)理論。群體藥物動力學(xué)可以將病人的個體特征與藥物動力學(xué)參數(shù)聯(lián)系起來,并作為病人臨床個體化給藥的依據(jù)。29 .肌昔清除率Clcr:單位時間內(nèi)內(nèi)源性肌昔從體內(nèi)清除的表觀分布容積。30 .藥代-藥效結(jié)合模型:是通過將傳統(tǒng)的藥動學(xué)和藥效學(xué)模型有機結(jié)合而成,用于揭示藥效學(xué)和藥動學(xué)之間內(nèi)在聯(lián)系的模型。31 .(Cmax)ss:穩(wěn)態(tài)時的最大血藥濃度。32 .Fss:穩(wěn)態(tài)水平分數(shù),即藥物達到穩(wěn)態(tài)水平的某一分數(shù)。33 .權(quán)重系數(shù):表示某一指標(biāo)項在指標(biāo)項系統(tǒng)中的重要程度,它表示在其他指標(biāo)項不變的情況下,這一指標(biāo)項的變化,對結(jié)
8、果的影響。有三種,Wi=1,1/Ci,1/Ci2.補充填空題1 .人肝微粒體中參與藥物代謝的主要的CYP450酶主要有:CYP1ACYP2GCYP2nCYP2ECYP3A2 .在體內(nèi)血藥濃度一效應(yīng)曲線大致可以分為3種類型:S型曲線、逆時針曲線、和順時針曲線。3 .臨床上兩種以上的藥物合用時常常會出現(xiàn)藥物間的相互作用,這種作用包括PK(藥動學(xué))禾口PD(藥效學(xué))4 .在PK/PD研究中所選擇的效應(yīng)指標(biāo)應(yīng)具有:可連續(xù)定量,效應(yīng)指標(biāo)對濃度變化敏感,和可重復(fù)性等特點5 .生物等效性的評價指標(biāo)為Cmax,tmax,AUC6 .一房室靜脈輸注重復(fù)多次給藥時,經(jīng)3.32t1/2可達到90%,經(jīng).6.64t1
9、/2可達到穩(wěn)態(tài)水平的99%。7 .房室模型的判別標(biāo)準(zhǔn)有三個:殘差平方和Re擬合度和AIC8 .藥動學(xué)常用的動力學(xué)參數(shù):Cmax,tmax,t1/2,AUC,F,CL,Vd.9 .藥物外排轉(zhuǎn)運體家族有:MDR,MRP和BCR吟人有兩種P-GP家族:MDR1,MDR3;動物有三種:md-a,mdnb,mdr2.10 .CYP450酶中CYP2D6兩口CYP2C1笄即,出典型的多態(tài)性,其特異性的抑制劑分別為奎尼丁,育亨賓和反苯環(huán)丙胺。11 .在生物等效性研究中兩個試驗周期至少應(yīng)間隔7-8個t1/2.12 .一個完整的口服給藥的血藥濃度-時間曲線應(yīng)包括吸收相、平衡相、和消除相,采樣間期至少應(yīng)為3-5個
10、半衰期或采樣持續(xù)至Cmax的1/10-1/20以后。13 .非線性動力學(xué)鑒別的方法有:參數(shù)法和圖示法。14 .房室模型具有抽象性、相對性和主觀隨意性等缺陷,且只適合于描述在體內(nèi)屬于線性動力學(xué)特征藥物的動態(tài)變化規(guī)律性,這使其應(yīng)用受到一定的限制。簡答、論述第二章藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運一、影響藥物胃腸吸收的因素有哪些?1.藥物和劑型2.胃腸排空作用:食物和藥物影響3、首過效應(yīng)4、腸上皮的外排機制:腸粘膜上皮上存在P糖蛋白等外排系統(tǒng)5、疾?。何改c疾病,一般難預(yù)測6.藥物相互作用:包括改變腸腔PH,改變?nèi)芙舛鹊榷?、簡述研究腸吸收的研究方法及特點。1)整體動物實驗法:優(yōu)點:能很好地反映給藥后藥物的吸收過程,目前最常
11、用。缺點:(1)不能從細胞或分子水平上研究吸收機制;(2)生物樣本中的藥物分析方法干擾較多,較難建立;(3)個體間差異,導(dǎo)致試驗結(jié)果差異較大;(4)整體動物研究所需藥量大,周期長。故不適合用于藥物開發(fā)早期的快速篩選。2)在體回腸灌流法:本法能避免胃內(nèi)容物和消化道固有生理活動對結(jié)果的影響。3)離體腸外翻法:該法可根據(jù)需要研究不同腸段的藥物吸收或分泌特性及其影響因素。4)Caco-2細胞模型法:Caco-2細胞的結(jié)構(gòu)和生化作用都類似于人小腸上皮細胞,并且含有與刷狀緣上皮細胞相關(guān)的酶系。優(yōu)點:(1)Caco-2細胞易于培養(yǎng)且生命力強,細胞培養(yǎng)條件相對容易控制,能夠簡便、快速地獲得大量有價值的信息;(
12、2)Caco-2細胞來源是人結(jié)腸癌細胞,同源性好,可用來測定藥物的細胞攝取及跨細胞膜轉(zhuǎn)運;(3)存在于正常小腸上皮中的各種轉(zhuǎn)運體、代謝酶等在Caco-2細胞中大都也有相同的表達,因此更接近藥物在人體內(nèi)吸收的實際環(huán)境,可用于測定藥物在細胞內(nèi)的代謝和轉(zhuǎn)運機制;(4)可同時研究藥物又粘膜的毒性;(5)試驗結(jié)果的重現(xiàn)性比在體法好。不足:1)酶和轉(zhuǎn)運蛋白的表達不完整,此外來源,培養(yǎng)代數(shù),培養(yǎng)時間對結(jié)果有影響;2)缺乏粘液層,需要時可與HT-29細胞共同培養(yǎng)。三、研究藥物透過血腦屏障的常用方法1)在體法:(1)快速頸內(nèi)動脈注射技術(shù)(2)靜脈注射給藥后腦部取樣技術(shù)(3)腦灌流技術(shù)(4)腦血管灌流/除去毛細血
13、管技術(shù)2)離體法(1)離體腦微血管片的制備(2)藥物攝取試驗3)原代腦微血管內(nèi)皮細胞(BCEC培養(yǎng)技術(shù)(1)細胞攝取試驗(2)轉(zhuǎn)運試驗四、平衡透析法和超透析法研究藥物蛋白結(jié)合率的優(yōu)缺點及注意事項(簡答題答點即可,論述則需展開)1)平衡透析法:測定藥物蛋白結(jié)合率的一種方法,該方法是以半透膜將血漿與緩沖液隔開,將藥物加入緩沖液中,待藥物擴散達到平衡后測定半透膜兩側(cè)的藥物濃度,并計算出藥物的蛋白結(jié)合率。平衡透析法是利用與血漿蛋白結(jié)合的藥物不透過半透膜,藥物可以透過,將血漿蛋白置于一隔室內(nèi),平衡時兩室游離藥物濃度相等,可計算相應(yīng)的血漿蛋白結(jié)合率。注意事項:(1)道南(Donnan)效應(yīng):由于蛋白質(zhì)和藥
14、物均帶電荷,這樣膜兩側(cè)藥物濃度即使在透析達到平衡后也不會相等。采用高濃度的緩沖液或中性鹽溶液來消除。(2)藥物在半透膜上有無保留:藥物與膜的吸附影響因素較多,結(jié)合程度取決于藥物的特點及膜的化學(xué)特性,當(dāng)結(jié)合程度很高時,就會對結(jié)果影響較大可設(shè)立一個對照組。(3)空白干擾:有時從透析膜上溶解下來的一些成分會影響藥物的測定,如用紫外或熒光法,因此在實驗之前應(yīng)該對膜進行預(yù)處理,盡可能去除空白干擾。(4)膜完整性檢驗:透析結(jié)束后,要檢查透析外液中是否有蛋白溢出,即檢查半透膜的穩(wěn)定性,如有蛋白溢出,需換膜重復(fù)實驗。(5)當(dāng)藥物在水中不穩(wěn)定或易被血漿中酶代謝時,不易用此法。(6)應(yīng)防止蛋白質(zhì)的破壞。2)超過濾
15、法:在血漿蛋白室一側(cè)加壓力或離心力,將游離藥物快速通過濾膜進入另一隔室。而結(jié)合型藥物仍留在半透膜上的隔室內(nèi)。速度快,適用廣,但費用相對較高。注意事項:(1)根據(jù)藥物分子量大小采用適當(dāng)孔徑的濾膜。(2)注意濾膜的吸附問題(3)過濾速度要適當(dāng)快且過濾量不宜多,以免打破藥物與血漿蛋白結(jié)合的原有平衡。五、從藥動學(xué)的角度分析藥物體內(nèi)療效差或無效的原因。a.吸收環(huán)節(jié):藥物不易通過腸粘膜被吸收,導(dǎo)致生物利用度太低;吸收速度太慢,無法達到有效血藥濃度。b.分布環(huán)節(jié):藥物不易通過生物膜而進入靶器官發(fā)揮療效c.代謝環(huán)節(jié):藥物首關(guān)消除較強或代謝太快,半衰期太短。第三章藥物代謝研究一、最重要白代謝酶一一P450酶,其
16、生物學(xué)特性:1 )P450酶是一個多功能的酶系:可以催化多種類型化學(xué)結(jié)構(gòu)的底物2 )P450酶對底物的結(jié)構(gòu)特異性不強:可代謝各種類型化學(xué)結(jié)構(gòu)的底物;3 )P450酶存在明顯的種屬、性別和年齡的差異,種屬差異最明顯4 )P450酶具有多型性,是一個由多種類型白P450酶組成的一個龐大家族:5 )P450酶具有多態(tài)性:按代謝速度快慢可分為強代謝型和弱代謝型。6) P450酶具有可誘導(dǎo)和可抑制性,一方面很多化學(xué)異物可對P450酶產(chǎn)生誘導(dǎo)作用,使某些P450酶的量和活性明顯增加。另一方面,許多化學(xué)異物包括許多藥物可以選擇性地抑制某些P450酶,使其活性明顯降低,因而可以抑制其對其他化學(xué)異物的代謝。二、
17、影響藥物代謝的因素:1、代謝相互作用,參與藥物代謝的P450酶的一個重要的特性就是可以被誘導(dǎo)或抑2、種屬差異性,不同種屬的P450同工酶的組成是不同的,因此同一種藥物在不同種屬的動物和人體內(nèi)的代謝途徑和代謝產(chǎn)物可能是不同的3、年齡和性別的差異,藥物代謝的年齡差異主要在兒童和老年人中表現(xiàn),這是因為集體的許多生理機能和年齡有關(guān)4、性別的影響,藥物代謝存在一定的性別差異,但這一差異沒有年齡差異那么顯著,且其在人體內(nèi)的代謝性別差異沒有動物那么明顯5、遺傳變異,遺傳變異是造成藥物的體內(nèi)過程出現(xiàn)個體差異的主要原因之一6、病理狀態(tài),肝臟是藥物的主要代謝器官,因此當(dāng)肝功能嚴(yán)重不足時,必然會對主要經(jīng)肝臟代謝轉(zhuǎn)化
18、的藥物的代謝產(chǎn)生非常顯著的影響。第四章經(jīng)典的房室模型理論一、房室模型劃分的依據(jù)以及動力學(xué)特征1、房室模型:方式模型理論從速度論的角度出發(fā),將整個機體視為一個系統(tǒng)并將該系統(tǒng)按動力學(xué)特性劃分為若干個房室,把機體看成是由若干個房室組成的一個完整的系統(tǒng),稱之為房室模型。2、房室劃分的主要依據(jù):藥物在體內(nèi)各組織、器官的轉(zhuǎn)運速率而確定的,只要藥物在其間的轉(zhuǎn)運速率相同或相似,就可以歸納為一個房室。(可分為一房室模型、二房室模型、多房室模型)但這里所指的房室只是數(shù)學(xué)模型中的一個概念,并不代表解剖學(xué)上的任何一個組織或器官,因此房室模型的劃分具抽象性和主觀隨機性。一房室即藥物全身各組織部位轉(zhuǎn)運的速率是相同或相似的
19、;二房室則分成中央室和外周室。3、動力學(xué)特征:在應(yīng)用房室模型研究藥物動力學(xué)特征時,常把機體描述為由一些房室組成的系統(tǒng),并假定藥物在各房室的轉(zhuǎn)運速率以及藥物從房室消除的速率均符合一級反應(yīng)動力學(xué)。因此其動力學(xué)過程只屬于線性動力學(xué),只適合于描述屬于線性動力學(xué)特征藥物的體內(nèi)過程一二、房室模型的判別和選擇一般可用半對數(shù)圖進行初步判斷,再用計算機進行擬合。三個判別標(biāo)準(zhǔn):殘差平方和R、擬合度r2、AIC的值。目前公認的是AIC。AIC=NlnRe+2PN為實驗數(shù)據(jù)個數(shù)P是所選模型參數(shù)個數(shù),Re是加權(quán)殘差平方和。P=2NRe=EWi(Ci-CiA)2Wi為權(quán)重系數(shù)(血藥濃度范圍太寬時)三、藥動學(xué)參數(shù)的生理及臨
20、床意義1、藥動學(xué)參數(shù)的生理意義:藥動學(xué)參數(shù)是反映藥物在體內(nèi)動態(tài)變化規(guī)律性的一些常數(shù),如吸收、轉(zhuǎn)運和消除速率常數(shù)、表觀分布容積、消除半衰期等,通過這些參數(shù)來反映藥物在體內(nèi)經(jīng)時過程的動力學(xué)特點及動態(tài)變化規(guī)律性。2、藥動學(xué)參數(shù)的臨床意義:(1)是臨床制定合理化給藥方案(包括劑量、給藥間隔、最佳給藥途徑等)的主要依據(jù)之一。1)根據(jù)藥動學(xué)參數(shù)的特性,設(shè)計和制定安全有效的給藥方案,2)針對不同的生理病理狀態(tài),制定個體化給藥方案,提高用藥的安全有效性。(2)有助于闡明藥物作用的規(guī)律性,了解藥物在體內(nèi)的作用和毒性產(chǎn)生的物質(zhì)基礎(chǔ)四、一房室模型一房室模型的動力學(xué)特征:1 .藥物進入體內(nèi)迅速在各組織間達平衡2 .各
21、組織間轉(zhuǎn)運的速度相同,但達平衡后各組織部位藥量不一定相等3 .消除和轉(zhuǎn)運屬于一級過程4 .靜脈給藥后C-t曲線呈典型的單指數(shù)函數(shù)特征,即血藥濃度的半對數(shù)與時間呈直線關(guān)系A(chǔ)、單劑量給藥:1、靜注給藥,lnc=lnco-ktt1/2=0.693/kV=xo/coCL=kVAUC=co/k=xo/Vk動力學(xué)特征:(1)血藥濃度以恒定的速度隨時間遞減。(2)消除半衰期與初濃度c°無關(guān)。(3)AUC與給藥劑量%成正比。、kokt2、靜脈滴注:c=(1-e)動力學(xué)特征:(1Vk濃隨時間遞增,當(dāng)t.-1,e*t>0,血濃達到穩(wěn)態(tài),css轉(zhuǎn)運和消除速率常數(shù)呈現(xiàn)為劑量或濃度依賴性,此時藥物的消除
22、呈現(xiàn)非一級過程,-些藥動學(xué)參數(shù)如藥物半衰期、清除率等不再k0/W常數(shù),AUCCma符也不再與劑量成正比(2)穩(wěn)態(tài)水平的高低取決于滴注速率,css和ko成正比。(3)達穩(wěn)態(tài)所需時間取決于藥物的消除半衰期,而與k0無關(guān)。(4)期望穩(wěn)態(tài)水平確定后,滴注速率即可確定:k0=cssVk3、靜注加靜滴:(見五)B、多劑量給藥:特征:1 .臨床上為達到期望的療效常常采用多劑量給藥以維持有效的血濃,按一級過程處置的藥物連續(xù)多次給藥后,血濃呈現(xiàn)有規(guī)律的波動。2 .隨著給藥次數(shù)的增加,血藥濃度不斷遞增,但遞增的速度逐漸減慢,直至達到穩(wěn)態(tài)水平,此時若繼續(xù)給藥則血藥濃度在穩(wěn)態(tài)水平上下波動。3 .達到穩(wěn)態(tài)水平取決于藥物
23、半衰期,而與給藥次數(shù)和給藥間隔無關(guān)。五、什么是負荷劑量,為什么要有負荷劑量?(靜注加靜滴注中出現(xiàn))負荷劑量:凡次劑量即可使血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)的劑量。臨床上對于半衰期較長的藥物采用靜脈滴注給藥時,欲達到期望的穩(wěn)態(tài)水平需要較長的時間,為迅速達到還水平,并維持在該水平上,可采用滴注開始時給予靜注負荷劑量,使血藥濃度瞬時達到期望的Css水平。負荷劑量Xss=CssV維持該水平所需要的滴注速率為ko=CssVk.六、房室模型存在的問題:經(jīng)典的房室模型是依據(jù)藥物在其中的轉(zhuǎn)運速度的差異而劃分的,所謂的房室并不代表任何的生理和解剖上的組織器官,因此具有相對性、抽象性、主觀隨意性等缺陷。且只適合于描述在體內(nèi)為線性
24、動力學(xué)特征的藥物;因此在使用時應(yīng)注意其前提假設(shè)。第五章非線性藥物動力學(xué)一、什么是非線性藥物動力學(xué)?近年來研究進展有哪些?一些藥物由于酶促轉(zhuǎn)化時藥物代謝酶具有可飽和性,其次腎小管主動轉(zhuǎn)運時所需的載體也具有可飽和性,所以藥物在體內(nèi)的變化。上述這些情況在藥動學(xué)上被稱之為非線性動力學(xué)。研究進展:(1)最近新發(fā)現(xiàn)了一些非線性消除的藥物,如抗胃酸藥奧美拉陛,抗膽固醇藥氟伐他汀等。(2)其他因素引起的藥物非線性消除現(xiàn)象。在作用機制研究上也注意到了藥物本身以外的因素,如賦形劑或者藥物的主要代謝產(chǎn)物對肝藥酶的抑制作用而導(dǎo)致的非線性藥動學(xué)現(xiàn)象。(3)新技術(shù)在非線性藥物動力學(xué)研究中的應(yīng)用。如采用穩(wěn)定同位素標(biāo)記等。(
25、4)藥物的非線性結(jié)合研究,除了吸收和代謝外,近年來發(fā)現(xiàn)蛋白結(jié)合也可引起的非線性代謝。二、若某藥物存在非線性消除現(xiàn)象,如何設(shè)計一個試驗予以證實?作圖法:藥物靜注后,作lgc-t圖,若呈明顯的上凸曲線可考慮為非線性動力學(xué),若為直線或下凹曲線則可初步判斷為線性動力學(xué)參數(shù)法:對同一受試者給予不同的劑量,分別1t算AUC值,若AUC與X0間呈比例,說明為線性,否則為非線性。若AUC1劑量增加較快,可考慮為非線性消除;若AUC隨劑量增加較慢,血管外給藥的情況下可考慮為吸收出現(xiàn)飽和,即非線性吸收。三、簡述非線性消除和非線性吸收藥物的AUC與計量之間的關(guān)系有何不同?若AUC隨劑量增加較快,可考慮為非線性消除;
26、若AUC隨劑量增加較慢,血管外給藥的情況下可考慮為吸收出現(xiàn)飽和,即非線性吸收。四、非線性藥物動力學(xué)的動力學(xué)特征1.高濃度時為零級過程。2 .低濃度時為近似的一級過程。3 .消除速率和半衰期不再為常數(shù),而與初濃度G有關(guān)。4 .AUC<劑量不成比例。第六章非房室模型的統(tǒng)計矩方法一、什么是藥動學(xué)數(shù)據(jù)解析的統(tǒng)計矩方法?與房室模型法相比有何優(yōu)缺點?非房室模型的統(tǒng)計矩方法以概率論和數(shù)理統(tǒng)計學(xué)中白統(tǒng)計矩(StatisticalMoment)方法為理論基礎(chǔ),對數(shù)據(jù)進行解析,包括零階矩、一階矩和二階矩,體現(xiàn)平均值、標(biāo)準(zhǔn)差等概念,反映了隨機變量的數(shù)字特征。在藥動學(xué)中,零階矩為AUG和給藥劑量成正比,是一個反
27、映量的函數(shù);一階矩為MRT反映藥物分子在體內(nèi)的平均停留時間,是一反映速度的函數(shù);二階矩為VRT反映藥物分子在體內(nèi)的平均停留時間的差異大小。非房室模型的最基本的優(yōu)點是:1)限制性假設(shè)較少,只要求藥時曲線的尾端符合指數(shù)消除。2)雖然統(tǒng)計矩公式推導(dǎo)依舊復(fù)雜,但公式的使用與經(jīng)典房室模型相比簡單的多。3)前提假設(shè)少,應(yīng)用廣泛。4)對藥物的情況了解不清楚時應(yīng)用最好。5)解決了不能用相同房室模型擬合全部實驗數(shù)據(jù)的問題。(例如,有的實驗對象其數(shù)據(jù)符合一房室模型,另有部分對象數(shù)據(jù)符合二房室模型,很難比較各參數(shù)。而用非房室模型分析,不管指數(shù)項有多少,都可以比較各組參數(shù),如AUGMRTCl等。但是從另一個角度看,這
28、也是非房室模型的缺點,不能提供藥時曲線的細節(jié),只能提供總體參數(shù)。由于房室模型長期作為標(biāo)準(zhǔn)方法,集中慣例和教條,忽視了方法的假設(shè)和限制,目前存在不少濫用和錯誤,忽視了模型的前提和假設(shè)。例如,對于緩控釋制劑,或者吸收不規(guī)則的制劑,藥物的吸收很難采用指數(shù)形式進行描述,但是目前還是有不少文獻進行Ka的擬合。這種情況下房室模型擬合出來的理論參數(shù)往往和實際相差很大。統(tǒng)計矩方法如果擬合理想,可選擇擬合值進行計算,如果擬合不理想,也可采用實測值計算,比較靈活。)非房室模型的最基本的缺點:同一個AUG可能有無數(shù)條曲線,不能提供藥時曲線的細節(jié),只能提供總體參數(shù)。二、統(tǒng)計矩法可解決哪些藥動學(xué)問題?解決不能用相同房室
29、模型擬合全部實驗數(shù)據(jù)的問題。例如,有的實驗對象其數(shù)據(jù)符合一房室模型,另有部分對象數(shù)據(jù)符合二房室模型,很難比較各參數(shù)。而用非房室模型分析,不管指數(shù)項有多少,都可以比較各組參數(shù),如AUGMRT、Gl等??山鉀Q生物利用度和各種量的計算問題。但是從另一個角度看,這也是非房室模型的缺點,不能提供藥時曲線的細節(jié),只能提供總體參數(shù)。第七章藥物制劑生物利用度及生物等效性評價一、為什么用Tmax和GmaX弋表吸收速度而不用Ka?藥物吸收速度快,則其峰濃度高,達峰時間短,因此,用Tmax和Gmax代表吸收速度,而且直接就能從藥時曲線上看出來,能直觀準(zhǔn)確的反應(yīng)出給藥后藥物的吸收速度,具有實際意義。Ka為吸收速率常數(shù)
30、,是藥物在一定條件下的基本性質(zhì),為一固定值,但Tmax和Gmax會隨環(huán)境不同而改變,所以更準(zhǔn)確。二、BA/BE在創(chuàng)新藥物研發(fā)的作用新藥研究階段:a.比較改變新藥處方、工藝后制劑能否達到預(yù)期的生物利用度,確定處方和工藝白合理性。b.改變劑型,與原劑型比較來確定新劑型的給藥劑量,也可以通過BE來證實新劑型與原劑型是否等效臨床試驗階段:a.尋找藥物無效或中毒的原因。b.仿制藥品可以通過BE研究來證明仿制產(chǎn)品與原創(chuàng)藥是否生物等效,是否可以替換使用。處方工藝的評價和生產(chǎn)控制,處方成分、比例以及工藝發(fā)生改變要進行BEBAW究,考查是否生物等效。三、BE試驗中仿制藥的生物利用度提高了是否可行?為什么?不太可
31、行,生物利用度提高,則出現(xiàn)“不等效”結(jié)果。考察仿制藥的吸收速度與程度(即生物利用度)是否與被仿制藥一致是生物等效性研究最直接的目的,兩者生物利用度的差異會影響到藥物的療效和安全性。生物利用度提高了,風(fēng)險性也提高了,易達到中毒劑量。四、舉例說明何種情況下BE和臨床等效性之間不相關(guān)有些藥物例如鹽酸小萊堿口服后抑制腸道菌群的轉(zhuǎn)化二糖成單糖的功能,不經(jīng)過血液循環(huán)直接起效,或僅在局部起效,此時臨床非劣效就與生物利用度無關(guān)了。腸道粘膜保護劑枸檬酸鈾鉀,在胃腸道直接發(fā)揮作用,此時測量生物利用度不是為了療效,而是為了控制州吸收后的不良反應(yīng),也兩者也不相關(guān)。五、BE試驗中1、如何選擇參比制劑?進行絕對生物利用度
32、研究時,選靜脈注射劑作為參比制劑;進行相對生物利用度研究時,首先考慮選擇國內(nèi)外已上市的相同劑型的市場主導(dǎo)制劑或被仿制的制劑作為參比制劑。只有在國外沒有相應(yīng)制劑時,才考慮用其他類型的制劑作為參比制劑。2、如何對待受試者?赫爾辛基宣言,最新宣言中規(guī)定:每一項設(shè)涉及人體的生物醫(yī)學(xué)研究,必須仔細評估對受試者可能預(yù)見到的危險性,并與可能預(yù)見的受試者和其他人的收益比較傲后方可進行,關(guān)注受試者的利益,必須總是超過科學(xué)與社會的利益。對涉及人體的實驗,學(xué)術(shù)上或是社會的利益絕不應(yīng)該優(yōu)先于受試者的健康。雌激素類藥物應(yīng)選擇女性受試者;腫瘤藥,或有強烈首劑效應(yīng),應(yīng)選擇患者;3、受試制劑的選擇:1)體外釋放度,穩(wěn)定性和含
33、量合格;2)安全性符合要求;3)必須有主管部門的批文;4)受試制劑應(yīng)為中試放大產(chǎn)品,經(jīng)穩(wěn)定性檢查合格,報送生產(chǎn)的同批制劑。4、服藥方式:空腹5、交叉設(shè)計的前提:藥物的清除在個體間的變異系數(shù)遠遠大于個體內(nèi)變異系數(shù)。6、實驗設(shè)計方法的比較:平行、序貫、交叉。1 )交叉實驗:是在同一受試者中不同時期服用受試制劑和標(biāo)準(zhǔn)參比制劑。優(yōu)點:由于采用自身對照,可消除實驗周期對實驗結(jié)果的影響,能降低實驗個體間差異,凸顯實驗?zāi)康?。缺點:受試者順應(yīng)性低;數(shù)據(jù)丟失對數(shù)據(jù)處理麻煩;試驗周期長;可能會有后遺效應(yīng)。2 )平行實驗:優(yōu)點:受試者順應(yīng)性提高;試驗周期縮短;對于缺失數(shù)據(jù)處理方便;沒有后遺效應(yīng)。缺點:實驗變異大。3
34、 )序貫實驗:同交叉實驗,是基于個體內(nèi)變異小于個體間差異的原理,會有后遺效應(yīng)。6 簡述生物等效性實驗中時間點的設(shè)計方法/藥動學(xué)實驗中藥-時曲線時間點的設(shè)計方法時間點的設(shè)計原則:以較少的采樣,盡可能獲得血藥濃度經(jīng)時曲線的變化形態(tài)信息,如峰時間,峰濃度,拐點,變化趨勢等。取樣期間應(yīng)考慮受試者的休息。設(shè)計方法具體如下:1 .取空白血樣2 .一個完整的血藥濃度-時間曲線應(yīng)包括吸收相,平衡相,和消除相3 .每個相內(nèi)應(yīng)有取樣點。吸收相,平衡相各2-3個點,消除相應(yīng)有5-6個點,對于血藥濃度-時間曲線變化規(guī)律不明顯的制劑,如緩釋制劑,取樣點應(yīng)增加。4 .采樣期間至少應(yīng)為3-5個半衰期或采樣持續(xù)至Cmax的1
35、/10-1/20以后9、實驗統(tǒng)計方法:90%置信區(qū)間和雙側(cè)t檢驗7 分析生物等效性試驗和臨床等效性實驗各自的優(yōu)缺點:生物等效性是指在人體內(nèi)藥物的吸收速度和程度等效。臨床等效是指在臨床實驗中藥物的響應(yīng),包括臨床療效和不良反應(yīng)等效。前者比后者需要的病例少,花費少,時間短,更客觀,但是屬于替代指標(biāo)。后者屬于直接指標(biāo),但是病例多,花費多,時間長。八、藥學(xué)等效(溶出等效),生物等效,臨床等效之間的關(guān)系,舉例藥學(xué)等效是指含量相同的藥物在體外溶出實驗中f2值在50-100之間。生物等效是指在人體內(nèi)藥物的吸收速度和程度等效。臨床等效是指在臨床實驗中藥物的響應(yīng),包括臨床療效和不良反應(yīng)等效。溶出等效和生物等效之間
36、沒有必然的關(guān)系,但是對于BCSI類的藥物可以免除生物等效性實驗,只要進行溶出等效實驗。生物等效用于替代臨床實驗,前提是藥物經(jīng)血液循環(huán)到達效應(yīng)部位。隨著溶出等效,生物的等效,臨床等效的順序,花費的金錢和時間增加,所得結(jié)論可靠性也遞增。例如,枸櫞酸鉍鉀,在胃腸道直接發(fā)揮作用過就無法通過生物利用度研究和等效性評價來代替臨床試驗。第八章、臨床藥物動力學(xué)一、受試劑量1) 單劑量:爬坡實驗。選擇初始計量非常重要,有很多種方法,F(xiàn)DA是來自動物實驗未觀察到不良反應(yīng)的劑量換算的分量。改良費氏法用小鼠急毒LD10的1/100或大動物最低毒性劑量的1/40-1/302)費氏劑量遞增方案:A、實驗過程同一受試者只能
37、接受一個劑量實驗,不得參加劑量遞增和累計實驗。實驗從低劑量組開始,每一劑量組至少有3例受試者。B、在完成一次給藥后:a、若某一劑量組3例受試者均未出現(xiàn)劑量限制性毒性(DLT),則遞增到下一劑量組。b、再出現(xiàn)1例或1例以上的患者發(fā)生DLT,則終止實驗;若未出現(xiàn)DL1則遞增到下一劑量組。c、如果某一劑量組有2例受試者出現(xiàn)DLT,則終止實驗。此劑量的前一劑量視為最大耐受劑量(MTD)。二、DLT與MTD的概念DLTddoselimitingtoxicity)劑量限制性毒性MTD(maximaltolerancedose)最大耐受劑量,六名患者中至少兩名出現(xiàn)DLT前的一個劑量水平,臨床前研究是指不引起
38、受試動物死亡的最高劑量三、一個完整的創(chuàng)新藥物的臨床藥物動力學(xué)研究包括哪些內(nèi)容?單次給藥、多次給藥、食物、性別、年齡、藥物、肝功能、腎功能、藥物、疾病的影響臨床研究。四、健康志愿者單次給藥的臨床藥物動力學(xué)研究和生物等效性研究的區(qū)別?1)目的不同:獲取藥代動力學(xué)信息,例如是否線性、是否蓄積等為目的,為二期臨床制定方案提供參考。而生物等效則是比較藥學(xué)等效劑量或可替換制劑在相同的實驗條件下服用相同的劑量,吸收2)受試者不同:男女各半。3)無參比制劑。4)劑量不同:高中低三個劑量。5)單劑量、多劑量。五、TDM:治療藥物監(jiān)測,即利用血藥濃度檢測數(shù)據(jù)對個體病人給藥劑量進行調(diào)整,使臨床用藥更加安全有效。治療
39、窗:權(quán)衡療效和不良反應(yīng)后獲取的統(tǒng)計學(xué)范圍。六、群體藥代動力學(xué)(PPK0:將經(jīng)典的藥物動力學(xué)理論與統(tǒng)計模型結(jié)合起來而提出的一種藥物動力學(xué)理論。群體動力學(xué)可將病人的個體特征與藥物動力學(xué)參數(shù)聯(lián)系起來,并作為病人臨床個體化給藥的依據(jù)。(群體藥動學(xué)參數(shù)的估算方法:單純聚集法(NPD)、二步法(TS)、非線性混合效應(yīng)模型法(NONMEM)、非參數(shù)期望值法(NPEM)群體藥物動力學(xué)參數(shù)可分為:基本的藥動學(xué)參數(shù),如CL,Vd,F等的平均值作為群體藥動學(xué)參數(shù);按體征分類后的藥動學(xué)參數(shù),稱為次群體藥動學(xué)參數(shù)。七、NONME:(nonlinearmixedeffectmodelmethod)非線性混合效應(yīng)模型法上世
40、紀(jì)70年代由Sheiner等藥動學(xué)專家提出的一種臨床藥動學(xué)參數(shù)計算方法。與傳統(tǒng)的藥動學(xué)計算方法不同的是,該方法將傳統(tǒng)的藥動學(xué)模型和群體模型結(jié)合起來,并將受試者的藥時數(shù)據(jù)和生理、病理因素(如性別、年齡、身高、體重、肝腎功能等)作為病人藥動學(xué)參數(shù)變異的來源。群體藥物動力學(xué)參數(shù)可分為:基本的藥動學(xué)參數(shù),如CL,Vd,F等的平均值作為群體藥動學(xué)參數(shù);按體征分類后的藥動學(xué)參數(shù),稱為次群體藥動學(xué)參數(shù)。八、簡述半衰期和平均駐留時間的相互關(guān)系。1、一般情況下半衰期小于MRT2、對于二房室以上的模型,末端相的半衰期t1/23的增加可以大于MRT的增加,所以有可能MRT二房室以上的模型末端相的半衰期,目前有看法用
41、MRT代替半衰期,不可行,因為MRT是總體的參數(shù),末端相半衰期是局部參數(shù),不能替換。九、試述新藥I期臨床研究中人體藥物動力學(xué)試驗的設(shè)計要點。應(yīng)由有經(jīng)驗的臨床藥理研究人員和有經(jīng)驗的醫(yī)師根據(jù)臨床前研究結(jié)果進行設(shè)計和試驗。受試者:以正常成年人進行試驗,試驗前和試驗后進行體格檢查,受試者最好男女相等;例數(shù)一般為10-30例受試劑量的確定:從小劑量到大劑量進行。參考動物的試驗劑量如ED。、LD50、慢毒劑量和PK參數(shù)共同討論預(yù)測劑量,然后以這個預(yù)測劑量的分數(shù)劑量(1/10預(yù)測劑量)作為人體試驗的初試劑量,試驗前還必須確定試驗的最大劑量,一般等于臨床應(yīng)用該類藥物的最大劑量。根據(jù)藥物的安全范圍大小,根據(jù)需要
42、,從起始劑量到最大劑量間分成幾個劑量級別,若達到最大劑量仍未出現(xiàn)毒性反應(yīng)即可終止試驗。如在劑量遞增過程中出現(xiàn)了某種不良反應(yīng),雖未達到規(guī)定的最大劑量,也應(yīng)終止。同一受試者只能接受一個劑量試驗,不得參加劑量遞增和累積試給藥途徑:按臨床推薦的給藥途徑。根據(jù)新藥的藥物動力學(xué)、藥效學(xué)性質(zhì)和用藥目的選擇給藥途徑,無論選擇何種給藥途徑,均須準(zhǔn)備好搶救措施。取藥時間:包括藥物的吸收相、分布相、消除相等,可參考動物的藥物動力學(xué)試驗結(jié)果,也可根據(jù)預(yù)實驗數(shù)據(jù)進行設(shè)計血藥濃度測定:血藥濃度測定方法的建立和考核標(biāo)準(zhǔn)同生物利用度實驗數(shù)據(jù)處理:藥物的消除動力學(xué)性質(zhì)(線性還是非線性?一般以藥物的消除特征及AUC與劑量的關(guān)系進
43、行判斷),模型判別(何種房室模型?),藥物的消除途徑(可通過尿藥排泄量得出尿排泄分數(shù)和紳清除率,肝清除率),主要藥物動力學(xué)參數(shù)(tl/2,Cmax,tmax,Ka,K,V,F等)第九章藥代動力學(xué)與藥效動力學(xué)結(jié)合模型PK和PD的聯(lián)系:是作用部位濃度把PK、PD聯(lián)系起來。PK-PD模型建立的基礎(chǔ)是血藥濃度的經(jīng)時過程與藥物效應(yīng)的經(jīng)時過程不是簡單的一一對應(yīng)的平行關(guān)系。一、藥效指標(biāo)(藥物在體內(nèi)所產(chǎn)生作用)的特點:大多數(shù)藥物在體內(nèi)所產(chǎn)生的作用是直接和可逆的,這種作用類型的主要特點有三:(蟲連續(xù)定量、效應(yīng)指標(biāo)對濃度變化敏感和可重復(fù)性)1、一旦藥物到達作用部位即可產(chǎn)生相應(yīng)的藥理效應(yīng);2、一旦藥物從作用部位消除
44、,其所產(chǎn)生的相應(yīng)的藥理效應(yīng)也隨之消失;3、藥物的作用強度與作用部位的藥量存在一定的量效關(guān)系。二、血藥濃度-效應(yīng)曲線的類型P142-1431.血藥濃度淡應(yīng)的S形曲線可用TDM監(jiān)測血藥濃度-效應(yīng)曲線呈S形曲線,其形狀與體外的量效曲線的形狀基本一致,給藥后每一時間點上的濃度和效應(yīng)都是嚴(yán)格的一一對應(yīng)關(guān)系,這表明效應(yīng)藥量的變化平行于血藥濃度的變化,效應(yīng)室在血液室。2 .血藥濃度-效應(yīng)的逆時針滯后曲線某些藥物的血藥濃度-效應(yīng)的曲線呈現(xiàn)明顯的逆時針滯后環(huán)。給藥后每一時間點上的濃度和效應(yīng)不是嚴(yán)格的對應(yīng)關(guān)系,效應(yīng)的峰值明顯滯后于血藥濃度峰值,這表明效應(yīng)室不在血液室,因而出現(xiàn)效應(yīng)滯后與血藥濃度的現(xiàn)象。3 .血藥濃
45、度-效應(yīng)的順時針曲線某些藥物的血藥濃度-效應(yīng)的曲線呈現(xiàn)明顯的順時針環(huán),給藥后每一時間點上的濃度和效應(yīng)也不是嚴(yán)格的一一對應(yīng)關(guān)系,與血藥濃度上升期相比,下降期內(nèi)同樣的血藥濃度所對應(yīng)的效應(yīng)明顯減弱,這表明藥物在體內(nèi)可能出現(xiàn)了快速耐受性。三、各種參數(shù)的意義及反應(yīng)的情況,會用參數(shù)解釋現(xiàn)象Emax,藥物最大效應(yīng)。用以反映藥物的內(nèi)在活性。EC50,產(chǎn)生50%最大效應(yīng)是所需的濃度,反應(yīng)藥物與作用部位的親和力。S:為陡度參數(shù),s=1,簡化為Emax模型,s<1,曲線較為平坦,s>1,曲線變陡,且更趨向S形,同時最大效應(yīng)變大。藥效學(xué)參數(shù)Keo的意義:為藥物從效應(yīng)室中的消除速率常數(shù),單位為時間的倒數(shù)。用
46、以反映藥物從效應(yīng)室中消除的速率。表示當(dāng)Keo>“時,無明顯的滯后現(xiàn)象;當(dāng)3<Keo<a時,在消除相時藥物從效應(yīng)室中的消除與在血漿中的消除相平行;Keo<3時,藥物在效應(yīng)室中的滯留時間長于其在血漿中的滯留時間。四、為什么口服藥物作用滯后?1、藥物從中央室到效應(yīng)室2、藥物是間接作用的3、藥物作用來源于活性代謝產(chǎn)物五、據(jù)說要會畫一房室靜注模型以及微分方程P146X0-XEdXedt=k 1eX - k eoXdX=-kXdt第十二章、新藥臨床前藥物代謝動力學(xué)研究一、導(dǎo)致藥物體內(nèi)外結(jié)果不一致的原因:缺乏體內(nèi)活性可能是由于其藥動學(xué)性質(zhì)不理想1、藥物首關(guān)消除較強或代謝太快,半衰期太短;2、藥物不易通過腸粘膜被吸收導(dǎo)致生物利用度太低;3、藥物不易通過生物膜而進入靶器官發(fā)揮療效;4、藥物在體內(nèi)形成的毒性代謝物。二、臨床前藥物動力學(xué)研究實驗設(shè)計的基本原則:1、實驗藥
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