細(xì)胞生物學(xué)第章

1、組成、第二信使的產(chǎn)生、信號組成、第二信使的產(chǎn)生、信號的級聯(lián)放大、信號的解除等。的級聯(lián)放大、信號的解除等。第一節(jié)第一節(jié) 細(xì)胞通訊與信號傳遞細(xì)胞通訊與信號傳遞由信號發(fā)放細(xì)胞發(fā)出信號接觸和產(chǎn)生信號分子由信號發(fā)放細(xì)胞發(fā)出信號接觸和產(chǎn)生信號分子由信號接收細(xì)胞靶細(xì)胞接收信號由信號接收細(xì)胞靶細(xì)胞接收信號由靶細(xì)胞識別信號受體蛋白由靶細(xì)胞識別信號受體蛋白逐級放大逐級放大應(yīng)答反響生理反響和遺傳活動應(yīng)答反響生理反響和遺傳活動細(xì)胞通訊細(xì)胞通訊 是指一個細(xì)胞發(fā)出的信息通過介質(zhì)傳是指一個細(xì)胞發(fā)出的信息通過介質(zhì)傳遞到另一個細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)反響的細(xì)胞行為。遞到另一個細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)反響的細(xì)胞行為。生物學(xué)效應(yīng)生物學(xué)效應(yīng)8.1.1 2個

2、容易混淆的概念個容易混淆的概念a.a.信號傳導(dǎo)信號傳導(dǎo)cell signalingcell signaling：信號的產(chǎn)生：信號的產(chǎn)生、分泌與傳送、分泌與傳送, ,即信號分子從合成的細(xì)胞中釋放即信號分子從合成的細(xì)胞中釋放出來出來, ,然后進(jìn)行傳遞。然后進(jìn)行傳遞。 b.b.信號轉(zhuǎn)導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)signal transductionsignal transduction：信號：信號的接收與接收后信號轉(zhuǎn)換的方式的接收與接收后信號轉(zhuǎn)換的方式( (途徑途徑) )和結(jié)果和結(jié)果, , 包括配體與受體結(jié)合、第二信使的產(chǎn)生及其包括配體與受體結(jié)合、第二信使的產(chǎn)生及其后的級聯(lián)反響等后的級聯(lián)反響等, , 即信號的識別、轉(zhuǎn)

3、移與轉(zhuǎn)換即信號的識別、轉(zhuǎn)移與轉(zhuǎn)換。 8.1.2 細(xì)胞通訊方式細(xì)胞通訊方式3通過分泌化學(xué)信號分子的細(xì)胞通訊通過分泌化學(xué)信號分子的細(xì)胞通訊 1依賴于細(xì)胞直接接觸的細(xì)胞通訊依賴于細(xì)胞直接接觸的細(xì)胞通訊2通過間隙連接和胞間連絲的細(xì)胞通過間隙連接和胞間連絲的細(xì)胞通訊通訊 化學(xué)通訊化學(xué)通訊細(xì)胞識別細(xì)胞識別黏著黏著細(xì)胞分泌化學(xué)信號的作用方式：細(xì)胞分泌化學(xué)信號的作用方式：1旁分泌旁分泌2內(nèi)分泌內(nèi)分泌3自分泌自分泌4化學(xué)突觸傳遞神經(jīng)信號化學(xué)突觸傳遞神經(jīng)信號根據(jù)化學(xué)信號分子可以作用的距離范圍和細(xì)胞類型根據(jù)化學(xué)信號分子可以作用的距離范圍和細(xì)胞類型旁分泌局部介質(zhì)旁分泌局部介質(zhì)化學(xué)突觸化學(xué)突觸內(nèi)分泌激素內(nèi)分泌激素自分泌

4、自分泌完成電信號完成電信號化學(xué)信號化學(xué)信號電信號轉(zhuǎn)換電信號轉(zhuǎn)換神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)8.1.3 細(xì)胞信號分子與受體細(xì)胞信號分子與受體1 1 細(xì)胞信號分子細(xì)胞信號分子- 生物體內(nèi)一類能與細(xì)胞受生物體內(nèi)一類能與細(xì)胞受體結(jié)合并傳遞細(xì)胞信號的化學(xué)體結(jié)合并傳遞細(xì)胞信號的化學(xué)分子。分子。 物理信號分子：光物理信號分子：光 溫溫 電流電流信號分子的類型：信號分子的類型：親脂性信號分子：親脂性信號分子：甾類激素甾類激素 和甲狀腺素和甲狀腺素親水性信號分子：親水性信號分子：多數(shù)肽類激素、多數(shù)肽類激素、 局部介質(zhì)、局部介質(zhì)、 神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)產(chǎn)生和作用方式：激素、產(chǎn)生和作用方式：激素、 局部介質(zhì)、局部介質(zhì)、 神經(jīng)遞質(zhì)、

5、神經(jīng)遞質(zhì)、 氣體分子氣體分子NO等等 看看P.220 表表8-1溶解性：溶解性：2 受體受體-一種能夠識別和選擇性結(jié)合信號一種能夠識別和選擇性結(jié)合信號分子配體的生物大分子。分子配體的生物大分子。信號分子與受體間相互作用具有三個主要特征：信號分子與受體間相互作用具有三個主要特征：特異性；分別具有結(jié)合特異性和效應(yīng)特異性特異性；分別具有結(jié)合特異性和效應(yīng)特異性高度的親和力；高度的親和力；飽和性。飽和性。親水性信號分子親水性信號分子親脂性信號分子親脂性信號分子受體類型受體類型：細(xì)胞外表受體：受親水性信號分細(xì)胞外表受體：受親水性信號分 子激活子激活 細(xì)胞內(nèi)受體：細(xì)胞內(nèi)受體：受親脂性信號分子激受親脂性信號分

6、子激 活活外表受體的外表受體的類型：類型：A.離子通道偶離子通道偶聯(lián)的受體聯(lián)的受體-組織特異性；存在組織特異性；存在神經(jīng)、肌肉等可興奮神經(jīng)、肌肉等可興奮細(xì)胞細(xì)胞B. G蛋白偶聯(lián)的蛋白偶聯(lián)的受體受體C. 酶偶聯(lián)的受體酶偶聯(lián)的受體- 不同組織的所有類型不同組織的所有類型細(xì)胞細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制和和P類型類型不同不同第一信使：第一信使：細(xì)胞外信號細(xì)胞外信號第二信使：第二信使：第一信使與受體作用后，在第一信使與受體作用后，在胞內(nèi)最早產(chǎn)生的信號分子。胞內(nèi)最早產(chǎn)生的信號分子。如：如：cAMP、cGMP、IP3 、DG(DAG) 等。等。3 3 第二信使與分子開關(guān)第二信使與分子開關(guān) 第二信使第二信使的發(fā)現(xiàn)的

7、發(fā)現(xiàn)糖原糖原1-P-葡萄糖葡萄糖糖原磷酸化酶糖原磷酸化酶a糖原磷酸化酶糖原磷酸化酶bATPADPPhK磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶PP蛋白質(zhì)磷酸酶蛋白質(zhì)磷酸酶Pi糖原磷酸化酶活化及滅活糖原磷酸化酶活化及滅活cAMP 腎上腺素腎上腺素肝細(xì)胞肝細(xì)胞勻漿：勻漿：- 20世紀(jì)世紀(jì)50年代，年代，Sutherland 證明腎上腺素可以導(dǎo)致糖證明腎上腺素可以導(dǎo)致糖原磷酸化酶活性增加，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)一種熱穩(wěn)定的小分子原磷酸化酶活性增加，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)一種熱穩(wěn)定的小分子物質(zhì)物質(zhì)cAMP。激素作用的第二信使學(xué)說：胞外化學(xué)物質(zhì)第一信激素作用的第二信使學(xué)說：胞外化學(xué)物質(zhì)第一信使不能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部，它作用于細(xì)胞外表特異受使不能進(jìn)入

8、細(xì)胞內(nèi)部，它作用于細(xì)胞外表特異受體，導(dǎo)致胞內(nèi)第二信使的產(chǎn)生，從而激發(fā)一系列的體，導(dǎo)致胞內(nèi)第二信使的產(chǎn)生，從而激發(fā)一系列的生化反響，產(chǎn)生一定的細(xì)胞生理效應(yīng)，最后第二信生化反響，產(chǎn)生一定的細(xì)胞生理效應(yīng)，最后第二信使降解，其信號作用終止。使降解，其信號作用終止。 Earl W. Sutherland(1970) cAMP的的信號通路信號通路cAMP的發(fā)現(xiàn)和第二信使學(xué)說的發(fā)現(xiàn)和第二信使學(xué)說The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1971for his discoveries concerning the mechanisms of the action of

9、 hormonesEarl W. Sutherland, Jr. USA Vanderbilt University范德堡大學(xué)范德堡大學(xué) Nashville, TN, USA b. 1915, d. 1974 腎上腺素腎上腺素放大放大放大放大放大放大10-10-1腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶cAMP10-6-1磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶蛋白激酶蛋白激酶 效應(yīng)酶效應(yīng)酶糖原磷酸化酶糖原磷酸化酶激活的酶激活的酶產(chǎn)物產(chǎn)物50%腎上腺素在細(xì)胞內(nèi)的級聯(lián)放大作用腎上腺素在細(xì)胞內(nèi)的級聯(lián)放大作用信號放大信號放大信號轉(zhuǎn)移信號轉(zhuǎn)移信號轉(zhuǎn)化信號轉(zhuǎn)化信號趨異信號趨異信號級聯(lián)信號級聯(lián)反響：反響：A.通過磷酸通過磷酸化和去磷酸化

10、和去磷酸化傳遞信號化傳遞信號B.通過通過GTP結(jié)結(jié)合蛋白傳遞信合蛋白傳遞信號號(GTPase)分子開關(guān)：分子開關(guān)： 能夠精確控制信號級聯(lián)反響的一類蛋白質(zhì)分能夠精確控制信號級聯(lián)反響的一類蛋白質(zhì)分子，它子，它 具有相應(yīng)的激活和失活雙重機(jī)制，使信號逐級放具有相應(yīng)的激活和失活雙重機(jī)制，使信號逐級放大和終止。大和終止。圖圖5-17 細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)過細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)過程中兩類分子開關(guān)蛋白程中兩類分子開關(guān)蛋白第二節(jié)第二節(jié) 細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 親脂性小分子信號，主要是甾類激素分親脂性小分子信號，主要是甾類激素分子子300Da的信號傳遞方式。的信號傳遞方式。受體與抑制性蛋白如受體與抑

11、制性蛋白如Hsp90結(jié)合形成復(fù)合結(jié)合形成復(fù)合物，處于非活化狀態(tài)。配體與受體結(jié)合，將導(dǎo)物，處于非活化狀態(tài)。配體與受體結(jié)合，將導(dǎo)致抑制性蛋白從復(fù)合物上解離下來，從而使受致抑制性蛋白從復(fù)合物上解離下來，從而使受體暴露出體暴露出DNA結(jié)合位點而被激活。結(jié)合位點而被激活。細(xì)胞內(nèi)受體的本質(zhì)是激素激活的基因調(diào)控蛋白，細(xì)胞內(nèi)受體的本質(zhì)是激素激活的基因調(diào)控蛋白，受體的受體的DNA結(jié)合序列是一種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。結(jié)合序列是一種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。細(xì)胞內(nèi)受體的細(xì)胞內(nèi)受體的共同結(jié)構(gòu)：共同結(jié)構(gòu)：1C端的激素結(jié)合區(qū)端的激素結(jié)合區(qū)2中部富含半胱氨酸、中部富含半胱氨酸、具有鋅指結(jié)構(gòu)的具有鋅指結(jié)構(gòu)的DNA或或抑制蛋白結(jié)合位點抑制蛋白結(jié)合

12、位點3N端的轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)端的轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域域幾種胞內(nèi)受體超家族幾種胞內(nèi)受體超家族第三節(jié)第三節(jié) G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)-配體(信號分子) -受體復(fù)合物與靶蛋白酶或離子通道蛋白的作用需要通過與G蛋白偶聯(lián)才能完成信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。類型：類型：a. 多種神經(jīng)遞質(zhì)、肽類激素和局多種神經(jīng)遞質(zhì)、肽類激素和局部介質(zhì)等受體部介質(zhì)等受體; ; b. b.味覺、視覺和嗅覺感受器味覺、視覺和嗅覺感受器- G蛋白的結(jié)構(gòu)和功能蛋白的結(jié)構(gòu)和功能三聚體三聚體GTP調(diào)節(jié)蛋白調(diào)節(jié)蛋白,由由、三個亞基組成三個亞基組成,亞亞基具有基具有GTP酶活性酶活性. 是分子開關(guān)是分子開關(guān)蛋白蛋白,亞基與亞基與GD

13、P結(jié)合時結(jié)合時處于關(guān)閉狀態(tài)，處于關(guān)閉狀態(tài)，與與GTP結(jié)合時結(jié)合時處于開啟狀態(tài)。處于開啟狀態(tài)。27 5 13 人人 7次跨膜蛋白，次跨膜蛋白，受體胞外結(jié)構(gòu)域受體胞外結(jié)構(gòu)域識別胞外信號分識別胞外信號分子并與之結(jié)合，子并與之結(jié)合，胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域與胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域與G蛋蛋白耦聯(lián)。白耦聯(lián)。G蛋白蛋白耦耦聯(lián)受體聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)G蛋白偶聯(lián)受體模式圖蛋白偶聯(lián)受體模式圖E1-E4:細(xì)胞外環(huán)狀結(jié)構(gòu)域細(xì)胞外環(huán)狀結(jié)構(gòu)域;H1-H7: 跨膜跨膜a螺旋螺旋;C1-C4:胞質(zhì)環(huán)胞質(zhì)環(huán)狀結(jié)構(gòu)域狀結(jié)構(gòu)域H1H2H2 H3 H4 H5H6 H7E1 E2E3E4C1C2C3C4靜息狀態(tài)靜息狀態(tài)激活狀態(tài)激活狀態(tài)失活關(guān)閉失活關(guān)閉狀態(tài)狀態(tài) G

14、蛋白耦聯(lián)受體介導(dǎo)的細(xì)胞信號通路：蛋白耦聯(lián)受體介導(dǎo)的細(xì)胞信號通路： 1 1、cAMP信號通路信號通路 2 2、磷脂酰肌醇、磷脂酰肌醇IPIP3 3信號通路信號通路(IP3(IP3和和DG)DG) 3 3、G蛋白耦聯(lián)離子通道的信號通路蛋白耦聯(lián)離子通道的信號通路一一cAMPcAMP信號通路信號通路 通過調(diào)節(jié)腺苷酸環(huán)化酶活性，調(diào)節(jié)通過調(diào)節(jié)腺苷酸環(huán)化酶活性，調(diào)節(jié)cAMPcAMP水平的變水平的變 化化，將細(xì)胞外信號轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞內(nèi)信號，將細(xì)胞外信號轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞內(nèi)信號, ,而引起細(xì)胞級聯(lián)反而引起細(xì)胞級聯(lián)反響。這是真核生物應(yīng)答激素反響的主要機(jī)制之一。響。這是真核生物應(yīng)答激素反響的主要機(jī)制之一。1 1激活型激素受體激

15、活型激素受體RsRs或抑制型激素受體或抑制型激素受體RiRi2 2活化型調(diào)節(jié)蛋白活化型調(diào)節(jié)蛋白GsGs或抑制型調(diào)節(jié)蛋白或抑制型調(diào)節(jié)蛋白GiGi3 3腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶Adenylyl cyclaseAdenylyl cyclase： cAMP cAMP4 4環(huán)腺苷酸磷酸二酯酶：降解環(huán)腺苷酸磷酸二酯酶：降解cAMPcAMP，終止信號。，終止信號。5 5蛋白激酶蛋白激酶A AProtein Kinase AProtein Kinase A，PKAPKAcAMP信號信號通路通路的組分：的組分：stimulationinhibitorreceptorGs調(diào)節(jié)模型調(diào)節(jié)模型Gi調(diào)節(jié)模型調(diào)節(jié)模型cAM

16、P前列腺素前列腺素腺苷腺苷胰高糖素胰高糖素促腎上腺皮質(zhì)激素促腎上腺皮質(zhì)激素 由兩個催化亞基和兩個調(diào)節(jié)亞基組成，在沒有由兩個催化亞基和兩個調(diào)節(jié)亞基組成，在沒有cAMP時，以鈍化復(fù)合體形式存在。時，以鈍化復(fù)合體形式存在。cAMP與調(diào)節(jié)亞基結(jié)合與調(diào)節(jié)亞基結(jié)合，改變調(diào)節(jié)亞基構(gòu)象，使調(diào)節(jié)亞基和催化亞基解離，改變調(diào)節(jié)亞基構(gòu)象，使調(diào)節(jié)亞基和催化亞基解離，釋放出催化亞基釋放出催化亞基,活化蛋白激酶活化蛋白激酶A的活性。的活性。蛋白激酶蛋白激酶AProtein Kinase A，PKAPKA直接修直接修飾細(xì)胞質(zhì)中的飾細(xì)胞質(zhì)中的底物蛋白，使底物蛋白，使之磷酸化后立之磷酸化后立即起作用即起作用進(jìn)入細(xì)胞核進(jìn)入細(xì)胞核作

17、用于基因表作用于基因表達(dá)的調(diào)控蛋白達(dá)的調(diào)控蛋白,啟動基因的表啟動基因的表達(dá)達(dá) 依賴依賴cAMP cAMP 信號信號通路啟動基因通路啟動基因表達(dá)涉及的反表達(dá)涉及的反響鏈響鏈: :激素激素GG蛋白耦聯(lián)蛋白耦聯(lián)受體受體GG蛋白蛋白腺腺苷酸環(huán)化酶苷酸環(huán)化酶cAMPcAMP依賴依賴cAMPcAMP的蛋白激酶的蛋白激酶AA基因調(diào)控蛋白基因調(diào)控蛋白基因轉(zhuǎn)錄基因轉(zhuǎn)錄。二磷脂酰肌醇二磷脂酰肌醇-IP3-IP3通路通路 胞外信號分子與細(xì)胞外表胞外信號分子與細(xì)胞外表G G蛋白耦聯(lián)型受體結(jié)合蛋白耦聯(lián)型受體結(jié)合，激活質(zhì)膜上的磷脂酶，激活質(zhì)膜上的磷脂酶C CPLC-PLC-，使質(zhì)膜上，使質(zhì)膜上4 4，5-5-二磷酸磷脂酰

18、肌醇二磷酸磷脂酰肌醇PIP2PIP2水解成水解成1 1，4 4，5-5-三磷三磷酸肌醇酸肌醇IP3IP3和二?；视秃投；视虳AG or DGDAG or DG兩個第兩個第二信使，胞外信號轉(zhuǎn)換為胞內(nèi)信號，這一信號系統(tǒng)二信使，胞外信號轉(zhuǎn)換為胞內(nèi)信號，這一信號系統(tǒng)又稱為又稱為“雙信使系統(tǒng)雙信使系統(tǒng)double messenger double messenger systemsystem。 IP3開啟胞內(nèi)開啟胞內(nèi)IP3配體門鈣通道，配體門鈣通道，Ca2+濃度升高，激活鈣調(diào)濃度升高，激活鈣調(diào)蛋白。蛋白。 IP3 /Ca2+ DG激活蛋白激酶激活蛋白激酶CProtein Kinase C，PKC,

19、使底物使底物蛋白質(zhì)磷酸化，或促蛋白質(zhì)磷酸化，或促Na+/H+交換使胞內(nèi)交換使胞內(nèi)pH。 DG/ PKC磷脂酰肌醇通路圖解磷脂酰肌醇通路圖解胞外信號分子胞外信號分子激活激活G蛋蛋白偶聯(lián)受白偶聯(lián)受體體激活的激活的G蛋白蛋白激活的磷脂酶激活的磷脂酶C二磷酸磷脂酰二磷酸磷脂酰肌醇肌醇三磷酸三磷酸肌醇肌醇 Ca2+。Ca2+DG激活的蛋激活的蛋白激酶白激酶C佛波醇脂佛波醇脂離子霉素離子霉素蛋白質(zhì)磷酸化蛋白質(zhì)磷酸化鈣調(diào)蛋白鈣調(diào)蛋白calmodulincalmodulin，CaMCaM是真核細(xì)胞是真核細(xì)胞中普遍存在的中普遍存在的Ca2+Ca2+應(yīng)答蛋白。具有四個鈣應(yīng)答蛋白。具有四個鈣離子結(jié)構(gòu)域，結(jié)合鈣離子發(fā)

20、生構(gòu)象改變，離子結(jié)構(gòu)域，結(jié)合鈣離子發(fā)生構(gòu)象改變，改變活性?？苫罨鞣N蛋白改變活性?？苫罨鞣N蛋白/ /酶，如鈣調(diào)蛋酶，如鈣調(diào)蛋白激酶白激酶CaM-KinaseCaM-Kinase，引起細(xì)胞反響。，引起細(xì)胞反響。受鈣調(diào)蛋白調(diào)節(jié)的酶：見教材受鈣調(diào)蛋白調(diào)節(jié)的酶：見教材P240P240表表8-38-3IP3和和 DG的作用的作用圖圖-蛋白激酶蛋白激酶C激活特定基因轉(zhuǎn)錄的兩種途徑激活特定基因轉(zhuǎn)錄的兩種途徑途徑途徑是蛋白激酶激是蛋白激酶激活一個磷酸化的級聯(lián)活一個磷酸化的級聯(lián)系統(tǒng)，使系統(tǒng)，使MAP蛋白蛋白激酶磷酸化，進(jìn)入細(xì)激酶磷酸化，進(jìn)入細(xì)胞核，磷酸化激活基胞核，磷酸化激活基因調(diào)節(jié)蛋白因調(diào)節(jié)蛋白Elk-1，

21、并與血清反響元件并與血清反響元件SRE結(jié)合，與結(jié)合，與SRF共共同調(diào)節(jié)基因表達(dá)。同調(diào)節(jié)基因表達(dá)。途徑途徑是蛋白激酶磷是蛋白激酶磷酸化并激活抑制蛋白酸化并激活抑制蛋白I-B，釋放基因調(diào)節(jié)，釋放基因調(diào)節(jié)蛋白蛋白NF-B，使之進(jìn)，使之進(jìn)入細(xì)胞核激活特定基入細(xì)胞核激活特定基因的轉(zhuǎn)錄。因的轉(zhuǎn)錄。 胞外信號分子胞外信號分子G-G-蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體G-G-蛋白蛋白磷脂酶磷脂酶C(PLC)C(PLC) IP3 IP3胞內(nèi)胞內(nèi)Ca2+Ca2+濃度升高濃度升高Ca2+Ca2+結(jié)合蛋白結(jié)合蛋白(CaM)(CaM)細(xì)胞反細(xì)胞反響響PIP2PIP2 DG DG激活激活PKCPKC蛋白磷酸化蛋白磷酸化( (或促或

22、促Na+/H+Na+/H+交換使胞內(nèi)交換使胞內(nèi)pHpH) )“雙信使系統(tǒng)反響鏈：雙信使系統(tǒng)反響鏈：細(xì)胞反響細(xì)胞反響IP3信號的終止是通過去磷酸化形成信號的終止是通過去磷酸化形成IP2，或被磷酸化形成或被磷酸化形成IP4。DG通過兩種途徑終止其信使作用：一是通過兩種途徑終止其信使作用：一是被被DG-激酶磷酸化成為磷脂酸，進(jìn)入磷激酶磷酸化成為磷脂酸，進(jìn)入磷脂酰肌醇循環(huán)；二是被脂酰肌醇循環(huán)；二是被DG酯酶水解成單酯酶水解成單酯酰甘油。酯酰甘油。信號的終止信號的終止: :第四節(jié)第四節(jié) 酶連受體介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)酶連受體介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)- 大多數(shù)受體本身具有酶活性或與酶相大多數(shù)受體本身具有酶活性或與酶相 連，

23、又稱催化受體。連，又稱催化受體。- 單次跨膜蛋白單次跨膜蛋白- 類型細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域是否具有酶活性：類型細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域是否具有酶活性：酪氨酸激酶偶聯(lián)的受體酪氨酸激酶偶聯(lián)的受體：細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域無酶活性：細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域無酶活性內(nèi)源酶促活性受體內(nèi)源酶促活性受體： 受體鳥苷酸環(huán)化酶，受受體鳥苷酸環(huán)化酶，受體酪氨酸酯酶，受體絲氨酸體酪氨酸酯酶，受體絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，蘇氨酸蛋白激酶，受體酪氨酸蛋白激酶受體酪氨酸蛋白激酶等。等。 受體酪氨酸蛋白激酶及受體酪氨酸蛋白激酶及 RTK-RASRTK-RAS蛋白信號通路蛋白信號通路receptor protein tyrosine receptor protein ty

24、rosine kinasekinase，RPTK or RTKRPTK or RTK 單次跨膜蛋白。胞外區(qū)是結(jié)合配體結(jié)構(gòu)域，單單次跨膜蛋白。胞外區(qū)是結(jié)合配體結(jié)構(gòu)域，單次跨膜的次跨膜的 螺旋區(qū)，螺旋區(qū)，胞內(nèi)段是酪氨酸蛋白激酶胞內(nèi)段是酪氨酸蛋白激酶的催化部位，并具有自磷酸化位點的催化部位，并具有自磷酸化位點 。 配體是可溶性或膜結(jié)合的多肽或蛋白類激素，配體是可溶性或膜結(jié)合的多肽或蛋白類激素， 包括胰島素和多種生長因子，主要控制細(xì)胞包括胰島素和多種生長因子，主要控制細(xì)胞 的生長和分化等。的生長和分化等。 細(xì)胞外表一大類重要受體家族，細(xì)胞外表一大類重要受體家族，50多種多種，6個亞族。個亞族。受體的結(jié)

25、構(gòu)特點及類型：受體的結(jié)構(gòu)特點及類型：圖圖8-26 各類受體酪氨酸激酶各類受體酪氨酸激酶表皮生表皮生長因子長因子胰島素受體胰島素受體神經(jīng)生神經(jīng)生長因子長因子成纖維成纖維細(xì)胞生細(xì)胞生長因子長因子血管內(nèi)皮血管內(nèi)皮細(xì)胞生長細(xì)胞生長因子因子富含半胱富含半胱氨酸結(jié)構(gòu)氨酸結(jié)構(gòu)域域酪氨酪氨酸激酸激酶結(jié)酶結(jié)構(gòu)域構(gòu)域血小板血小板生長因生長因子，巨子，巨噬細(xì)胞噬細(xì)胞集落刺集落刺激因子激因子6個亞族，個亞族，50余種余種 配體如配體如EGFEGF在胞外與受體結(jié)合并引起在胞外與受體結(jié)合并引起構(gòu)象變化，導(dǎo)致受體二聚化，激活受體本構(gòu)象變化，導(dǎo)致受體二聚化，激活受體本身的酪氨酸蛋白激酶活性身的酪氨酸蛋白激酶活性, ,在二聚體

26、內(nèi)彼此在二聚體內(nèi)彼此相互磷酸化胞內(nèi)段酪氨酸殘基相互磷酸化胞內(nèi)段酪氨酸殘基( (受體自磷酸受體自磷酸化化) )，進(jìn)一步導(dǎo)致受體構(gòu)象改變。，進(jìn)一步導(dǎo)致受體構(gòu)象改變。受體酪氨酸激酶的激活：受體酪氨酸激酶的激活： 二聚化和自磷酸二聚化和自磷酸化化圖圖5 5-33 受體酪氨酸激酶的二聚化和自磷酸化受體酪氨酸激酶的二聚化和自磷酸化 SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)域Src Homology 2 結(jié)構(gòu)域：選擇性地結(jié)構(gòu)域：選擇性地與含磷酸酪氨酸的蛋白分子結(jié)合。與含磷酸酪氨酸的蛋白分子結(jié)合。 SH3結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)域Src Homology 3 結(jié)構(gòu)域：選擇性地結(jié)構(gòu)域：選擇性地與富含脯氨酸的蛋白分子結(jié)合。與富含脯氨酸的蛋白分子結(jié)合。

27、胞內(nèi)信號蛋白分子胞內(nèi)信號蛋白分子的結(jié)構(gòu)特點：的結(jié)構(gòu)特點：信號轉(zhuǎn)導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)：配體：配體受體受體受體二聚化受體二聚化激活激活RTK 受體的自磷酸化受體的自磷酸化胞內(nèi)信號蛋白胞內(nèi)信號蛋白啟動信號傳遞啟動信號傳遞如：如：Adaptor接頭蛋白接頭蛋白 如：如：GRB2 蛋白蛋白 信號通路中的有關(guān)酶：信號通路中的有關(guān)酶：GAP蛋白、非受體酪氨酸激酶等蛋白、非受體酪氨酸激酶等 RTKs-RAS信號通路信號通路Ras蛋白蛋白(Ras protein):原癌基因原癌基因c-ras的表達(dá)產(chǎn)物，的表達(dá)產(chǎn)物，21kDa, 是單體是單體GTP結(jié)合蛋白，其活化需鳥苷交換因子結(jié)合蛋白，其活化需鳥苷交換因子(GEF)，失活

28、需，失活需要要GTP酶活化蛋白酶活化蛋白GAP的參與。的參與。定位在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)外表，正常情況下與定位在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)外表，正常情況下與GDP結(jié)合，結(jié)合，處于失活型狀態(tài)。活性狀態(tài)對細(xì)胞的增殖、分化處于失活型狀態(tài)?；钚誀顟B(tài)對細(xì)胞的增殖、分化、細(xì)胞骨架構(gòu)建、細(xì)胞骨架構(gòu)建 、蛋白質(zhì)運(yùn)輸和分泌等有影響。、蛋白質(zhì)運(yùn)輸和分泌等有影響。大鼠肉瘤大鼠肉瘤rat sarcoma英文縮寫。英文縮寫。GEF蛋白和接頭蛋白蛋白和接頭蛋白adaptor ：接頭蛋白：接頭蛋白： GRB2 蛋白，蛋白，growth factor receptor-bound protein 2 ，含，含SH2和和SH3結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)域，可與磷酸化的酪氨酸

29、直接結(jié)合，同時與域，可與磷酸化的酪氨酸直接結(jié)合，同時與GEF結(jié)合，形成結(jié)合，形成adaptor -GEF復(fù)合物，使質(zhì)膜復(fù)合物，使質(zhì)膜上上Ras蛋白激活，引起信號級聯(lián)反響。蛋白激活，引起信號級聯(lián)反響。GEF ：鳥苷交換因子，又稱：鳥苷交換因子，又稱 Sos 蛋白蛋白: 編碼鳥苷編碼鳥苷酸釋放蛋白的基因酸釋放蛋白的基因sos的產(chǎn)物。在的產(chǎn)物。在RTKs-RAS信號途徑信號途徑中促進(jìn)中促進(jìn)Ras釋放釋放GDP,結(jié)合結(jié)合GTP。含。含SH結(jié)合位點，是結(jié)合位點，是Ras的激活蛋白。的激活蛋白。Ras蛋白的激活與失活蛋白的激活與失活:EGF等激活受體等激活受體,.受體細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域磷酸化；受體細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域磷

30、酸化；adaptor -GEF蛋白復(fù)合物同受體蛋白復(fù)合物同受體磷酸化位點結(jié)合磷酸化位點結(jié)合，使，使GEF蛋白活化；蛋白活化；活化的活化的GEF促進(jìn)促進(jìn)RasRas蛋白蛋白GDPGDP與與GTPGTP交換，激活交換，激活RasRas蛋白蛋白, ,啟動信號傳遞；啟動信號傳遞；與活化受體結(jié)合的與活化受體結(jié)合的GAP導(dǎo)致導(dǎo)致Ras蛋白結(jié)合的蛋白結(jié)合的GTP水解，終止信號傳遞。水解，終止信號傳遞。Ras蛋白的激活與失活蛋白的激活與失活生長因子等信號經(jīng)生長因子等信號經(jīng)Ras的信號途的信號途徑調(diào)控細(xì)胞增殖和生長反響鏈：徑調(diào)控細(xì)胞增殖和生長反響鏈：配體配體EGFEGFRTKadaptorRTKadaptorG

31、RB2GRB2GEFGEFRasRafRasRafMAPKKKMAPKKKMAPKKMAPKMAPKKMAPK進(jìn)入細(xì)胞核進(jìn)入細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子基因表達(dá)?；虮磉_(dá)。 MAP: MAP: 有絲分裂原活化蛋白有絲分裂原活化蛋白Raf=MAPKKK: MAPRaf=MAPKKK: MAP激酶激酶的激酶絲氨酸激酶激酶的激酶絲氨酸/ /蘇氨酸蘇氨酸蛋白激酶蛋白激酶MAPKK=MEK: MAPMAPKK=MEK: MAP激酶的激酶激酶的激酶MAPK: MAPK: 有絲分裂原活化蛋白激酶有絲分裂原活化蛋白激酶RTKs-RAS信號途徑信號途徑受體酪氨酸激酶受體酪氨酸激酶RTKRTK結(jié)合信號分子，形成結(jié)合信號

32、分子，形成二聚體，并發(fā)生自磷酸化而活化，活化的二聚體，并發(fā)生自磷酸化而活化，活化的RTKRTK激活激活RASRAS，由活化的，由活化的RASRAS引起蛋白激酶的磷酸引起蛋白激酶的磷酸化級聯(lián)反響。最終激活有絲分裂原活化蛋白化級聯(lián)反響。最終激活有絲分裂原活化蛋白激酶激酶mitogen-activated protein kinasemitogen-activated protein kinase，MAPKMAPK?；罨?。活化的MAPKMAPK進(jìn)入細(xì)胞核，可使許進(jìn)入細(xì)胞核，可使許多轉(zhuǎn)錄因子活化底物蛋白的絲氨酸多轉(zhuǎn)錄因子活化底物蛋白的絲氨酸/ /蘇氨酸蘇氨酸殘基磷酸化，將基因調(diào)控蛋白激活，促進(jìn)殘基磷

33、酸化，將基因調(diào)控蛋白激活，促進(jìn)DNADNA調(diào)控序列的表達(dá)。調(diào)控序列的表達(dá)。 cAMP 信號途徑信號途徑:信號分子信號分子G蛋白耦聯(lián)受體蛋白耦聯(lián)受體G蛋白蛋白腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶cAMP依賴依賴cAMP的蛋白激酶的蛋白激酶A基因調(diào)控蛋白基因調(diào)控蛋白基基因轉(zhuǎn)錄因轉(zhuǎn)錄。(腎上腺素和胰高糖素糖原的分解調(diào)節(jié)模式腎上腺素和胰高糖素糖原的分解調(diào)節(jié)模式)磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇IP3IP3途徑：途徑： 二磷酸磷脂酰肌醇二磷酸磷脂酰肌醇PIP2PIP2信號分子信號分子GG蛋白耦聯(lián)受體蛋白耦聯(lián)受體GG蛋白蛋白磷脂酶磷脂酶C C IP3 Ca2+IP3 Ca2+濃度升高濃度升高DG DG 激活蛋白激酶激活蛋白激酶C

34、 C 基因調(diào)控蛋白基因調(diào)控蛋白基因轉(zhuǎn)基因轉(zhuǎn)錄。蛋白分泌和肌肉收縮的調(diào)節(jié)錄。蛋白分泌和肌肉收縮的調(diào)節(jié)酶藕聯(lián)受體傳導(dǎo)途徑：信號分子酶藕聯(lián)受體傳導(dǎo)途徑：信號分子 RTKadaptorGEF Ras RafMAPKKK MAPKK MAPK進(jìn)入細(xì)胞核進(jìn)入細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因轉(zhuǎn)錄因子子基因表達(dá)?；虮磉_(dá)。 胰島素、表皮生長因子等細(xì)胞增殖、生長、分化胰島素、表皮生長因子等細(xì)胞增殖、生長、分化粘著斑激酶粘著斑激酶整聯(lián)蛋白與細(xì)整聯(lián)蛋白與細(xì)胞外基質(zhì)的相胞外基質(zhì)的相互作用能夠激互作用能夠激活一些細(xì)胞質(zhì)活一些細(xì)胞質(zhì)中的蛋白激酶中的蛋白激酶，如，如Src，使，使下游蛋白質(zhì)磷下游蛋白質(zhì)磷酸化，使信號酸化，使信號進(jìn)入細(xì)胞核，進(jìn)入

35、細(xì)胞核，激活與生殖生激活與生殖生長有關(guān)的基因長有關(guān)的基因的轉(zhuǎn)錄。這是的轉(zhuǎn)錄。這是細(xì)胞貼壁生長細(xì)胞貼壁生長的原因。的原因。Ras has a very weak GTPase activity and would remain in the active, GTP-bound state for 30mins. In the cell, Ras activity is regulated by GAP that stimulate the Ras GTPase about 105-fold.表：被動運(yùn)輸與主動運(yùn)輸在起始條件、運(yùn)輸方式和表：被動運(yùn)輸與主動運(yùn)輸在起始條件、運(yùn)輸方式和產(chǎn)生的結(jié)果的比較：產(chǎn)生的結(jié)果的比較：NO-一種氣體信號分子一種氣體信號分子 NO可快速擴(kuò)散透過細(xì)胞膜，作用于鄰近細(xì)胞?？煽焖贁U(kuò)散透過細(xì)胞膜，作用于鄰近細(xì)胞。