蘇靈簡要培訓講稿(醫(yī)藥代表培訓)

1、蘇靈蘇靈 注 射 用 尖 吻 蝮 蛇 血 凝 酶注 射 用 尖 吻 蝮 蛇 血 凝 酶Haemocoagulase Agkistrodon for Injection國家一類新藥國家一類新藥目錄目錄止血藥概況止血藥概況1蛇毒類凝血酶研究進展蛇毒類凝血酶研究進展2蘇靈基本信息蘇靈基本信息3蘇靈作用機理和臨床應用蘇靈作用機理和臨床應用4血管壁結構和功能的異常血小板數量或功能異常凝血系統(tǒng)或凝血因子功能異常纖溶系統(tǒng)功能異常局部組織損傷等多方面的因素止血藥概況止血藥概況-出血原因出血原因資料來源：資料來源：網站搜索、小組分析止血藥概況止血藥概況-凝血過程凝血過程血管前括約肌出現(xiàn)明顯的收縮反應，官腔變窄，

2、血流變慢，出血減少甚至停止 血小板聚集形成血小板栓子（白色血栓），達到機械性堵塞的初步止血 血漿凝固形成纖維蛋白，與紅細胞、白細胞、血小板一起形成血栓，達到機械性堵塞的加固止血安絡血（安特諾新）新凝靈酚磺乙胺 Click to add TitleClick to add Title維生素K1維生素K3甲萘氫醌 (維生素K4)Text in here止血藥止血藥分類分類按作用機理血管因素血小板血液凝固過程 作用于血管作用于血管的止血藥的止血藥 促進血小促進血小 板生成的板生成的 止血藥止血藥 影響凝血影響凝血因子的因子的止血藥止血藥抑制纖溶抑制纖溶系統(tǒng)的藥系統(tǒng)的藥物或稱抗物或稱抗纖溶劑纖溶劑促使

3、纖維促使纖維蛋白生成蛋白生成的止血藥的止血藥凝血酶原復合物Click to add TitleClick to add Title氨基已酸氨甲苯酸氨甲環(huán)酸魚精蛋白抑肽酶人纖維蛋白原血凝酶凝血酶止血藥概況止血藥概況-止血藥分類止血藥分類手術出血疾病出血資料來源：小組分析止血藥概況止血藥概況-止血藥臨床應用止血藥臨床應用出血性疾病出血性疾病內科疾病出血內科疾病出血內科手術內科手術外科手術外科手術血管血小板纖溶系統(tǒng)作用靶點作用靶點安絡血（安特諾新）安絡血（安特諾新）酚磺乙胺（止血敏）新凝靈抑肽酶維生素K凝血酶氨基已酸魚精蛋白氨甲苯酸氨甲環(huán)酸氨甲環(huán)酸凝血酶原復合物人纖維蛋白原血凝酶凝血因子纖維蛋白促使

4、纖維蛋白生成類止血藥分析促使纖維蛋白生成類止血藥分析*注：DIC =栓塞+出血 資料來源：、血凝酶血凝酶凝血酶凝血酶凝血酶是凝血瀑布啟動后由凝血酶原活化而成，作用于纖維蛋白原，生成纖維蛋白單體和多聚體同時活化凝血因子，纖維蛋白多聚體在凝血因子a作用下相互交聯(lián)聚合成難溶性纖維蛋白絲，即完成纖維蛋白原的第二步水解血凝酶可以間接促進凝血酶生成，同時降解纖維蛋白原，使其脫A肽生成纖維蛋白單體和多聚體，即完成纖維蛋白原的第一步水解不活化凝血因子，不會造成正常血管內凝血可以全身應用和局部應用可以全身應用和局部應用凝血酶凝血酶只能局部應用只能局部應用，一旦入血將發(fā)，一旦入血將發(fā)生嚴重的凝血，導致生嚴重的凝血

5、，導致DIC*注：血凝酶：巴曲酶+FXA目錄目錄止血藥概況止血藥概況1蛇毒類凝血酶研究進展蛇毒類凝血酶研究進展2蘇靈基本信息蘇靈基本信息3蘇靈作用機理和臨床應用蘇靈作用機理和臨床應用4what？蛇毒蛋白水解酶蛇毒蛋白水解酶蛇毒中含有多種蛋白水解酶蛇毒中含有多種蛋白水解酶蛇毒類凝血酶蛇毒類凝血酶(SVTLE)是一種具有精氨酸是一種具有精氨酸酯酶和酰氨酶活性的絲氨酸蛋白酶，可在酯酶和酰氨酶活性的絲氨酸蛋白酶，可在凝血過程中發(fā)揮重要作用，因其結構和功凝血過程中發(fā)揮重要作用，因其結構和功能與人類凝血酶相似，故稱能與人類凝血酶相似，故稱“類凝血類凝血酶酶”(Thrombinlike enzyme，TLE

6、)（SVTLE）蛇毒中蛋白水解酶蛇毒中蛋白水解酶根據酶的活性位點的根據酶的活性位點的不同，可以分為兩種：絲氨酸蛋白酶和不同，可以分為兩種：絲氨酸蛋白酶和含金屬的蛋白酶，后者底物較廣，而絲含金屬的蛋白酶，后者底物較廣，而絲氨酸蛋白酶底物則專一性較強，只作用氨酸蛋白酶底物則專一性較強，只作用于特定的肽鍵于特定的肽鍵蛇毒類凝血酶（蛇毒類凝血酶（SVTLE）性質性質資料來源：資料來源：蛇毒類凝血酶的研究現(xiàn)狀中國藥物應用與監(jiān)測2007年第6期制成藥品制成藥品基礎研究階段基礎研究階段進口進口國產仿藥國產仿藥1967198917672006Fontana首先報道蛇毒的凝血和抗凝作用1936197820002

7、009奧地利著名毒蛇學家Klobusitzky首先在巴西矛頭蝮蛇蛇毒中分離純化Batroxobin(巴曲酶)Esnoff從馬來西亞紅口蝮蛇蛇毒中提取了Arvin，英國Twytord Laboratorles Led公司制成Ancrod(安克洛)蛇毒類凝血酶（蛇毒類凝血酶（SVTLE）歷史歷史Mac Farlane等在蛇毒基礎上建立了凝血瀑布學說我國從瑞士引進立止血國產類凝血酶類止血、抗凝藥快速發(fā)展，如東菱迪芙、邦亭、巴曲亭、速樂涓等。蘇靈蘇靈上市上市自主創(chuàng)新自主創(chuàng)新資料來源：資料來源：蛇毒類凝血酶的研究進展中國藥學雜志2008年2月第43卷第4期蛇毒類凝血酶的研究現(xiàn)狀中國藥物應用與監(jiān)測2007

8、年第6期目前國內上市的蛇毒類凝血酶止血藥目前國內上市的蛇毒類凝血酶止血藥注射用尖吻蝮蛇血凝酶蘇靈尖吻蝮蛇北京康辰蛇毒血凝酶注射液速樂涓蝰蛇合肥兆科注射用白眉蛇毒血凝酶邦亭長白山白眉蛇錦州奧鴻注射用血凝酶巴曲亭巴西矛頭蝮蛇蓬萊諾康注射用血凝酶立止血巴西矛頭蝮蛇瑞士素高通用名通用名商品名商品名來來 源源生產企業(yè)生產企業(yè)蘇蘇 靈靈注射用尖吻蝮蛇血注射用尖吻蝮蛇血凝酶凝酶Haemocoagulase Haemocoagulase AgkistrodonAgkistrodon for Injection for Injection 20092009一類一類立芷雪立芷雪注射用血凝酶注射用血凝酶Haemoc

9、oagulase Haemocoagulase Atrox Atrox for Injectionfor Injection19891989瑞士進口瑞士進口巴曲亭巴曲亭注射用血凝酶注射用血凝酶Haemocoagulase Haemocoagulase Atrox Atrox for Injectionfor Injection20012001五類五類（老四類）（老四類）邦邦 亭亭注射用白眉蝮蛇血注射用白眉蝮蛇血凝酶凝酶HaemocoagulaseHaemocoagulase for Injection for Injection 20042004五類五類（老四類）（老四類）速樂涓速樂涓蛇毒血凝

10、酶注射液蛇毒血凝酶注射液HaemocoagulaseHaemocoagulase for Injection for Injection20062006五類五類商品名商品名通用名通用名英文名英文名上市時間上市時間 注冊分類注冊分類蛇毒血凝酶上市藥品基本情況蛇毒血凝酶上市藥品基本情況(1)資料來源：資料來源：以上數據源自SFDA、CDE網站、產品說明書及公開發(fā)表的論文蘇蘇 靈靈尖吻蝮蛇尖吻蝮蛇Agkistrodon acutusAgkistrodon acutus 尖吻蝮蛇血凝酶尖吻蝮蛇血凝酶 29k29k全序列已知全序列已知立芷雪立芷雪巴西矛頭蝮蛇巴西矛頭蝮蛇Bothrops atroxBot

11、hrops atrox (1) (1) 巴曲酶巴曲酶 (2) (2) 因子因子X X激活物激活物42k42kN N末端已知末端已知巴曲亭巴曲亭巴西矛頭蝮蛇巴西矛頭蝮蛇Bothrops atroxBothrops atrox (1) (1) 巴曲酶巴曲酶 (2) (2) 因子因子X X激活物激活物42k42kN N末端已知末端已知邦邦 亭亭白眉蝮蛇白眉蝮蛇Agkistrodon Agkistrodon halys(pallas)halys(pallas) (1) (1) 類凝血酶類凝血酶(2) (2) 類凝血激酶類凝血激酶35k35kN N末端已知末端已知速樂涓速樂涓蝰蛇蝰蛇Vipera rus

12、selli Vipera russelli siamensissiamensis (1) (1) 巴曲酶巴曲酶 (2) (2) 因子因子X X激活物激活物-資料來源：資料來源：以上數據源自SFDA、CDE網站、產品說明書及公開發(fā)表的論文蛇毒血凝酶上市藥品基本情況蛇毒血凝酶上市藥品基本情況(2)商品名商品名蛇毒來源蛇毒來源活性組份活性組份分子量分子量氨基酸序列氨基酸序列蘇蘇 靈靈是是否否否否立芷雪立芷雪是是是是否否巴曲亭巴曲亭是是是是否否邦邦 亭亭是是是是是是速樂涓速樂涓是是是是是是蛇毒血凝酶藥品作用機理異同蛇毒血凝酶藥品作用機理異同資料來源：資料來源：以上數據源自公開發(fā)表的論文以及該產品資料商

13、品名商品名作用于纖維蛋白原作用于纖維蛋白原激活凝血酶原激活凝血酶原激活凝血因子激活凝血因子目錄目錄止血藥概況止血藥概況1蛇毒類凝血酶研究進展蛇毒類凝血酶研究進展2蘇靈基本信息蘇靈基本信息3蘇靈作用機理和臨床應用蘇靈作用機理和臨床應用4蘇靈基本情況蘇靈基本情況通通 用用 名：名：注射用尖吻蝮蛇血凝酶注射用尖吻蝮蛇血凝酶商商 品品 名：名：蘇靈蘇靈注冊分類：注冊分類：化藥一類化藥一類批準文號：批準文號：國藥準國藥準字字H20080633研發(fā)單位：研發(fā)單位：康辰醫(yī)藥股份有限公司北京新醫(yī)藥研究所康辰醫(yī)藥股份有限公司北京新醫(yī)藥研究所生產單位：生產單位：北京北京康辰藥業(yè)有限公司康辰藥業(yè)有限公司新藥證書和注

14、冊批件新藥證書和注冊批件1999年初 分離出尖吻蝮蛇血凝酶的單一組分1998年初 從華南尖吻蝮蛇蛇毒中發(fā)現(xiàn)一種新的具有止血作用 的活性組分2005年12月 完成 期臨床研究2004年12月 完成期臨床研究2003年10月 完成期臨床研究2002年8月 完成全部臨床前研究并獲得臨床研究批件2008年9月 獲得新藥證書和生產文號（國藥準字H20080633）2006年2月 向SFDA申報生產注冊蘇靈經過了十年的研發(fā)歷程蘇靈經過了十年的研發(fā)歷程蘇靈得到了各級政府的大力支持蘇靈得到了各級政府的大力支持 項目名稱項目名稱 支持部門支持部門 國家國家863863項目項目 國家科技部國家科技部 國家中小企業(yè)

15、創(chuàng)新基金項目國家中小企業(yè)創(chuàng)新基金項目 國家科技部國家科技部 國家火炬計劃國家火炬計劃 國家科技部國家科技部 北京市重大科技項目北京市重大科技項目 北京市科委北京市科委 北京市高技術產業(yè)化項目北京市高技術產業(yè)化項目 北京市發(fā)改委北京市發(fā)改委 北京市工業(yè)發(fā)展資金項目北京市工業(yè)發(fā)展資金項目 北京市工業(yè)促進局北京市工業(yè)促進局l 基因全序列發(fā)明專利l 基因全序列國際PCT*發(fā)明專利l 氨基酸全序列發(fā)明專利l 氨基酸全序列國際PCT發(fā)明專利l 制備方法與用途發(fā)明專利 蘇靈專利蘇靈專利*PCT為為Patent Cooperation Treaty（專利合作協(xié)定）的簡寫（專利合作協(xié)定）的簡寫 蘇靈臨床研究單位

16、蘇靈臨床研究單位衛(wèi)生部北京醫(yī)院衛(wèi)生部北京醫(yī)院醫(yī)科院北京協(xié)和醫(yī)院醫(yī)科院北京協(xié)和醫(yī)院中國人民解放軍總醫(yī)院中國人民解放軍總醫(yī)院北京大學第一醫(yī)院北京大學第一醫(yī)院北京大學第三醫(yī)院北京大學第三醫(yī)院北京大學人民醫(yī)院北京大學人民醫(yī)院衛(wèi)生部中日友好醫(yī)院衛(wèi)生部中日友好醫(yī)院北京友誼醫(yī)院北京友誼醫(yī)院北京同仁醫(yī)院北京同仁醫(yī)院采集采集蛇毒蛇毒廣西醫(yī)科大學廣西醫(yī)科大學蛇毒研究所蛇場蛇毒研究所蛇場蛇毒生產基地蘇靈的生產從蛇毒源頭控制質量蘇靈的生產從蛇毒源頭控制質量1.1. 對全國尖吻蝮蛇資源進行考察，確定蛇毒產地；2.2. 建立穩(wěn)定、規(guī)范的尖吻蝮蛇養(yǎng)殖和蛇毒供應基地；3.3. 與技術實力較強的蛇毒研究專業(yè)機構合作；4.4.

17、對蛇種鑒別、毒蛇養(yǎng)殖、蛇毒采集等過程制定質量標準并嚴格控制；5.5. 每批蛇毒原料必須提供符合標準的檢驗報告，進廠后必須批批復檢。蘇靈的生產從蛇毒源頭控制質量蘇靈的生產從蛇毒源頭控制質量目錄目錄止血藥概況止血藥概況1蛇毒類凝血酶研究進展蛇毒類凝血酶研究進展2蘇靈基本信息蘇靈基本信息3蘇靈作用機理和臨床應用蘇靈作用機理和臨床應用4分子結構分子結構結 構：2個亞基組成的雙鏈糖蛋白 分子量：29500 Da - A亞基 15000 Da - B亞基 14500 Da氨基酸：252個* - A亞基 129個 - B亞基 123個 *上述252個氨基酸測序已全部完成聚丙烯酰胺凝膠電泳（聚丙烯酰胺凝膠電泳

18、（PAGEPAGE）呈單一區(qū)帶）呈單一區(qū)帶電泳顯示單一組分電泳顯示單一組分高效液相顯示單一組分高效液相顯示單一組分HPLCHPLC色譜呈單一對稱峰色譜呈單一對稱峰資料來源：資料來源：蘇靈的HPLC色譜分析巴曲亭同類產品的同類產品的HPLC圖譜圖譜資料來源：資料來源：立止血宣傳資料高效液相的純度檢測高效液相的純度檢測lPA (purity angle) 純度角純度角 lTH (threshold) 閾值閾值l純度檢測：純度檢測： PATH 說明是純的；反之不純。說明是純的；反之不純。l蘇靈：蘇靈：PA （0.085）TH （0.288）蘇靈止血作用機理蘇靈止血作用機理資料來源：資料來源：尖吻蝮蛇

19、凝血酶的止血作用及其作用機制的研究中國實驗血液學雜志J Exp Hema tol 2008; 16 (4)在正常的血管內不會形成血栓在正常的血管內不會形成血栓l纖維蛋白纖維蛋白促進纖溶系統(tǒng)的激活。促進纖溶系統(tǒng)的激活。l在正常血管系統(tǒng)內蘇靈沒有誘發(fā)血小板聚集的作用。在正常血管系統(tǒng)內蘇靈沒有誘發(fā)血小板聚集的作用。l組織損傷時凝血因子組織損傷時凝血因子與細胞膜緊密結合使生理性凝血與細胞膜緊密結合使生理性凝血過程局限于出血部位，纖維蛋白與凝血酶的高親和性也過程局限于出血部位，纖維蛋白與凝血酶的高親和性也限制凝血酶的擴散。限制凝血酶的擴散。資料來源：資料來源：尖吻蝮蛇凝血酶的止血作用及其作用機制的研究中

20、國實驗血液學雜志J Exp Hema tol 2008; 16 (4)毒理學研究毒理學研究1. 急毒試驗：大鼠和小鼠臨床用藥3000倍劑量給藥未見毒性反應。2. 長毒試驗：犬和大鼠臨床用藥的42倍劑量給藥，未見毒性反應， 停藥2周后未見遲發(fā)性毒性反應。3. 致突變試驗：陰性4. 生殖毒性試驗：陰性5. 刺激性和過敏性試驗：陰性6. 一般藥理試驗：對神經、呼吸、心血管系統(tǒng)沒有影響資料來源：資料來源：蘇靈基礎研究數據期臨床研究期臨床研究l 藥代試驗：30例分高中低3個劑量組，消除半衰期2.5小時，在 血液中濃度高，無藥物蓄積。l 耐受試驗：單次給藥30例5組，最大劑量6U； 多次給藥10例，每天1

21、U，連續(xù)4天。 結果未見不良反應。 資料來源：資料來源：單劑靜注尖吻蝮蛇血凝酶在中國健康志愿者的藥代動力學中國臨床藥理學雜志2006年11月第6期第22卷靜脈注射尖吻蝮蛇血凝酶工期臨床耐受性研究中國藥學雜志20O5年1月第40卷第2期期臨床研究期臨床研究方法方法： -隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心的臨床研究 -低劑量（2U）、高劑量（3U）、安慰劑各60例 -適應癥為腹部切口出血。結果結果：-止血效果明顯優(yōu)于安慰劑，統(tǒng)計學有顯著性差異； -未出現(xiàn)不良反應。資料來源：資料來源：尖吻蝮蛇血凝酶對腹部手術切口止血作用的有效性和安全性中國新藥雜志2006年第l6卷第l4期試驗目的：進一步評價有效性和安全性設計原則：隨機、雙盲、陽性藥（立止血）對照、多中心劑量/方法：2U，術前15-20分鐘靜脈給藥觀察例數：432例腹部中等手術病人（研究組324例、對照組108例）期臨床研究目的與設計期臨床研究目的與設計資料來源：資料來源：