藥物合成反應(yīng)(第三版_聞韌)第四章 縮合反應(yīng)

1、Organic Reactions for Drug Synthesis第四章第四章 縮合反應(yīng)縮合反應(yīng) Condensation Reaction Organic Reactions for Drug Synthesis縮合反應(yīng)：縮合反應(yīng)： 兩個(gè)及兩個(gè)以上有機(jī)化合物通過反應(yīng)形兩個(gè)及兩個(gè)以上有機(jī)化合物通過反應(yīng)形成一個(gè)新的較大分子或同一分子內(nèi)部發(fā)生成一個(gè)新的較大分子或同一分子內(nèi)部發(fā)生分子內(nèi)的反應(yīng)形成新分子的反應(yīng)稱為縮合分子內(nèi)的反應(yīng)形成新分子的反應(yīng)稱為縮合反應(yīng)反應(yīng)?？s合過程常伴有小分子消除。縮合過程常伴有小分子消除。 用途：用途：形成新的碳形成新的碳-碳鍵或碳碳鍵或碳-雜鍵雜鍵本章討論：本章討論：具

2、有活潑氫的化合物與羰基化合物之間的縮合反應(yīng)具有活潑氫的化合物與羰基化合物之間的縮合反應(yīng)Organic Reactions for Drug Synthesis羰基化合物的結(jié)構(gòu)與反應(yīng)特征羰基化合物的結(jié)構(gòu)與反應(yīng)特征羰基化合物的結(jié)構(gòu)特征之一：羰基化合物的結(jié)構(gòu)特征之一：羰基羰基C=O，可以接受親核試劑的進(jìn)攻，可以接受親核試劑的進(jìn)攻，發(fā)生親核加成反應(yīng)、親核取代反應(yīng)。發(fā)生親核加成反應(yīng)、親核取代反應(yīng)。C OC OENuNuE C OH2NYC NYC OPh3PC CR1R2CR1R2C OYNuC ONu+YOrganic Reactions for Drug Synthesis羰基化合物的結(jié)構(gòu)與反應(yīng)特征

3、羰基化合物的結(jié)構(gòu)與反應(yīng)特征羰基化合物的結(jié)構(gòu)特征之二：羰基化合物的結(jié)構(gòu)特征之二：羰基羰基C=O的吸電子作用使得的吸電子作用使得a-H具有明顯具有明顯的酸性，在堿性條件下可以離解，生成烯醇的酸性，在堿性條件下可以離解，生成烯醇負(fù)離子，從而成為親核試劑，進(jìn)攻羰基碳或負(fù)離子，從而成為親核試劑，進(jìn)攻羰基碳或鹵代烴，發(fā)生親核加成反應(yīng)、親核取代反應(yīng)。鹵代烴，發(fā)生親核加成反應(yīng)、親核取代反應(yīng)。烯醇負(fù)離子由于羰基的共軛作用得以穩(wěn)定烯醇負(fù)離子由于羰基的共軛作用得以穩(wěn)定HOC CBCCOCCO烯醇負(fù)離子Organic Reactions for Drug Synthesis羰基化合物的結(jié)構(gòu)與反應(yīng)特征羰基化合物的結(jié)構(gòu)與

4、反應(yīng)特征烯醇中的烯醇中的C-C雙鍵接受親電試劑進(jìn)攻，發(fā)生雙鍵接受親電試劑進(jìn)攻，發(fā)生a 鹵代反鹵代反應(yīng)；醛酮、羧酸和酰鹵可以發(fā)生該反應(yīng)應(yīng)；醛酮、羧酸和酰鹵可以發(fā)生該反應(yīng)烯醇負(fù)離子作為親核試劑，進(jìn)攻鹵代烴的缺電子碳，烯醇負(fù)離子作為親核試劑，進(jìn)攻鹵代烴的缺電子碳，則發(fā)生親核取代反應(yīng)；進(jìn)攻羰基碳則發(fā)生親核加成反應(yīng)；則發(fā)生親核取代反應(yīng)；進(jìn)攻羰基碳則發(fā)生親核加成反應(yīng)；CCOCCOCOCOHC CO烯醇負(fù)離子R-ClCCOR親核取代親核加成 -羥基酮烷基化反應(yīng)Aldol-反應(yīng)羥醛反應(yīng)X-XC CXO親電取代 鹵代反應(yīng)Organic Reactions for Drug Synthesis1 Aldol縮合縮

5、合 （羥醛縮合）（羥醛縮合）定義：含有定義：含有-H的醛或酮，在堿或酸的催化作用下生成的醛或酮，在堿或酸的催化作用下生成 羥基醛或羥基醛或羥基酮的反應(yīng)（醛、酮之間的縮合）羥基酮的反應(yīng)（醛、酮之間的縮合）第一節(jié)第一節(jié) -羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)R CH2C RORH2CCCCRRROHOCCCRR- H2OORRH2C2OHH或HOrganic Reactions for Drug Synthesis無機(jī)堿無機(jī)堿: NaOH, Na2CO3 有機(jī)堿有機(jī)堿: EtONa, NaH 機(jī)機(jī) 理理 a： 堿催化堿催化 RCH2CRORCH CRORCHCROB：慢R CH

6、2CCCRRORHORCH2CRO+RCH CRO快R CH2CCCRROHRHOR CH2CCCRRROB：-H2OH2OOrganic Reactions for Drug Synthesis 機(jī)機(jī) 理理 b b： 酸催化酸催化 H H2 2SOSO4 4 HClHCl TsOHTsOHRCH2CRORCH2CROHRCH2CROHH+RCHCROHRCH2CROHRCH2CCH CRRROHOH+RCH2CCH CRRROHOCCCRR-H- H2OORCH2ROrganic Reactions for Drug Synthesis1）自身縮合）自身縮合 （一般用堿性催化劑）（一般用堿性

7、催化劑） CH3CH2CH2CHOHCH CHOCH2CH3CH3CH2CH2CHCCHOCH2CH3NaOH25NaOH802CH3CH2CH2CHOOHOOOO+Al(t-BuO)3-H2OOrganic Reactions for Drug SynthesisCHOC3H7CHOC3H7OHCHOC3H7OCHOC3H7HCOCH2CH2CH2CHC3H7CHOOrganic Reactions for Drug Synthesis2 2）不同的醛酮之間的縮合不同的醛酮之間的縮合a、 甲醛甲醛與含與含-H醛酮的反應(yīng)（羥甲基化醛酮的反應(yīng)（羥甲基化Tollens） 含有含有 - -氫的醛或酮

8、在氫的醛或酮在Ca(OH)Ca(OH)2 2、K K2 2COCO3 3、NaHCONaHCO3 3等堿的存在下，用甲醛處理，在醛、酮的等堿的存在下，用甲醛處理，在醛、酮的 - -碳原子碳原子上引入羥甲基的反應(yīng)稱為上引入羥甲基的反應(yīng)稱為TollensTollens縮合反應(yīng)縮合反應(yīng)。CH3CCH3OHOH2C CH2CCH3OH2C CH C CH3OH C HO+NaOH草酸CH3CHOHOH2CCCHOCH2OHCH2OHHOH2CCCH2OHCH2OHCH2OHHCHOCa(OH)2+Ca(OH)23HCHO同時(shí)發(fā)生卡尼查羅反應(yīng)同時(shí)發(fā)生卡尼查羅反應(yīng)Organic Reactions for

9、 Drug Synthesis2 2）不同的醛酮之間的縮合不同的醛酮之間的縮合b、 苯甲醛苯甲醛與含與含-H醛酮的反應(yīng)醛酮的反應(yīng)(Claisen-Schimidt)CH3CHOCHOHCH2C HOCH CH C HOCHO+KOH- H2O肉桂醛（反式）CHOH3CCCH2CH3OCCH2CH3OCHCHCCH3OCCHCH3+KOHH+13怎么理解？怎么理解？Organic Reactions for Drug Synthesis強(qiáng)堿有利于形成動(dòng)力學(xué)控制的少取代烯醇負(fù)離子。強(qiáng)堿有利于形成動(dòng)力學(xué)控制的少取代烯醇負(fù)離子。酸性條件則有利于形成熱力學(xué)控制的多取代烯醇。酸性條件則有利于形成熱力學(xué)控制

10、的多取代烯醇。弱堿條件下，影響因素會(huì)更多，選擇性不高。弱堿條件下，影響因素會(huì)更多，選擇性不高。酸性條件下將形成烯醇，而不是烯醇負(fù)離子酸性條件下將形成烯醇，而不是烯醇負(fù)離子OCH3OCH3BOCH3OCH3OHCH3H動(dòng)力學(xué)控制產(chǎn)物熱力學(xué)控制產(chǎn)物Organic Reactions for Drug SynthesisOCHO+CCH3OH3CNaOHH2OOCCHHCCH3O+CCH2CH3OEtONaCHOCHOCH3CH2OCH3CH3Organic Reactions for Drug Synthesis如果兩個(gè)反應(yīng)物都具有如果兩個(gè)反應(yīng)物都具有a-H，則將得到四個(gè)產(chǎn)物則將得到四個(gè)產(chǎn)物Org

11、anic Reactions for Drug SynthesisLDAOLDATHF -78oC+99:1OLiOLiOLDATHF -78oCOLiOLi+80:203)定向醇醛定向醇醛(酮酮)縮合縮合烯醇鹽法烯醇鹽法Organic Reactions for Drug Synthesis烯醇負(fù)離子由于羰基的共軛作用得以穩(wěn)定烯醇負(fù)離子由于羰基的共軛作用得以穩(wěn)定弱堿如弱堿如NaOH，RONa作用下，反應(yīng)只能達(dá)到一定的平衡作用下，反應(yīng)只能達(dá)到一定的平衡強(qiáng)堿如強(qiáng)堿如LDA作用下，可以定量地轉(zhuǎn)化為烯醇負(fù)離子作用下，可以定量地轉(zhuǎn)化為烯醇負(fù)離子O+LiNCH(CH3)2CH(CH3)2OLi+100%

12、HNCH(CH3)2CH(CH3)2O+ OHO+H2OBrCH2COOC2H5 ClCH2COOC2H5CCOOC2H5XR1R2CHCOOC2H5XR1CH2COOC2H5X2) 2) 無水操作無水操作:Et:Et2 2O O、THFTHF等。等。ZnZn需活化需活化( (用用20%HCl20%HCl處理處理) )Organic Reactions for Drug Synthesis合成合成 -羥基羧酸酯羥基羧酸酯合成合成 -羥基羧酸羥基羧酸醛、酮增長碳鏈的方法之一醛、酮增長碳鏈的方法之一Reformatsky反應(yīng)的應(yīng)用：反應(yīng)的應(yīng)用：Organic Reactions for Drug

13、SynthesisOrganic Reactions for Drug SynthesisCHOCHCOOC2H5BrR+Zn/PhH/Et2OCHCHCOOC2H5OHRH2OCHCCOOC2H5R還原CH2CHCH2OHR氧化CH2CHCHORCHOCH2CHCHOR?Organic Reactions for Drug Synthesis5. Grignard和和Normant反應(yīng)反應(yīng) Grignard試劑和試劑和Normant試劑與羰基化合試劑與羰基化合物物(醛、酮醛、酮)反應(yīng)，生成相應(yīng)的醇類的反應(yīng)。反應(yīng)，生成相應(yīng)的醇類的反應(yīng)。+R XMg(C2H5)2ORMgXC CXR1R2R3T

14、HF4050+ MgC C MgXR1R2R3Normant試劑試劑Organic Reactions for Drug Synthesis 二、二、-鹵烷基化（鹵烷基化（BlancBlanc反應(yīng)，氯甲基化反應(yīng)）反應(yīng)，氯甲基化反應(yīng)） 機(jī)理機(jī)理:(苯環(huán)上有供電子基有利于反應(yīng)苯環(huán)上有供電子基有利于反應(yīng),因?yàn)榇藶橛H電反應(yīng)因?yàn)榇藶橛H電反應(yīng))ArH+HCHOHCl/ZnCl2ArCH2Cl 芳香化合物用芳香化合物用甲醛甲醛、氯化氫氯化氫及及ZnClZnCl2 2或或AlClAlCl3 3或質(zhì)子酸處理時(shí)，在環(huán)上引入氯甲基或質(zhì)子酸處理時(shí)，在環(huán)上引入氯甲基的反應(yīng)稱為的反應(yīng)稱為BlancBlanc氯甲基化反應(yīng)。

15、氯甲基化反應(yīng)。HCHOHCHOHH+H2COHArHArCH2OHHClArCH2ClOrganic Reactions for Drug SynthesisCOCH3OHCOCH3OHClH2CCOCH3OHClH2CCH2ClHCl/ZnCl2HCHO 30HCHO 70HCl/ZnCl2位阻小Organic Reactions for Drug SynthesisArCH2Cl可轉(zhuǎn)化為： ArCH2OH, ArCH2OR, ArCHO, ArCH2CN, ArCH2NH2(R2) 及延長碳鏈ArCH2ClNaOHKCNNH3R3NArCH2OHArCHOOArCH2CNArCH2COOH

16、H2O(H+)ArCH2NH2ArCH2NR3ClOrganic Reactions for Drug SynthesisBlanc氯甲基化反應(yīng)可用于延長碳鏈氯甲基化反應(yīng)可用于延長碳鏈CH2ClCH2CNCH2COOHHCHO/HCl/ZnCl2KCNH2OH+ArCH2ClCH2(COOC2H5)2Et2OArCH2CH(COOC2H5)2ArCH2CH2COOH -CO2水解 酸式分解酸式分解Organic Reactions for Drug Synthesis 含有含有 - -活潑氫的醛、酮與甲醛及胺活潑氫的醛、酮與甲醛及胺( (伯胺、仲胺或氨伯胺、仲胺或氨) )反應(yīng)，反應(yīng)，結(jié)果一個(gè)結(jié)

17、果一個(gè) - -活潑氫被胺甲基取代，此反應(yīng)又稱為胺甲基化反應(yīng)，活潑氫被胺甲基取代，此反應(yīng)又稱為胺甲基化反應(yīng)，所得產(chǎn)物稱為所得產(chǎn)物稱為MannichMannich（曼尼奇）堿。曼尼奇）堿。三三 -氨烷基化反應(yīng)氨烷基化反應(yīng)1. Mannich1. Mannich反應(yīng)反應(yīng)RHNRHClRH2CNRRRH +HCHO+or苯EtOH通 式：活性氫化合物活性氫化合物: : 醛、酮、羧酸、腈、硝基烷、含活潑氫醛、酮、羧酸、腈、硝基烷、含活潑氫的炔、活化的芳環(huán)。應(yīng)用最廣的是甲基酮和環(huán)酮。的炔、活化的芳環(huán)。應(yīng)用最廣的是甲基酮和環(huán)酮。Organic Reactions for Drug Synthesis機(jī)理：機(jī)

18、理：HCHO +R2NHH2COHNR2H+CH2=NR2H3CCORCCOHHHRR2NCH2+CCOHHHRR2NCH2H2CCOR+ H+H+H2OOrganic Reactions for Drug Synthesis堿催化的反應(yīng)機(jī)理為：堿催化的反應(yīng)機(jī)理為： 由反應(yīng)機(jī)理知，酸不但可以促進(jìn)酮的烯醇式的形成，而且由反應(yīng)機(jī)理知，酸不但可以促進(jìn)酮的烯醇式的形成，而且可以幫助醛與胺脫水形成烯胺正離子。而堿性條件下醛與可以幫助醛與胺脫水形成烯胺正離子。而堿性條件下醛與胺形成的是醇胺，之后進(jìn)行胺形成的是醇胺，之后進(jìn)行SN2SN2反應(yīng)，顯然，前者的反應(yīng)反應(yīng)，顯然，前者的反應(yīng)更容易一些，所以，更容易一些

19、，所以，MannichMannich反應(yīng)的適宜的介質(zhì)條件為反應(yīng)的適宜的介質(zhì)條件為pH3-7pH3-7，即偏酸性條件。，即偏酸性條件。Organic Reactions for Drug Synthesis影響因素影響因素: :1.1.胺胺: :仲胺氮上只有一個(gè)氫，反應(yīng)產(chǎn)物單一，而仲胺氮上只有一個(gè)氫，反應(yīng)產(chǎn)物單一，而氨或伯胺，產(chǎn)物復(fù)雜，伯胺發(fā)生兩次反應(yīng)。氨或伯胺，產(chǎn)物復(fù)雜，伯胺發(fā)生兩次反應(yīng)。最 常 用二 乙 胺哌 啶嗎 啉吡 咯 烷HNCH3CH2HClHNHNOHN、醛和活潑氫化合物過量時(shí)，氨醛和活潑氫化合物過量時(shí)，氨( (胺胺) )上的氫都上的氫都可以被取代?？梢员蝗〈?。 Organic R

20、eactions for Drug Synthesis2.2.含有兩種含有兩種-H-H的不對稱酮的不對稱酮反應(yīng)發(fā)生在多取代反應(yīng)發(fā)生在多取代碳上。碳上。OCH3CH2N(CH3)2+OCH3(H3C)2NH2COCH3+ (CH2O)3+(CH3)2NH.HClH2O回流70%30%Organic Reactions for Drug Synthesis3.3.，-不飽和酮的反應(yīng)發(fā)生在飽和的不飽和酮的反應(yīng)發(fā)生在飽和的碳碳上上,碳有位阻時(shí)，發(fā)生碳有位阻時(shí)，發(fā)生氨甲基化。氨甲基化。Organic Reactions for Drug Synthesis4.4.酚和活化芳雜環(huán)，氨甲基進(jìn)入電荷密度較高酚

21、和活化芳雜環(huán)，氨甲基進(jìn)入電荷密度較高的位置。的位置。OHOCH3H3CNHH3CHClOHOCH3NH2CCH2N+2HCHO+強(qiáng)極性 供電 基中 等極 性供電 基Organic Reactions for Drug Synthesis抗瘧疾藥常洛林抗瘧疾藥常洛林比較定位強(qiáng)度比較定位強(qiáng)度NHOHHCHONHNHOHNNCH2CH2Organic Reactions for Drug Synthesis托品醇中間體的合成：托品醇中間體的合成： Organic Reactions for Drug Synthesis1902年Willstatter合成天然產(chǎn)物托品醇 天然產(chǎn)物人工合成第一個(gè)里程碑托

22、品經(jīng)典合成法（托品經(jīng)典合成法（20步反應(yīng)）步反應(yīng)）Organic Reactions for Drug SynthesisOH(CH3)2NHOHCH2N(CH3)2H2/Ni,EtOH+HCHO+OHCH3Organic Reactions for Drug Synthesis2. Pictet-Spengler(皮克特皮克特-施本格勒施本格勒 )四氫異喹啉類合成反應(yīng)四氫異喹啉類合成反應(yīng) HRORONHRRORONHCRRCHORORONH2由反應(yīng)機(jī)理可知，此反應(yīng)將被芳環(huán)上的供電子基所由反應(yīng)機(jī)理可知，此反應(yīng)將被芳環(huán)上的供電子基所加速加速( (供電子基的存在是必要的供電子基的存在是必要的) )

23、。- -芳乙胺與醛芳乙胺與醛( (縮醛縮醛) )在酸催化下縮合生成在酸催化下縮合生成1,2,3,4-1,2,3,4-四氫四氫異喹啉的反應(yīng)，是異喹啉的反應(yīng)，是MannichMannich反應(yīng)的特例。反應(yīng)的特例。 Organic Reactions for Drug Synthesis3.Strecker（斯脫利格）（斯脫利格）氨基酸合成反應(yīng)氨基酸合成反應(yīng) 醛或酮用氰化氫、過量氨類作用可一步得到醛或酮用氰化氫、過量氨類作用可一步得到 -氨基腈，水解生成氨基腈，水解生成 -氨基酸的反應(yīng)稱為氨基酸的反應(yīng)稱為Strecker氨氨基酸合成反應(yīng)。該反應(yīng)是制備基酸合成反應(yīng)。該反應(yīng)是制備 -氨基酸的方便方法氨基

24、酸的方便方法。CORR(H)HCNNH3CCNRR(H)NH2HClH2OCCOOHRR(H)NH2ONaCNNH4ClCCNNH2水解CCOOHNH2+Organic Reactions for Drug Synthesis反應(yīng)機(jī)理：反應(yīng)機(jī)理： Organic Reactions for Drug Synthesis蛋氨酸可能是用此法生產(chǎn)的產(chǎn)量最大的蛋氨酸可能是用此法生產(chǎn)的產(chǎn)量最大的氨基酸。氨基酸。 Organic Reactions for Drug Synthesis第二節(jié)第二節(jié) -羥烷基、羥烷基、-羰烷基化反應(yīng)羰烷基化反應(yīng)一、一、 -羥烷基化反應(yīng)羥烷基化反應(yīng)1.芳烴的 -羥烷基化CH3

25、CH3H2CCH2O+AlCl3CH3CH3CH2CH2OHH3CH2CHCCH2O+SnCl4-10CH3CH2CHCH2OH + CH3CH2CHCH2OHClOrganic Reactions for Drug Synthesis2.活性亞甲基化合物的活性亞甲基化合物的 -羥烷基化羥烷基化Organic Reactions for Drug Synthesis3.有機(jī)金屬化合物的有機(jī)金屬化合物的 -羥烷基化羥烷基化2CH2CH2O1.2.C4H9MgBrH2OC4H9CH2CH2OHCHCH2OC6H51.2. H2OCH3MgIC6H5CHCH2CH3OHCHCH2OCH3(CH3)2

26、CuLi(C2H5)2O, 0CH3CHCH2CH3OH(89%)(62%)Organic Reactions for Drug Synthesis二、二、 -羰烷基化反應(yīng)羰烷基化反應(yīng)Michael（邁克爾）加成（邁克爾）加成 ,-不飽和羰基化合物不飽和羰基化合物和和活性亞甲基化合物活性亞甲基化合物在堿催化下進(jìn)行在堿催化下進(jìn)行共軛加成，稱為共軛加成，稱為Micheal加成加成CH2=CHCOCH3+ CH2(COOC2H5)2C2H5ONaC2H5OH,25CH(COOC2H5)2CH-CH2COCH3ACHC CAAH+C CAACH2AA、A、A為為-CHO, -COR,-COOR,-CO

27、NH2 , -CN, -NO2 , -SOR,SO2R等吸電子基團(tuán)等吸電子基團(tuán)Organic Reactions for Drug Synthesis電子給體：活潑亞甲基化合物、烯胺等電子給體：活潑亞甲基化合物、烯胺等碳負(fù)離子接受體：不飽和醛、酮、酯、腈、碳負(fù)離子接受體：不飽和醛、酮、酯、腈、硝基化合物等。硝基化合物等。堿：堿：醇鈉醇鈉(鉀鉀)、氫氧化鈉、氫氧化鈉(鉀鉀)、金屬鈉砂、金屬鈉砂、氨基鈉、氫化鈉、哌啶、三乙胺以及季銨氨基鈉、氫化鈉、哌啶、三乙胺以及季銨堿等堿等 Organic Reactions for Drug Synthesis機(jī)理機(jī)理+CH2(COOC2H5)2C2H5ONa

28、CH(COOC2H5)2NaPhCH CH C OC2H5CH(COOC2H5)2OPhCH CH C OC2H5CH(COOC2H5)2OC2H5OHPhCH CH2COC2H5CH(COOC2H5)2OPhCH CH C OC2H5O+ CH(COOC2H5)2C2H5O+Organic Reactions for Drug Synthesis, ,- -烯肟的反應(yīng)：烯肟的反應(yīng)： Organic Reactions for Drug Synthesis不對稱酮的不對稱酮的Michael加成加成 計(jì)量堿或酸OAOA+H2CCHCOCH3OCH2CH2COCH3O在取代基多的一側(cè)取代OCH3+

29、NHNCH3H2CCHCOCH31)2) HOAc/NaOAc,H2OOOOOOHONOrganic Reactions for Drug SynthesisMichael反應(yīng)的應(yīng)用反應(yīng)的應(yīng)用引進(jìn)三個(gè)碳原子的側(cè)鏈引進(jìn)三個(gè)碳原子的側(cè)鏈合成二環(huán)或多環(huán)不飽和酮類合成二環(huán)或多環(huán)不飽和酮類 C C CO , -不飽和酮CCO共軛加成Michael 加成CCOOH1, 5-二羰基化合物BHC C COCCOCHCNEtCEtCNCH2CH2CN+CH2=CH-CNKOHCH3OHOrganic Reactions for Drug SynthesisMichael反應(yīng)的應(yīng)用反應(yīng)的應(yīng)用 Organic Re

30、actions for Drug SynthesisMichael反應(yīng)的應(yīng)用反應(yīng)的應(yīng)用 CH3CH2NO2+CH2=CHCOCH3CH3ONaCH3CHCH2CH2COCH3NO2OOHO+O2NCH=CH-COCH3130OOHONO2CHCH2COCH3OOOOrganic Reactions for Drug SynthesisMichael反應(yīng)的應(yīng)用反應(yīng)的應(yīng)用 O123H2CCOOCH3COOCH345+OCHCOOCH3COOCH3(1)(2)CH3CCH2CH2CH(COCH2CH3)2OO1234512345CH3CCH=CH2O1 23CH2(COCH2CH3)245O+Org

31、anic Reactions for Drug SynthesisMichael反應(yīng)的應(yīng)用反應(yīng)的應(yīng)用 OOO 加成-縮合Robinson成環(huán)CCOOH1, 5-二羰基化合物:B-Organic Reactions for Drug SynthesisRobinson成環(huán)成環(huán)的應(yīng)用的應(yīng)用 CH3CCH=CH2OOO+t-BuOKTHFOOCH2CH2COCH3NaOHH2OOOHOOOOrganic Reactions for Drug SynthesisRobinson成環(huán)成環(huán)的應(yīng)用的應(yīng)用CH3CCH=CH2OO+CH3ONaCH3OCH3CH2CH2COCH3NaOHH2OCH3OHOCH3

32、OOrganic Reactions for Drug SynthesisRobinson成環(huán)成環(huán)的應(yīng)用的應(yīng)用CH3OOCH3CH3HO+OCH3O+OOOOEtOrganic Reactions for Drug SynthesisMichael反應(yīng)的應(yīng)用反應(yīng)的應(yīng)用 OCOOC2H5OCH3COOC2H5OCH3COOC2H5OO+Organic Reactions for Drug Synthesis第三節(jié)第三節(jié) 亞甲基化反應(yīng)亞甲基化反應(yīng) 一一 . 羰基烯化反應(yīng)：（羰基烯化反應(yīng)：（Wittig 反應(yīng)）反應(yīng)）R1CR2OR3CR4PPh3R1CR2CR4R3+Wittig 試劑與醛、酮的羰基

33、發(fā)生親核加成反應(yīng)，形成烯烴試劑與醛、酮的羰基發(fā)生親核加成反應(yīng)，形成烯烴硫和磷與雙鍵碳結(jié)合時(shí)，碳帶負(fù)電荷，硫或磷帶正電荷彼此硫和磷與雙鍵碳結(jié)合時(shí)，碳帶負(fù)電荷，硫或磷帶正電荷彼此相鄰，這種結(jié)構(gòu)的化合物稱為相鄰，這種結(jié)構(gòu)的化合物稱為Ylide(葉立德葉立德)。由磷形成的。由磷形成的Ylide稱為磷稱為磷Ylide，又稱為，又稱為Wittig試劑，其結(jié)構(gòu)可表示如下：試劑，其結(jié)構(gòu)可表示如下： Organic Reactions for Drug Synthesis 制備制備 RX RX： RBrRBr 溶劑：溶劑：EtEt2 2O O、苯、苯、DMFDMF 堿：堿： NaNHNaNH2 2、 RONaR

34、ONa、n-BuLin-BuLiR3CHR4XPh3PCHR4R3XPh3PCR4R3Ph3P CR4R3Ph3P +n-BuLiOrganic Reactions for Drug SynthesisPh3PCR4R3R1CR2OPh3PCR4R3COR2R1Ph3PCR4R3COR2R1CR4R3CR2R1+ Ph3P=O Witting Witting 反應(yīng)機(jī)理反應(yīng)機(jī)理 Organic Reactions for Drug Synthesis特點(diǎn)：特點(diǎn)：1.1.反應(yīng)條件溫和，收率較高，且生成的烯鍵處于原反應(yīng)條件溫和，收率較高，且生成的烯鍵處于原來的羰基位置，一般不會(huì)發(fā)生異構(gòu)化，可以制得能

35、來的羰基位置，一般不會(huì)發(fā)生異構(gòu)化，可以制得能量上不利的環(huán)外雙鍵化合物量上不利的環(huán)外雙鍵化合物2.2.能改變反應(yīng)試劑和條件，立體選擇地合成一定構(gòu)能改變反應(yīng)試劑和條件，立體選擇地合成一定構(gòu)型的產(chǎn)物，如異構(gòu)體型的產(chǎn)物，如異構(gòu)體3.3.與不飽和醛羰基化合物反應(yīng)時(shí)，不發(fā)生與不飽和醛羰基化合物反應(yīng)時(shí)，不發(fā)生1.4-1.4-加成，加成，雙鍵位置固定，利用此特性可合成許多共軛多烯化雙鍵位置固定，利用此特性可合成許多共軛多烯化合物（如胡蘿卜素合物（如胡蘿卜素維生素維生素A A等）等）Organic Reactions for Drug SynthesisWittingWitting試劑的結(jié)構(gòu)與活性試劑的結(jié)構(gòu)與活

36、性CH3SOCH2 / DMSO強(qiáng)堿（不穩(wěn)定,活性高）CH3CH3(C6H5)3PCH(C6H5)3PBrCH2弱堿（穩(wěn)定,活性?。〤HCH2XNO2Na2CO3(C6H5)3P(C6H5)3PNO2 -C-C上的取代基對上的取代基對ylideylide活性活性( (穩(wěn)定性穩(wěn)定性) )有顯著影響。有顯著影響。為吸電子基（為吸電子基（-COOR-COOR、-CN-CN、-SO-SO2 2C C6 6H H5 5、-COR-COR、-CHO-CHO、-C-C6 6H H5 5）時(shí)，活性低。時(shí)，活性低。 Organic Reactions for Drug Synthesis反應(yīng)條件反應(yīng)條件低活性低

37、活性試劑試劑高活性高活性試劑試劑極性溶劑極性溶劑無質(zhì)無質(zhì)子子選擇性差，以選擇性差，以(E)(E)式式為主為主選擇性差選擇性差有質(zhì)有質(zhì)子子生成生成(Z)(Z)式的選擇性式的選擇性增加增加生成生成(E)(E)式的選擇性式的選擇性增加增加非極性溶非極性溶劑劑無鹽無鹽高選擇性，高選擇性，(E)(E)式占式占優(yōu)勢優(yōu)勢高選擇性，高選擇性，(Z)(Z)式占式占優(yōu)勢優(yōu)勢有鹽有鹽生成生成(Z)(Z)式的選擇性式的選擇性增加增加生成生成(E)(E)式的選擇性式的選擇性增加增加WittigWittig反應(yīng)的立體選擇性參考表反應(yīng)的立體選擇性參考表Organic Reactions for Drug Synthesis

38、Witting 反應(yīng)的應(yīng)用（增長碳鏈）反應(yīng)的應(yīng)用（增長碳鏈）CH3OCH3CH2+DMSO莰酮Ph3P=CH2CHOCOOEtPh3PCOOEt+Organic Reactions for Drug SynthesisWitting 反應(yīng)的應(yīng)用（增長碳鏈）反應(yīng)的應(yīng)用（增長碳鏈）Ph3PCHCH2CH2CH2COPhPhDMSO88%OCHOCH3CHO+H2OH+利用此結(jié)構(gòu)可制醛Ph3P=CHOCH3Organic Reactions for Drug SynthesisWitting 反應(yīng)的改良：反應(yīng)的改良：WittingHorner反應(yīng)反應(yīng)v膦酸酯類試劑比膦酸酯類試劑比Wittig試劑反應(yīng)

39、性強(qiáng)，親核性強(qiáng)，而且穩(wěn)定，試劑反應(yīng)性強(qiáng)，親核性強(qiáng)，而且穩(wěn)定，能與一些難以發(fā)生能與一些難以發(fā)生Wittig反應(yīng)的醛酮進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)的醛酮進(jìn)行反應(yīng)。v產(chǎn)品易于分離，反應(yīng)結(jié)束后形成水溶性的磷酸鹽，容易分離。產(chǎn)品易于分離，反應(yīng)結(jié)束后形成水溶性的磷酸鹽，容易分離。v膦酸酯制備比較容易。膦酸酯制備比較容易。 RCH2X + (C2H5O)3PArbuzow 重排(C2H5O)2PCHR + C2H5XOPOC2H5OOC2H5OC2H5OPhCHO/N(C2H5)3/LiBrPhCOOC2H5亞磷酸酯亞磷酸酯烴基膦酸酯烴基膦酸酯Organic Reactions for Drug Synthesis二二.

40、 羰基羰基-位的亞甲基化位的亞甲基化1 活性亞甲基化合物的亞甲基化（活性亞甲基化合物的亞甲基化（Knoevenagel） H2CXYR1CR2OR1CR2CYX+B：+H2O堿性催化劑是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氫堿性催化劑是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氫氧化鈉等氧化鈉等含活潑亞甲基的化合物與醛或酮在弱堿性催化劑含活潑亞甲基的化合物與醛或酮在弱堿性催化劑( (氨、伯胺、仲胺、吡啶等有機(jī)堿氨、伯胺、仲胺、吡啶等有機(jī)堿) )存在下縮合得到存在下縮合得到, , - -不飽和化合物不飽和化合物Organic Reactions for Drug Synthesis位阻影響：醛比酮好，位阻小的酮比

41、位阻大位阻影響：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好的酮好H2CCNCNOCH3CHOH3CCH3CCCNCN(H3C)3CCH3CCCNCN+CH3CCH3(CH3)3CCH3H2NCH2CH2COOHPhH/OCH3HCCCNCN92%48%98%OOOrganic Reactions for Drug Synthesis RNO2 酸性很強(qiáng)酸性很強(qiáng)- -活潑活潑例：例：H2CCNCOOEtH2CCNCN，O+H2CCNCOOEtCCNCOOEtNH弱 堿H2CCNCNH3CCH3CH2CCCNCNCH3COCH2CH3+AcONH4苯 帶 水Organic Reactions for Dr

42、ug Synthesis 活性稍弱于活性稍弱于H2CCOOEtCOOEtCH3CCH2COEtOO，OHCHOH2CCOOEtCOOEtOHHCCCOOEtCOOEtOOCOOEt+NHEtOH酯化反應(yīng)NH2CHOOMeMeO+COOEtH2CCOCH3NH2HCOMeMeOCCCOOEtCH3ONCH3COOEtOMeMeONH制備喹啉的一種方法Organic Reactions for Drug Synthesis 用醇鈉強(qiáng)堿作催化劑用醇鈉強(qiáng)堿作催化劑CH2CNCHOHCCCNPh+PhCH2CNEtONa丙二酸與醛的縮合物受熱即自行脫羧，是合成丙二酸與醛的縮合物受熱即自行脫羧，是合成，-

43、不飽和酸的較好方法之一不飽和酸的較好方法之一CHO+CH2(COOH)2CH=CHCOOHOrganic Reactions for Drug Synthesis2. Stobbe2. Stobbe（斯托布）縮合（斯托布）縮合丁二酸雙酯與羰基化合物在堿存在下縮合，得丁二酸雙酯與羰基化合物在堿存在下縮合，得到到alpha-alpha-亞甲基丁二酸單酯的反應(yīng)。亞甲基丁二酸單酯的反應(yīng)。 +(CH3)3COK / (CH3)3COHCOOC2H5COOHCH2CH2CH2COCCCOOC2H5(C6H5)2(C6H5)2COOC2H5Organic Reactions for Drug Synthesis+(CH3)3COKCHCOCOOC2H5CH2CH2COOC2H5COOC2H5CH2COOC2H5C6H5C6H5(CH3)3COKOOCHCC6H5C6H5CH2COC2H5COOC2H5OOCHCC6H5C6H5CH2CCOOC2H5+COOCH2COOHCCOOC2H5OOCC6H5C6H5CH2CCOOC2H5(C6H5)2CCH3OCH2COOC2H5(C6H5)2CCOrganic