第5章-縮合反應(yīng)-亞甲基化

1、第四章第四章 縮合反應(yīng)縮合反應(yīng)第三節(jié)第三節(jié) 亞甲基化反應(yīng)亞甲基化反應(yīng)一、一、WittigWittig反應(yīng)反應(yīng)-1979-1979年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)醛或酮與含磷試劑醛或酮與含磷試劑-烴（代）亞甲基三苯膦反應(yīng)，醛、酮分子中的羰基的氧原子烴（代）亞甲基三苯膦反應(yīng)，醛、酮分子中的羰基的氧原子被亞甲基（或取代亞甲基）所取代，生成相應(yīng)的烯類化合物及氧化三苯膦，此類被亞甲基（或取代亞甲基）所取代，生成相應(yīng)的烯類化合物及氧化三苯膦，此類反應(yīng)稱為羰基烯化反應(yīng)，又稱反應(yīng)稱為羰基烯化反應(yīng)，又稱WittigWittig反應(yīng)反應(yīng)OR4R3+(C6H5)3PR1R2R2R1R3R4+(C6H5)3P OPh3P

2、 CR2R1OR4R3+Ph3PCR1R2OR3R4Ph3PCR1R2R3R4OCCR1R2R4R3+ Ph3P=O反應(yīng)機(jī)理反應(yīng)機(jī)理硫硫ylideylide與醛酮反應(yīng)生成環(huán)氧與醛酮反應(yīng)生成環(huán)氧H3CSH3CCH2+R1R2OH3CSH3CCH2R1R2OR1R2O+H3CSCH3WittigWittig試劑的制備方法試劑的制備方法Ph3P +X CHR2R1Ph3P CHR2R1X.Ph3P CR2R1Ph3P CR2R1R1和和R2為一般的烴基時(shí)要用強(qiáng)堿如為一般的烴基時(shí)要用強(qiáng)堿如BuLi、NaH等來(lái)生成等來(lái)生成ylideylide-活性高，穩(wěn)定性差，需要在無(wú)水無(wú)氧條件下制備和應(yīng)用活性高，穩(wěn)定

3、性差，需要在無(wú)水無(wú)氧條件下制備和應(yīng)用Ph3P CH3BrBuLiPh3P CH2Ph3P CH2CH3BrCH3SOCH2NaPh3P CHCH3鹵代物鄰位有吸電子，可以用鹵代物鄰位有吸電子，可以用NaOHNaOH，NaNa2 2COCO3 3等堿來(lái)制備等堿來(lái)制備ylideylide-活性低，穩(wěn)定性高，可在水溶液中制備活性低，穩(wěn)定性高，可在水溶液中制備O2NCHPPh3ClNa2CO3/H2OO2NCH PPh3Ph3P CHCO2EtPh3PCO2EtBrNaOH/H2O生成的烯烴產(chǎn)物生成的烯烴產(chǎn)物Z/EZ/E選擇性的問(wèn)題選擇性的問(wèn)題a.a.對(duì)于不穩(wěn)定的對(duì)于不穩(wěn)定的ylideylide，反應(yīng)

4、體系的極性越小，越易生成反應(yīng)體系的極性越小，越易生成Z Z型型b.b.對(duì)于穩(wěn)定的對(duì)于穩(wěn)定的ylideylide，反應(yīng)體系的極性越小反應(yīng)體系的極性越小，越易生成越易生成E E型型OOPMPITBSOOOPMPTBSOPPh3IOOPMPTBSOOOTBSTBSOSEtPPh3NaHMDS, THFOOOTBSTBSOSEtJ. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 8654-8664CHO+Ph3PCO2EtCO2EtCH2Cl2 or toluene生成多一個(gè)碳醛酮的新方法生成多一個(gè)碳醛酮的新方法ROCH2ClPh3PROCH2PPh31) base2) R1COR2ROCHCR

5、2R1hydrolysisR1CHCHOR2R = CH3 or BnWittigWittig反應(yīng)的優(yōu)缺點(diǎn)反應(yīng)的優(yōu)缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：反應(yīng)條件溫和，收率高；對(duì)其它官能團(tuán)的兼容性好，優(yōu)點(diǎn)：反應(yīng)條件溫和，收率高；對(duì)其它官能團(tuán)的兼容性好，應(yīng)用廣；通過(guò)改變?nèi)軇┖吞砑游锞涂梢愿淖儺a(chǎn)物的應(yīng)用廣；通過(guò)改變?nèi)軇┖吞砑游锞涂梢愿淖儺a(chǎn)物的Z/EZ/E選擇選擇性性缺點(diǎn)：反應(yīng)不符合原子經(jīng)濟(jì)性原則；生成的副產(chǎn)物三苯氧磷缺點(diǎn)：反應(yīng)不符合原子經(jīng)濟(jì)性原則；生成的副產(chǎn)物三苯氧磷不易除去不易除去（原子經(jīng)濟(jì)性是（原子經(jīng)濟(jì)性是TrostTrost在在19911991年首先提出的，即原料分子中的原子百分之年首先提出的，即原料分子中的原子百分之幾

6、轉(zhuǎn)化成產(chǎn)物）幾轉(zhuǎn)化成產(chǎn)物）CHO+Ph3PCO2EtCO2EtCH2Cl2 or tolueneWittigWittig反應(yīng)的改進(jìn)反應(yīng)的改進(jìn)Horner-Wadsworth-EmmonsHorner-Wadsworth-Emmons反應(yīng)反應(yīng)- -膦酸酯與醛酮在堿作用下生成烯烴的反應(yīng)膦酸酯與醛酮在堿作用下生成烯烴的反應(yīng)EtOPOEtOEtOOPhCHO / Et3N / LiBr25 oCPhCO2Et(75%)EtOPOEtOEtOOMeOCHOOMeMeMe+-7550 oCKH / THFOOMeMeMeMeCO2EtF3CH2COPOEtOF3CH2COOKHMDSOTHPCO2MeOT

7、HPO+R1CH2X + (EtO)3PArbuzov rearragement(EtO)2PCHR1O+ CH3CH2XHornerHorner反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)1. 1. 價(jià)格較便宜，副產(chǎn)物磷酸鹽可溶于水而易于出去，所以價(jià)格較便宜，副產(chǎn)物磷酸鹽可溶于水而易于出去，所以適合大規(guī)模生產(chǎn)適合大規(guī)模生產(chǎn)2. 2. 通過(guò)改變膦酸酯上酯基結(jié)構(gòu)可以改變產(chǎn)物的通過(guò)改變膦酸酯上酯基結(jié)構(gòu)可以改變產(chǎn)物的Z/EZ/E選擇性選擇性O(shè)2NCHOOH+Ph3PCO2MeCH2Cl2refluxPh3PCO2MePOEtOEtOCO2MeorPOEtOEtOCO2MeO2NCHOOH+O2NOHCO2MeNaH, TH

8、FO2NOHCO2Me+2:3O2NOHCO2MeE:Z19:1O2NOHCHO+O2NOHCO2MeE:Z19:1二、羰基二、羰基-位亞甲基化反應(yīng)位亞甲基化反應(yīng)1.1. KnoevenagelKnoevenagel 反應(yīng)反應(yīng) 活性亞甲基化合物在堿催化下與醛酮生成活性亞甲基化合物在堿催化下與醛酮生成,-,-不飽和化不飽和化合物的反應(yīng)合物的反應(yīng)MeMeCNCNO+NCCNH2NCH2CH2CO2H / PhH(92%)RCRO+ CH2(CO2Et)2TiCl4 / PyC(CO2Et)2R(73100%)RH3COH3COCHOH3COH3CO+CH3NO2AcONH4/AcOHNO2CHO

9、+ CH2(CO2H)2CH CHCOOH(56%)O+NCCH2COOHAcONH4/PhHCNCOOHCNCHONO2+ CH2(CO2H)2Py / EtOHCHNO2CHCOOH(7580%)Knoevenagel-Doebner reactionO+NCCNAcONH4/PhHCNNCH3COH3COCHO+ CH2(COOH)2H3COH3COCOOH2. 2. StobbeStobbe 反應(yīng)反應(yīng) 丁二酸酯在堿催化下與羰基化合物縮合得到亞甲基丁二酸丁二酸酯在堿催化下與羰基化合物縮合得到亞甲基丁二酸單酯的反應(yīng)單酯的反應(yīng)ORR+CO2EtCO2EtKOButHOButRCO2HCO2E

10、tRCO2EtOEtHOt-BuO-enolateformationCO2EtOEt-ORORO-EtOOCO2EtRRlactonizationOEtOO-CO2EtRRORRCO2EtHO-OBu-tringopeningRCO2-CO2EtRH+RCO2HCO2EtROCl+CO2EtCO2Ett-BuOKClCOOHCO2EtClCOOH48% HBr/AcOHTetrahedron 62 (2006) 85398549H3COHOCHO+CO2EtCO2Et(1) NaOMe(2) 10% HClH3COHOCO2EtCOOHH2/MeOHRhCl(COD)2MOD-DIOP100%

11、94% eeH3COHOCO2EtCOOH3. 3. PerkinPerkin 反應(yīng)反應(yīng) 芳香醛和芳香醛和脂肪酸酐脂肪酸酐在相應(yīng)的脂肪酸堿金屬鹽的催化下縮合，在相應(yīng)的脂肪酸堿金屬鹽的催化下縮合，生成生成-芳基丙烯酸類化合物芳基丙烯酸類化合物OHOO-OAcenolateformationOOO-OHAraldolcondensationOOOArO-OOOintermolecularacyl transferArOOOOOOO-acyltransferArOOOOOH-OHE2eliminationArOOO-OHhydrolysisArO-OHOAcArOHOArOOO-HO反應(yīng)機(jī)理反應(yīng)機(jī)理

12、ArCHO+ Ac2OAcONaArOHOCHONO2+ (CH3CH2CH2CO)2O1) C3H7CO2Na2) H3O+135140 oC, 7hNO2CH C COOHEtCHO+ (PhCH2CO)2O(70-75%)PhCH2CO2NaCO2HPhHPh(83%)反應(yīng)舉例反應(yīng)舉例NH2IIICOOHCHOOHOMe+COOHMeOOMeOMe(1) Et3N, Ac2O,reflux,3h(2) conc. HClCOOHMeOOMeOMeMeOHOMeOOMeOMeMeOHOCuquinoline2300CcombretastatinONaCHOAc2OOO4. Erlenmey

13、er-4. Erlenmeyer-PlochlPlochl反應(yīng)（反應(yīng)（PerkinPerkin反應(yīng)的特例）反應(yīng)的特例） 醛和醛和-酰氨基乙酸在醋酐和堿的催化下縮合，生成二氫惡酰氨基乙酸在醋酐和堿的催化下縮合，生成二氫惡唑酮；再經(jīng)水解、還原等，可生成唑酮；再經(jīng)水解、還原等，可生成-氨基酸或者氨基酸或者-酮酸酮酸CHO+CH2COOHNHCOCH3Ac2O / AcONaCNOCPhCHOMehydrolysisC6H5CH2CHCOO-+NH3CHNCOOHPhCHMeO(1) H2 (Pt)/AcOH(2) HCl/H2OHCl/H2OCOCOOHPhCH2OHCHOOMe+PhNHOOHOK

14、2CO3Ac2Oreflux; 95%OOMeONHPhO三、有機(jī)金屬化合物的亞甲基化反應(yīng)三、有機(jī)金屬化合物的亞甲基化反應(yīng)OMeH1) PhSCH2Li / THF2) n-BuLi / Bz2OMeHCH2SPhOBzLi / NH3CH2MeHOHMe3SiCH2MgClH Tetrahedron Lett.; 1987; 6261-6264.CO2Et+SiMgClSi第四節(jié)第四節(jié) Darzens縮合縮合醛或酮與醛或酮與-鹵代酸酯在堿催化下生成鹵代酸酯在堿催化下生成,- -環(huán)氧羧酸酯的反應(yīng)環(huán)氧羧酸酯的反應(yīng)XRCO2Et+OR1R2EtO-OR1RCO2EtROEtXOHR2-OEtROE

15、tXO-OR1R2R2RO-XCO2EtR1internalSN2OR1RCO2EtR2應(yīng)用實(shí)例應(yīng)用實(shí)例COMePriCH2+ ClCH2CO2Ett-PrONa35 oC, 3h, ,1hCPriCH2MeOCHCO2EtNaOH / H2O20 oCCPriCH2MeOCHCO2NaHCl5060 oC- CO2CHPriCH2MeCHO(7475%)O+ ClCH2CO2MeMeONa 10 oCCHCO2MeOH2O3842 oCO- CO2CHOH+pH 76(8486%)CO2EtBr(1) LiHMDS(2)OOCO2Et不對(duì)稱不對(duì)稱Darzen反應(yīng)反應(yīng)OR1R2+PhOClOt

16、-BuOK / CH2Cl2PhOOOR2R1ClCH2SO2+PCTA / Tol / KOHrtSO2ButButCHOO70% yield, 81% eeNCF3HONBrPCTA硫硫ylideO+H2CSCH3OCH3OCHO+H2CSCH3CH3O第五節(jié)第五節(jié) 環(huán)加成反應(yīng)環(huán)加成反應(yīng)一一 DielsDiels-Alder-Alder反應(yīng)反應(yīng) 共軛二烯烴與烯烴、炔烴進(jìn)行環(huán)化加成，生成環(huán)己烯衍生物共軛二烯烴與烯烴、炔烴進(jìn)行環(huán)化加成，生成環(huán)己烯衍生物 的反應(yīng)的反應(yīng) 共軛二烯連有供電子基團(tuán)，親二烯體連有吸電子基團(tuán)時(shí)共軛二烯連有供電子基團(tuán)，親二烯體連有吸電子基團(tuán)時(shí)有利于反應(yīng)有利于反應(yīng) 雙烯及親雙

17、烯的立體化學(xué)仍然保留在加成物中雙烯及親雙烯的立體化學(xué)仍然保留在加成物中 產(chǎn)物以內(nèi)型為主產(chǎn)物以內(nèi)型為主 LewisLewis酸催化可以降低反應(yīng)溫度，增強(qiáng)反應(yīng)的選擇性酸催化可以降低反應(yīng)溫度，增強(qiáng)反應(yīng)的選擇性+COOMeCOOMeHHCOOMe+no catalystAlCl3 Et2O82:1899:1HHPhPh+OOOOOOHHPhPhNHOPhO+NHOPhOOHCEt3N, EtOHNHOPhOHHJ. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4243-4244有機(jī)催化的有機(jī)催化的D-AD-A反應(yīng)反應(yīng)本章的一些總結(jié)本章的一些總結(jié)生成雙鍵的反應(yīng)生成雙鍵的反應(yīng): :aldolaldol反應(yīng)反應(yīng), ,WittigW