PPI的藥理學(xué)基礎(chǔ)ppt課件

1、PPIPPI的藥理學(xué)基礎(chǔ)的藥理學(xué)基礎(chǔ)第一頁，共七十三頁。1主要內(nèi)容第二頁，共七十三頁。25min10 hrParietal cellsPPI在體內(nèi)的分布酸積聚第三頁，共七十三頁。3靜止期與分泌期壁細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)(3)(2)(1)(1)(4)(5)(5)(6)靜止期靜止期分泌期分泌期第四頁，共七十三頁。4PPI的作用模式圖第五頁，共七十三頁。5PPI為何對胞漿內(nèi)的靜止泵無作用第六頁，共七十三頁。6PPI的作用過程的作用過程酸積聚和酸活化酸積聚和酸活化Sachs G, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (Suppl. 2), 28.第七頁，共七十三頁。7

2、Sachs G, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (Suppl. 2), 28.第八頁，共七十三頁。8不同PPI間的pKaSachs G, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (Suppl. 2), 28.第九頁，共七十三頁。9Sachs G, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (Suppl. 2), 28.第十頁，共七十三頁。10不同PPI對質(zhì)子泵作用位點(diǎn)的比較與與Cys 813，Cys822結(jié)合在時間上同抑制質(zhì)子泵的效應(yīng)相一致，結(jié)合在時間上同抑制質(zhì)子泵的效應(yīng)相

3、一致，但但cys822 是抑制質(zhì)子泵的不可逆位點(diǎn)是抑制質(zhì)子泵的不可逆位點(diǎn)可逆可逆不可逆不可逆第十一頁，共七十三頁。11PPI作用消退的三種機(jī)制作用消退的三種機(jī)制半壽期54hCys 822難以解離 3天達(dá)最大效應(yīng)第十二頁，共七十三頁。12質(zhì)子泵的循環(huán)再生過程第十三頁，共七十三頁。13PPI作用的靶位第十四頁，共七十三頁。14PPIPPI與與H H2 2RARA的區(qū)別的區(qū)別第十五頁，共七十三頁。15H2RA的濃度效應(yīng)時間三維圖第十六頁，共七十三頁。1602040608001002003004000.51.0time (h)inhibitionconcentration ( ng/ml)口服Lose

4、c后的濃度效應(yīng)時間三維圖第十七頁，共七十三頁。17 PPI H2RA作用方式作用方式?jīng)Q定因素決定因素效應(yīng)依賴于效應(yīng)依賴于AUC (Area Under Curve) = 濃度 時間與藥物PP的接觸機(jī)率呈正比第十八頁，共七十三頁。18PPIPPI用藥無耐受現(xiàn)象用藥無耐受現(xiàn)象Merki HS et al. Gastroenterology 1994; 106:60-64.Median Time (%)pH4P4持續(xù)時間持續(xù)時間2468101214161820220204060801008周后患者的治愈率周后患者的治愈率%Bell NJ, et al. Gut 1992;33:118-24.反流性食

5、管炎愈合和胃內(nèi)反流性食管炎愈合和胃內(nèi)pH 4持續(xù)時間的關(guān)系持續(xù)時間的關(guān)系第二十四頁，共七十三頁。24影響PPI臨床療效的決定因素抑酸持續(xù)時間抑酸持續(xù)時間而不是瞬間抑酸強(qiáng)度優(yōu)化PPI作用的主要途徑延長單次給藥的抑酸持續(xù)時間抑酸持續(xù)時間第二十五頁，共七十三頁。25影響PPI作用的因素第二十六頁，共七十三頁。26代謝藥效的產(chǎn)生藥劑學(xué)過程(崩解/釋放)藥動學(xué)過程藥效學(xué)過程(結(jié)合/抑酸)治療學(xué)過程(修復(fù)/愈合)第二十七頁，共七十三頁。27藥劑學(xué)過程(穩(wěn)定性/崩解/釋放)造成藥物之間療效差異的原因藥動學(xué)過程(ADME）治療學(xué)過程(修復(fù)/愈合)藥效學(xué)過程(結(jié)合/抑酸)同一PPI間差異不同PPI間差異PPI與

6、H2RA間差異抑酸藥與其他藥物類型間差異第二十八頁，共七十三頁。28藥劑學(xué)因素 第二十九頁，共七十三頁。29PPIs于40oC和相對濕度75的環(huán)境中6個月后微粒外觀Davidson, et al. Drug Development and Industrial Pharmacy 1996;22:1173-85.Anders K, et al. International Pharmacy Journal 1996;10:210-3.第三十頁，共七十三頁。30口服制劑的胃不溶性是關(guān)鍵口服制劑的胃不溶性是關(guān)鍵第三十一頁，共七十三頁。31不同奧美拉唑制劑的累積溶出濃度不同奧美拉唑制劑的累積溶出濃度-

7、pH-pH曲線曲線pH值值0.010.010.10.11 11010100100100010001 12 23 34 44.54.55 55.55.56 66.56.57 7中國藥學(xué)雜志 2003；38：360-363.pH值值P0.01losec第三十二頁，共七十三頁。32PPI不同pKa的影響第三十三頁，共七十三頁。33Kromer W, et al. Pharmacology 1998; 56:57-70.雷貝拉唑雷貝拉唑奧美拉唑奧美拉唑蘭索拉唑蘭索拉唑泮托拉唑泮托拉唑pH 1.2pH 5.11.32.824.67.22829084050100150200250300起效時間起效時間 (

8、 (分鐘分鐘) )質(zhì)子泵抑制劑:不同pH值活化時間第三十四頁，共七十三頁。34CYP2C19遺傳多態(tài)性的影響第三十五頁，共七十三頁。35質(zhì)子泵抑制劑(PPI)的代謝CYP3ACYP2C19PPI無活性代謝物第三十六頁，共七十三頁。36CYP2C19CYP2C19酶活性的基因量效關(guān)系酶活性的基因量效關(guān)系CYP2C19酶活性受一對等位基因調(diào)控突變純合子(mut /mut)雜合子(wt /mut)野生型純合子(wt /wt)4時時間間% OMP 20mg qd 1wk或或 LAN 30mg qd 1wk相差相差25%P=0.01Hatlebak K, et al. Aliment Pharmacol

9、 Ther 2000;14:1267. 第六十二頁，共七十三頁。62給藥頻度的影響給藥頻度的影響第六十三頁，共七十三頁。63藥效學(xué)角度藥效學(xué)角度分次用藥增加了分次用藥增加了PPI “捕獲捕獲”活性質(zhì)子泵的機(jī)率活性質(zhì)子泵的機(jī)率第六十四頁，共七十三頁。64藥動學(xué)角度藥動學(xué)角度:分次用度延長維持時間分次用度延長維持時間012310 5 2.5 1.25 0.62545620 10 5 2.5 1.25 0.62510 mg20 mgMEC = 1.0劑量越大，消除越多過篩原理第六十五頁，共七十三頁。65提示慢性疾病治療中給藥次數(shù)與病人依從性呈反比第六十六頁，共七十三頁。66PPI可與H2RA合用嗎？第六十七頁，共七十三頁。67泌酸過程與PPI、H2RA的作用環(huán)節(jié)PPIsH2RAPPI與H2RA不宜合用!第六十八頁，共七十三頁。68妊娠期可以服用PPI嗎？Losec 可以使用，其他PPI尚無充分資料，但藥理研究均證實(shí)無致畸性。第六十九頁，共七十三頁。69抑制胃酸藥與肺炎抑制胃酸藥