腫瘤治療的新進展

1、1腫 瘤 治 療 的 新 進 展腫 瘤 治 療 的 新 進 展山西省腫瘤醫(yī)院 王鶴皋2腫腫 瘤瘤n2003年WTO報告：全世界腫瘤發(fā)病率約有1000萬/年，死亡620萬。每年以3%的速度遞增。n預(yù)計到2020年:腫發(fā)病人數(shù)死亡人數(shù)瘤年年世界1500萬1000萬中國300萬250萬34細胞周期5n腫瘤病因?qū)W腫瘤病因?qū)Wn 內(nèi)因：C N S、內(nèi)分泌、免功、微量元素、n 遺傳。n 外因: 物理：射線、陽光、石棉。n 化學(xué)：工業(yè)污染、亞硝胺、苯胺、n 含氮化合物: 鉻、鎳、砷n 煤焦油和吸煙（3、4苯駢芘） n 生物：病毒、黃曲霉素。n n 6細胞癌變：遺傳密碼紊亂端粒酶 催化端?？s短 癌細胞無限增殖轉(zhuǎn)

2、移、種植、復(fù)發(fā) 惡液質(zhì) 死亡 RT（電離） C/T（細胞毒）癌細胞死亡7腫瘤的命名和分類： 良性腫瘤 癌(上皮組織) 肉瘤(非造血系統(tǒng)間葉組織) 惡性 T/B細胞性淋巴瘤(淋巴組織) 極性膠質(zhì)細胞瘤(膠質(zhì)細胞) 腎母細胞瘤(各種“母細胞”) 其他 惡性胸腺瘤(胸腺組織) 白血?。ㄔ煅毎?黑素瘤（黑素細胞） 精原細胞瘤（性腺組織） 8腫瘤治療的三大手段：n手術(shù)治療n放射治療（簡稱放療）n化學(xué)藥物治療（簡稱化療）9手術(shù)治療：n最古老的方法之一n約60%的腫瘤患者以手術(shù)為主要治療手段n手術(shù)是腫瘤診斷及分期的重要手段之一n對有惡變可能的癌前病變，手術(shù)可防止腫瘤的發(fā)生10缺點:n需同時切除一定的正常

3、組織后遺癥功能障礙n手術(shù)有一定的危險性n腫瘤如超越局部及區(qū)域淋巴結(jié)時，不能以手術(shù)治愈11腫瘤的外科治療新觀念:n手術(shù)作為單一治療手段的時間已經(jīng)過去強調(diào)綜合治療才能提高療效n術(shù)前需了解腫瘤的生物學(xué)行為與特征，各腫瘤的可能轉(zhuǎn)移途徑不同于一般的病變手術(shù)既要防止腫瘤細胞的播散又要防止癌細胞的局部種植12手術(shù)療效提高的原因：n當(dāng)今外科醫(yī)生的手術(shù)技術(shù)的提高n對不同腫瘤的生物學(xué)行為與特征的了解（明確轉(zhuǎn)移途徑）n手術(shù)器械的更新（激光刀、吻合器等）n手術(shù)的規(guī)范化如根治性手術(shù)是指對于原發(fā)性的廣泛切除+周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移區(qū)的整塊切除n影像等診斷技術(shù)的提高n綜合治療（術(shù)前、中、后/放、化療）13手術(shù)治療發(fā)展的新方向：n微

4、創(chuàng)傷手術(shù)： 微創(chuàng)手術(shù)是借助胸腔鏡、縱隔鏡、腹腔鏡、纖維內(nèi)窺鏡等器械的幫助，采用小切口手術(shù)的方式即可完成胸、腹腔等大手術(shù)14n如肺癌、食管癌、縱隔腫瘤實行傳統(tǒng)的開胸術(shù)是在全麻下至少施行3-8小時的手術(shù)，手術(shù)切口長達30-45厘米，甚至還需要切除1-2肋骨，費時費力，創(chuàng)面大極度痛苦15n微創(chuàng)手術(shù)只需在胸部切開3-4個長度約1.5厘米的小切口，通過器械幫助可完成手術(shù)損傷小、疼痛輕、并發(fā)癥少、術(shù)后恢復(fù)快、費用低、安全可靠是一種理想的手術(shù)方式16遠程手術(shù)：n通過遠程手術(shù)遙控指導(dǎo)機器人醫(yī)生進行手術(shù)治療17放射治療：n從1895年倫琴發(fā)現(xiàn)X線和1898年居里夫婦分離出鐳以后，開始了放射治療新紀元至今只有10

5、0多年歷史70%以上腫瘤患者需放療18200千伏級的X線治療機誕生（1920年）19X 線 機 原 理20持征輻射韌致輻射200千伏X射線:皮膚反應(yīng)大，穿透力低(10cm處腫瘤僅達25%劑量)21鈷-60遠距離治療機（1951年）22放射性同位素（Radioactive Isotope）:n是屬于化學(xué)元素周期表中同一位置的同一元素但原子質(zhì)量（A）不等，而原子序數(shù)(Z)相等的元素nCo-60nE=1.17Mev和1.33Mev(平均1.25mev)nHlt=5.24年n主要治療深部腫瘤（10cm深的腫瘤多50%劑量）23電子加速器（1953年）n目前臨床使用的加速器： 電子感應(yīng)加速器：電子束治療

6、為主 （可高達45mev） 電子直線加速器：x線從4mv-400mv(多用6-15mv)，10cm深腫瘤可達75%劑量。電子束一般在20mev以下（治偏心部腫瘤）電子回旋加速器：是集電子感應(yīng)加速器和電子直線加速器優(yōu)點為一體的新型加速器24電子直線加速器：25模擬定位機：n按普通x線診斷機結(jié)構(gòu)原理和鈷-60和加速器機頭運動等原理，設(shè)計的一種專為腫瘤定位的機器。26特點：n準確定出腫瘤靶區(qū)n避開重要器官n選出最佳照射角度27銥-192后裝機：腔內(nèi)照射n人工放射性同位素n射線能量（E）:0.296-0.612mev(平均0.5mev)nHLT=74.5天28放射治療殺死腫瘤的作用機制：n電離輻射直接

7、破壞生物大分子DNA斷裂、解聚、粘度下降；蛋白質(zhì)的正常功能障礙，代謝失調(diào)；酶喪失活性；膜系分子結(jié)構(gòu)破壞。n電離輻射間接破壞生物大分子致H2O變成眾 * + - - 多活性產(chǎn)物（H2O、H2O、H、OH ）間接破壞生物大分子。n總之：電離使腫瘤組織瓦解吸收纖維化（生理性修復(fù)過程）29不同腫瘤對放射線的敏感程度：n放射線對組織細胞作用的特點是：對生長越旺盛和幼稚的組織細胞的影響作用越大。腫瘤像胚胎的幼稚細胞，其敏感性正常組織 對放射線高度敏感的腫瘤： 淋巴類組織、骨髓組織、生殖上皮、卵泡上皮、 胚胎性腫瘤（髓母細胞瘤、視網(wǎng)膜母細胞瘤） DT30-40GY/3-4W 對放射線中度敏感的腫瘤： 鱗狀上

8、皮細胞癌 DT60-70GY/6-7W31n對放射線低度敏感的腫瘤：n腺癌和分化差的軟組織肉瘤nDT70-80GY/7-8Wn對放射線不敏感的腫瘤：n惡性黑色素瘤、分化好的軟組織肉瘤32放射治療的優(yōu)缺點：n優(yōu)點：n不開刀n一定程度上可保留器官功能n適應(yīng)面廣n痛苦小33放射治療的優(yōu)缺點：n缺點：n周圍正常組織和器官受到不同程度的損傷n因不同組織的耐受量的限制，腫瘤靶區(qū)有時難以達到致死劑量復(fù)發(fā)n對放射線抗拒的腫瘤放療無能為力3421世紀放射治療的發(fā)展方向：n立體定向放射治療（The Stereotactic Radiotherapy,SRT)：立體定位、立體擺位和多野非共面三維集束進行RTn目的：

9、提高治療增益比(TGF）：提高腫瘤靶區(qū)劑量、減少周圍正常組織和器官的損傷35措施:n采用三維適形放射治療(3 Dimensional Conforma Radiation Therapy,3DCRT)高劑量區(qū)分布的形狀在三維方向上與病灶的形狀相一致。36必要條件：n1、照射野形狀必須與病變（靶區(qū)）的投影形狀一致n冠狀面 橫切面 矢狀面37必要條件：n2、靶區(qū)內(nèi)與表面的劑量應(yīng)處處相等要求射野內(nèi)諸點的輸出劑量需進行調(diào)整n滿足上述二個條件的3DCRT又稱為調(diào)強適形放射治療（Intensity Modulation Radiation Therapy IMRT)38實施調(diào)強治療的四種方式：n1、固定野

10、物理方式調(diào)強：固定式楔形板、動態(tài)式楔形板、三維補償器n2、斷層（CT）式螺旋調(diào)強或治療床步進式調(diào)強39實施調(diào)強治療的四種方式：n3、固定野或旋轉(zhuǎn)野照射過程中多葉準直器（Multi-leaf Collimator,MLC)葉片運動式調(diào)強n4、束流調(diào)強：在MM50 Cyclotron上控制偏轉(zhuǎn)磁鐵電流進而控制電子束擊靶方向產(chǎn)生方向不同，強度各異的X線或電子束3DCRT403DCRT的設(shè)備要求：n螺旋CT（三維）：應(yīng)配有立體定位框架nMRI（與CT圖像的融合技術(shù)）nTPS（勾劃靶區(qū)、重建和優(yōu)化治療方案）nCT模擬（CT Simulation)：掃描孔徑（FOV）大、平面床n治療機（電子直線或回旋加速

11、器）：配備MLC和其運動的計算機系統(tǒng)4142434445-刀：n201個Co-60源，每個Co-60源活度為30CI（中國澳沃為24個Co-60源，每個源活度為250CI）實現(xiàn)多野集束單次大劑量照射（30GY)類似手術(shù)作用n由于受準直器頭盔尺寸的限制，等中心處最大射野為18mm，僅適于小病灶（尤其是良性者）照射46X-刀：n利用直線加速器（6-15MV)X線非共面多弧度等中心旋轉(zhuǎn)實現(xiàn)多野三維集束照射n由于等中心處最大射野為40-50mm，對稍大的良性病灶適應(yīng)面寬（尤其對惡性瘤進行分次照射更佳），且經(jīng)濟、靈活，為SRT的主要裝置（美國： X-刀:-刀=10:1)47SRT適應(yīng)癥、禁忌癥n適應(yīng)癥：

12、n腦血管疾?。ㄓ肧RS）n3cm以下局限性腫瘤（原發(fā)和復(fù)發(fā)灶、孤立的轉(zhuǎn)移灶）n禁忌癥：n較大腫瘤，尤其疑有腫瘤浸潤或轉(zhuǎn)移者48高線性能量傳遞（高LET）射線的臨床應(yīng)用：nLET（Linear Energy Transfer）：次級粒子在徑跡單位長度上的能量轉(zhuǎn)換（Kev/m）49放射線傳統(tǒng)射線(低LET)重粒子束(高LET)X射線射線電子束非荷電粒子中子荷電粒子負介子束輕離子束質(zhì)子束氦離子重離子束碳離子束氖離子束硅離子束氬離子束50n射線、X射線均屬于低LET（10Kev/m）入射線射入人體后產(chǎn)生的電離效應(yīng)小，對以下四種腫瘤細胞的治療效果低：n1、腫瘤細胞基因上存在低放射敏感性因素：如骨肉瘤、纖

13、維肉瘤、脂肪肉瘤、橫紋肌肉瘤等。n乏氧細胞：低LET射線對氧的依賴性大（需在氧合狀態(tài)下RT），但腫塊中的40-60%的細胞為乏氧細胞。n非增殖期細胞（Go期）：占整個腫塊的20-50%。n增殖期的S期細胞：屬低敏感性細胞。51重粒子束的物理學(xué)特點：LET100Kev/mn質(zhì)量大：電離密度大，電離效應(yīng)強。nCo-60、射線LET為0.2Kev/mn重離子束LET為40-250Kev/m，生物效應(yīng)大。n可治療包括低敏感性腫瘤在內(nèi)的一切腫瘤52Bragg峰的形成：n光子線治療：n淺層部位受量高一定的損傷，n深在腫瘤：劑量呈指數(shù)下降需多野照射n重粒子束：n對射區(qū)正常組織損傷較輕，旁向散射少，與射程終端

14、形成Bragg峰（電離吸收峰），峰區(qū)后面劑量急劇下降。53劑量(%) 高LET射線100 低LET射線25 深度 0 4 12 高、低LET射線在組織中劑量分布對比54重粒子束的生物學(xué)特點：n細胞的生存曲線：受照射細胞直接進入致死狀態(tài)（無亞致死性損傷-SLD），細胞生存曲線無肩區(qū)。生存指數(shù)10.10.01高LET低LETDose55相對生物效應(yīng)(Relative Biological Effectivenss,RBE):是比較衡量某種射線生物效應(yīng)大小的指標即用標準射線劑量和使用另一種射線能產(chǎn)生相同生物效應(yīng)之比。REB=標準射線劑量 低LET射線REB1.0使用射線劑量 高LET射線REB2.0

15、如:快中子REB3.0(用Co-60需60Gy，而快中子只用20Gy即可產(chǎn)生同樣治療效果56氧增強比（Oxygen Enhancement Ratio，OER）：低LET射線其生物效應(yīng)依賴于氧的存在（OER大）；高LET射線對細胞含氧狀態(tài)依賴性小。OER：無氧細胞和有氧細胞產(chǎn)生同樣生物效應(yīng)所需劑量之比。OER=-D無氧細胞 低LET的OER2.5-3D有氧細胞 高LET的OER1.0-1.857對細胞周期的依賴性小:低LET射線:M期敏感 G2期和G1后期較敏感.高LET射線:增殖周期各期細胞(G1、S、G2、M各期）和非增殖細胞（Go）均有殺傷作用。58高LET射線將給RT領(lǐng)域帶來希望，亦將

16、成為非創(chuàng)傷外科的重要武器59化療的歷史：n僅有60多年的歷史。但我國在公元前（如“周禮天官”、“內(nèi)經(jīng)”等書記）已用強酸、強堿、重金屬等治療局部腫瘤的記載n化療是從20世紀40年代開始n70年代發(fā)展迅速n80年代已有50多種藥物用于臨床n當(dāng)今已有近100種抗癌藥物60化學(xué)藥物治療：n化療在攻克腫瘤中的作用： 3n僅為1cm 的腫瘤，其癌細胞總數(shù)已達 9n10 (10億個癌細胞)61化學(xué)藥物治療：n某些惡性腫瘤早期即可發(fā)生轉(zhuǎn)移n手術(shù)放療：局部治療n化療：全身性治療（對非實體性腫瘤療效好，但對實體瘤僅為姑息性治療）。62化療藥物的細胞動力學(xué)分類：n細胞周期特異性藥物(CCSA):僅對細胞周期中某期（

17、尤其s期、M期）有作用。n細胞周期非特異性藥物(CCNSA):對細胞周期中各期（主要是G1期及M期）均有作用對增殖細胞均有殺傷作用。n細胞周期圖見下頁63細胞周期64化療藥物從來源分類：n烷化劑n抗代謝藥n抗菌藥n植物藥n激素n雜類65烷化劑：n最常用的的抗腫瘤藥物n他們均具有活潑的烷化基因與核酸、蛋白質(zhì)的親核基因進行烷基化作用DNA鍵斷裂和影響RNA和蛋白質(zhì)的合成抑制細胞分裂細胞死亡（為CCNSA）。66常用的烷化基藥物有：n氮芥（HN2）、環(huán)磷酰胺（CTX）、消瘤芥（AT-1258）、N-甲酰溶肉瘤素（N-甲）、卡氮芥（BCNU）、環(huán)己亞硝脲（CCNU）、甲環(huán)亞硝脲（Me- CCNU）n由

18、于該劑在體內(nèi)的半衰期較短，應(yīng)采用大劑量短療程間歇用藥，以提高殺傷力，減輕對骨髓的積累毒性67抗代謝藥：n能干擾細胞正常代謝物的生成和作用，抑制細胞增殖，導(dǎo)致細胞死亡。n主要抑制細胞的DNA合成常作用于S期（為CCSA）68常用的抗代謝藥有：n氟脲嘧啶類（FU）、阿糖胞苷（Ara-C）、甲氨喋呤（MTX）、嘌呤類（巰鳥嘌呤、硫嘌呤）69抗菌素：n是從微生物發(fā)酵液中提取的一種具有抗腫瘤作用的藥物，同時兼具抗菌作用n該藥大部分作用于DNA形成復(fù)合物，抑制細胞分裂，故大多為CCNSA對增殖細胞及非增殖細胞均有殺傷作用。70常用的抗菌素有：n放線菌素D(DACT)、絲裂霉素（MMC）n博萊霉素(BLM)、阿霉素(ADM)n柔紅霉素(DRN)、光輝霉素(MTH)71植物藥：n是從植物或中草藥中提取的具有抗腫瘤作用的藥物，其有效成分多為生物堿，能抑制細胞的有絲分裂（M期）腫瘤細胞死亡（為CCSA）。72常用的植物藥有：n長春新堿（VCR）、長春堿（VLB）、喜樹堿（CPT）、秋水仙酰胺(COLM)、三尖杉酯堿、長春酰胺（VDS）、鬼臼毒素（VP-16、VM-26）、諾維苯（NVB）、泰素（紫杉醇）、泰索帝（紫杉特爾，docetaxel）73激素：n某些腫瘤的生長和發(fā)展與激素有一