新藥開發(fā)藥分一般程序

1、制作：分析部制作：分析部l原料藥質(zhì)量標準的確定原料藥質(zhì)量標準的確定l分析工作技巧分析工作技巧 原料藥的質(zhì)量標準確定一般程序，原料藥的質(zhì)量標準確定一般程序，這里我將它分為三大階段這里我將它分為三大階段 穩(wěn)定性試驗考察期穩(wěn)定性試驗考察期 合成工藝待確定期合成工藝待確定期 合成工藝確定期合成工藝確定期l協(xié)助合成部門的工作協(xié)助合成部門的工作幫助確定反應步驟的終點控制、反應產(chǎn)物的純度監(jiān)幫助確定反應步驟的終點控制、反應產(chǎn)物的純度監(jiān)控，所能提供的分析方法可能有薄層色譜、液相色控，所能提供的分析方法可能有薄層色譜、液相色譜或熔點等。譜或熔點等。 l做好自己的準備工作做好自己的準備工作通過各種途徑搜集查閱有關(guān)該

2、藥品的各方面信息，通過各種途徑搜集查閱有關(guān)該藥品的各方面信息，比如該藥的理化性質(zhì)（性狀、溶解度、熔點、旋光比如該藥的理化性質(zhì)（性狀、溶解度、熔點、旋光性質(zhì)、紫外光譜、鑒別方法等）、檢查項（一般雜性質(zhì)、紫外光譜、鑒別方法等）、檢查項（一般雜質(zhì)檢查、有關(guān)物質(zhì)檢查）、含量測定方法和該藥物質(zhì)檢查、有關(guān)物質(zhì)檢查）、含量測定方法和該藥物的穩(wěn)定性等等。的穩(wěn)定性等等。小提示：通常我們在此期間將確定該藥物的液相色譜條件和含小提示：通常我們在此期間將確定該藥物的液相色譜條件和含量測定方法，以保證合成產(chǎn)品質(zhì)量合格。量測定方法，以保證合成產(chǎn)品質(zhì)量合格。 l質(zhì)量研究工作質(zhì)量研究工作l穩(wěn)定性研究工作穩(wěn)定性研究工作( (在

3、穩(wěn)定性試驗考察期討論）在穩(wěn)定性試驗考察期討論）l理化常數(shù)理化常數(shù)性狀（外觀、臭、味）、溶解度、熔點、比旋度、紫外吸收性狀（外觀、臭、味）、溶解度、熔點、比旋度、紫外吸收系數(shù)系數(shù) l鑒別鑒別化學法、色譜法、光譜法化學法、色譜法、光譜法 l檢查檢查酸堿度、溶液澄清度與顏色、干燥失重或水分、熾灼殘渣、酸堿度、溶液澄清度與顏色、干燥失重或水分、熾灼殘渣、重金屬、無機鹽、無菌、熱原或細菌內(nèi)毒素、有機溶劑殘留重金屬、無機鹽、無菌、熱原或細菌內(nèi)毒素、有機溶劑殘留 、有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì) l含量測定含量測定容量法、光譜法、色譜法容量法、光譜法、色譜法 l簡單考察樣品的性狀、鑒別試驗檢查簡單考察樣品的性狀、鑒別試驗

4、檢查一般拿到供質(zhì)量研究用的樣品都是合格的原料藥，但是為了保證一般拿到供質(zhì)量研究用的樣品都是合格的原料藥，但是為了保證不出差錯，在有該藥物文獻的前提下，最好先對樣品的性狀、鑒不出差錯，在有該藥物文獻的前提下，最好先對樣品的性狀、鑒別做簡單的檢查（如有含量或有關(guān)物質(zhì)檢查方法亦應對其檢查），別做簡單的檢查（如有含量或有關(guān)物質(zhì)檢查方法亦應對其檢查），以保證樣品準確。以保證樣品準確。 l穩(wěn)定性研究放樣穩(wěn)定性研究放樣（并不屬于質(zhì)量研究中）（并不屬于質(zhì)量研究中）為了加快試驗進度，我們可以在那到樣品的第一時間將樣品按中為了加快試驗進度，我們可以在那到樣品的第一時間將樣品按中國藥典穩(wěn)定性試驗指導原則的要求做穩(wěn)定

5、性試驗放樣國藥典穩(wěn)定性試驗指導原則的要求做穩(wěn)定性試驗放樣。 l溶解度溶解度 - -藥物溶解度試驗是我們的試驗工作的基礎依據(jù)，試驗注意兩點藥物溶解度試驗是我們的試驗工作的基礎依據(jù)，試驗注意兩點。 l含量測定方法確定、有關(guān)物質(zhì)檢查方法確定含量測定方法確定、有關(guān)物質(zhì)檢查方法確定最重要的研究項目。最重要的研究項目。l其他其他 - -理化常數(shù)、鑒別、檢查理化常數(shù)、鑒別、檢查 l按照中國藥典穩(wěn)定性研究指導原則規(guī)定，我們的穩(wěn)定性研按照中國藥典穩(wěn)定性研究指導原則規(guī)定，我們的穩(wěn)定性研究包括三大部分究包括三大部分影響因素試驗、加速試驗和長期留樣試影響因素試驗、加速試驗和長期留樣試驗驗。l考察項目考察項目：樣品性狀

6、、有關(guān)物質(zhì)和含量這三項必須考察樣品性狀、有關(guān)物質(zhì)和含量這三項必須考察（對于某些特殊藥物可能無法考察有關(guān)物質(zhì)），另外諸如：（對于某些特殊藥物可能無法考察有關(guān)物質(zhì)），另外諸如：熔點熔點（若質(zhì)量標準中規(guī)定了熔點檢查，或能測出準確熔點且熔點低（若質(zhì)量標準中規(guī)定了熔點檢查，或能測出準確熔點且熔點低于于250250的樣品，穩(wěn)定性研究中必須對其檢查）的樣品，穩(wěn)定性研究中必須對其檢查）、溶液顏色與澄溶液顏色與澄清度清度（若為供注射用原料，穩(wěn)定性研究中必須對其檢查）（若為供注射用原料，穩(wěn)定性研究中必須對其檢查）、pHpH值值（若為供注射用原料，穩(wěn)定性研究中必須對其檢查）（若為供注射用原料，穩(wěn)定性研究中必須對其檢

7、查）等項目則根等項目則根據(jù)各藥物的性質(zhì)而具體制定。據(jù)各藥物的性質(zhì)而具體制定。小提示：小提示：對于穩(wěn)定性試驗放樣應該注意的問題，在上面對于穩(wěn)定性試驗放樣應該注意的問題，在上面“合成工藝確定期合成工藝確定期”中已經(jīng)做過說明，這里還要強調(diào)一點中已經(jīng)做過說明，這里還要強調(diào)一點注意注意 。l上面我們將原料藥分析工作分三大塊做上面我們將原料藥分析工作分三大塊做了簡單討論，文中所講的多是實際試驗了簡單討論，文中所講的多是實際試驗的簡單思路和一些注意事項，但對于新的簡單思路和一些注意事項，但對于新藥研究這樣一個很嚴肅的工作有很多法藥研究這樣一個很嚴肅的工作有很多法定性的規(guī)定內(nèi)容在文中并未詳細說明，定性的規(guī)定內(nèi)

8、容在文中并未詳細說明，在在中國藥典中國藥典20002000年版二部年版二部和和新藥新藥質(zhì)量研究與質(zhì)量標準指導原則質(zhì)量研究與質(zhì)量標準指導原則中有詳中有詳細的說明，如果說的不為過的話，我們細的說明，如果說的不為過的話，我們應該熟讀三百遍。應該熟讀三百遍。 l理論結(jié)合實際，在工作中不斷積累。理論結(jié)合實際，在工作中不斷積累。l大家一起努力，不斷提高自身能力，大家一起努力，不斷提高自身能力，不斷提高公司的競爭能力！不斷提高公司的競爭能力！謝謝 謝謝1.1.試驗溶劑的選擇可參考有關(guān)文獻制定，若無文試驗溶劑的選擇可參考有關(guān)文獻制定，若無文獻一般選擇常用的水相溶劑（水、酸、堿溶液）獻一般選擇常用的水相溶劑（水

9、、酸、堿溶液）和有機溶劑（甲醇、乙醇、乙腈、乙醚、丙酮、和有機溶劑（甲醇、乙醇、乙腈、乙醚、丙酮、氯仿、冰醋酸、氯仿、冰醋酸、DMFDMF、DMSODMSO）。）。 2.2.若按照中國藥典要求的做法將用去大量的原若按照中國藥典要求的做法將用去大量的原料和溶劑一般我們都按倍數(shù)減量試驗，但在做料和溶劑一般我們都按倍數(shù)減量試驗，但在做極易溶解或易溶時因溶劑量較小可適當放大原極易溶解或易溶時因溶劑量較小可適當放大原料量試驗。料量試驗。 返回返回l放樣前最好對該藥物的穩(wěn)定性有一個放樣前最好對該藥物的穩(wěn)定性有一個預計（文獻信息），其中兩點注意：預計（文獻信息），其中兩點注意： l影響因素試驗影響因素試驗：

10、除已知樣品將無明顯吸濕的，最除已知樣品將無明顯吸濕的，最好對相對濕度好對相對濕度75%75%和和92.5%92.5%同時放樣考察，若相對同時放樣考察，若相對濕度濕度92.5%92.5%的樣品吸濕率小于的樣品吸濕率小于5%5%則無須對相對濕則無須對相對濕度度75%75%的樣品進行考察，反之我們可以直接考察的樣品進行考察，反之我們可以直接考察相對濕度相對濕度75%75%的樣品。的樣品。 l加速試驗中若預計樣品穩(wěn)定性較差，可同時考察加速試驗中若預計樣品穩(wěn)定性較差，可同時考察 40/RH60%40/RH60%和和30/RH60%30/RH60%兩個試驗條件。兩個試驗條件。 返回返回l它是藥物質(zhì)量的重要

11、指標之一，包括未它是藥物質(zhì)量的重要指標之一，包括未反應完全的化學原料、合成副產(chǎn)物和藥反應完全的化學原料、合成副產(chǎn)物和藥品貯存過程中產(chǎn)生的降解物兩部分，檢品貯存過程中產(chǎn)生的降解物兩部分，檢查方法首選查方法首選HPLCHPLC檢查，該方法亦是現(xiàn)在檢查，該方法亦是現(xiàn)在最常用的的有關(guān)物質(zhì)檢查方法，若該藥最常用的的有關(guān)物質(zhì)檢查方法，若該藥物無紫外吸收則考慮用物無紫外吸收則考慮用TLCTLC檢查。檢查。 ？怎么的條件能用來檢查有關(guān)物質(zhì)呢，請看怎么的條件能用來檢查有關(guān)物質(zhì)呢，請看返回返回 l對于含量測定方法有容量法對于含量測定方法有容量法（非水滴定、酸堿滴定、（非水滴定、酸堿滴定、絡合滴定、典量滴定等）絡合

12、滴定、典量滴定等）、光譜法、光譜法（UVUV）、色譜法、色譜法（HPLCHPLC、GCGC）等。容量法為原料含測的首選，我們一般等。容量法為原料含測的首選，我們一般使用非水滴定法，使用非水滴定法，其其優(yōu)點是無需對照品即可測優(yōu)點是無需對照品即可測得樣品含量；原料藥中使用光譜法的較少得樣品含量；原料藥中使用光譜法的較少（但也但也有用紫外吸收系數(shù)法有用紫外吸收系數(shù)法或外標法或外標法測定原料含量測定原料含量）；色譜法中；色譜法中主要使用的是主要使用的是HPLCHPLC法，一般含量測定的色譜條法，一般含量測定的色譜條件與有關(guān)物質(zhì)檢查的色譜條件是相同的，所以件與有關(guān)物質(zhì)檢查的色譜條件是相同的，所以樣品的有

13、關(guān)物質(zhì)檢查使用樣品的有關(guān)物質(zhì)檢查使用HPLCHPLC時，只需在該色時，只需在該色譜條件下進行含量方法學驗證試驗（專屬性、譜條件下進行含量方法學驗證試驗（專屬性、精密度、重現(xiàn)性、線性、回收率等），若符合精密度、重現(xiàn)性、線性、回收率等），若符合規(guī)定則可以用于樣品的含量測定。規(guī)定則可以用于樣品的含量測定。 ？含量測定中有什么要注意的地方，請看含量測定中有什么要注意的地方，請看返回返回 l我總結(jié)為：分離好（與合成中間體分離、與降我總結(jié)為：分離好（與合成中間體分離、與降解雜質(zhì)分離）、峰型好（無拖尾或前沿）、柱解雜質(zhì)分離）、峰型好（無拖尾或前沿）、柱效好（理論板數(shù)能達到效好（理論板數(shù)能達到20002000

14、以上）、時間好以上）、時間好（主峰保留時間在（主峰保留時間在5-105-10分鐘為宜）、線性好，分鐘為宜）、線性好，有了以上有了以上“五好五好”的基礎就可以對所選的方法的基礎就可以對所選的方法進行詳細的方法學研究（專屬性、檢測限、定進行詳細的方法學研究（專屬性、檢測限、定量限等）。量限等）。 l條件確定后進行方法學論證試驗條件確定后進行方法學論證試驗返回返回l包括：線性、加速破壞試驗、最小檢測限、包括：線性、加速破壞試驗、最小檢測限、最小定量限最小定量限* *加速破壞試驗：酸、堿、氧化、高溫、強光、加速破壞試驗：酸、堿、氧化、高溫、強光、高濕。目的是生成雜質(zhì)，考察在所選條件下雜高濕。目的是生成

15、雜質(zhì)，考察在所選條件下雜質(zhì)與主成分的分離。質(zhì)與主成分的分離。* *最小檢測限：配制適宜濃度，液相最小檢測限：配制適宜濃度，液相- -信噪比的信噪比的3/13/1，薄層，薄層- -目視最淺。目視最淺。* *最小定量限：配制適宜濃度，液相最小定量限：配制適宜濃度，液相- -信噪比的信噪比的10/110/1返回返回l成鹽（如鹽酸左氧氟沙星）、帶結(jié)晶水（如阿魏酸鈉）成鹽（如鹽酸左氧氟沙星）、帶結(jié)晶水（如阿魏酸鈉）的原料，在對此類樣品測定含量時首先要搞清楚它的含的原料，在對此類樣品測定含量時首先要搞清楚它的含量是以誰來計算的，若需要用到對照品的，應該清楚對量是以誰來計算的，若需要用到對照品的，應該清楚對

16、照品是否與待測物結(jié)構(gòu)一致，因為有些原料是成鹽后的，照品是否與待測物結(jié)構(gòu)一致，因為有些原料是成鹽后的，但所用的對照品是未成鹽的。但所用的對照品是未成鹽的。 l關(guān)于對照品：對照品非常重要，可分兩類，中國藥品生關(guān)于對照品：對照品非常重要，可分兩類，中國藥品生物制品檢定所標定的對照品物制品檢定所標定的對照品和和自己精制的對照品。若該自己精制的對照品。若該藥品已有國家標準品應以其為基準藥品已有國家標準品應以其為基準測定測定含量。對于自制含量。對于自制的對照品，對其純度的要求比樣品較高，如樣品規(guī)定含的對照品，對其純度的要求比樣品較高，如樣品規(guī)定含量限度為量限度為99.0%99.0%，有關(guān)物質(zhì)限度為，有關(guān)物

17、質(zhì)限度為1%1%，則對照品含量一般，則對照品含量一般規(guī)定為規(guī)定為99.5%99.5%，有關(guān)物質(zhì)限度為，有關(guān)物質(zhì)限度為0.5%0.5%。若以外標法（或內(nèi)。若以外標法（或內(nèi)標法）計算時不要忘記折算對照品的含量，有的要求扣標法）計算時不要忘記折算對照品的含量，有的要求扣除水分后計算的也不要忘記。除水分后計算的也不要忘記。 返回返回l外觀（注意晶型）、熔點（不能簡單記錄樣品的外觀（注意晶型）、熔點（不能簡單記錄樣品的熔程，應詳細記錄熔融熔程，應詳細記錄熔融時時的現(xiàn)象，尤其是熔融同的現(xiàn)象，尤其是熔融同時分解的樣品，對于有文獻報道的熔點值，切勿時分解的樣品，對于有文獻報道的熔點值，切勿因心理作用在測定時將

18、數(shù)據(jù)往文獻值中靠）、比因心理作用在測定時將數(shù)據(jù)往文獻值中靠）、比旋度、紫外吸收系數(shù)（用對照品或精制品配制高旋度、紫外吸收系數(shù)（用對照品或精制品配制高低兩個濃度的樣品溶液各兩份，分別在五臺校準低兩個濃度的樣品溶液各兩份，分別在五臺校準過的儀器上測定）。過的儀器上測定）。 返回返回l酸堿度、溶液的澄清度與顏色（供注射用原料及抗生酸堿度、溶液的澄清度與顏色（供注射用原料及抗生素類藥需考察此項目，一般無特殊顏色的樣品可不考素類藥需考察此項目，一般無特殊顏色的樣品可不考察），干燥失重或水分、熾灼殘渣、重金屬、無機鹽察），干燥失重或水分、熾灼殘渣、重金屬、無機鹽（如砷鹽、氯化物檢查、硫酸鹽檢查、銨鹽檢查，該（如砷鹽、氯化物檢查、硫酸鹽檢查、銨鹽檢查，該類檢查是合成工藝而定，如合成中使用了大量硫酸，類檢查是合成工藝而定，如合成中使用了大量硫酸，則樣品應該對硫酸鹽進行檢查），無菌、熱原或細菌則樣品應該對硫酸鹽進行檢查），無菌、熱原或細菌內(nèi)毒素（一般只針對于供注射用的原料），有機殘留內(nèi)毒素（一般只針對于供注射用的原料），有機殘留溶劑（合成部門提供在藥物合成工藝中所用的溶劑種溶劑（合