膜性腎病診治相關(guān)問題

1、膜性腎病診治相關(guān)問題 2012.06.072012.06.07一、繼發(fā)性病因和一、繼發(fā)性病因和MN的特點？的特點？nIMN發(fā)病年齡40歲,兒童多為繼發(fā)。n注意乙肝相關(guān)腎,老年要系統(tǒng)地排查腫瘤之可能,生育期女性LN。n了解職業(yè)性質(zhì)(接觸橡膠、油漆、燃料、焊接、重金屬)、居所環(huán)境(房屋裝修、家具更新、周圍環(huán)境)、美容美發(fā)(化妝品,染發(fā)劑)、用藥情況(含汞制劑、卡托普利)有助于提供診斷線索。nIMN尿蛋白定量很少超過15 g/24 h, 15 g/24 h,要注意MCD或FSGSn突然起病,尤其是伴有明顯腎小管功能損害者,要警惕繼發(fā)性MN(藥物、毒物)。n大量鏡下血尿,要注意尋找繼發(fā)性病因。二、正確

2、理解二、正確理解MN病理特征做好病理診斷？病理特征做好病理診斷？n小球病變在足細胞；系膜和內(nèi)皮病變比較輕。n免疫復(fù)合物沉積僅局限于上皮側(cè),沒有系膜區(qū),基膜內(nèi)和內(nèi)皮下沉積。n不伴固有細胞增殖、炎癥反應(yīng)和細胞浸潤。若出現(xiàn)嚴重的系膜細胞增殖,節(jié)段壞死性病變, 明顯系膜細胞增殖、系膜區(qū)和內(nèi)皮下嗜復(fù)紅物沉積高度提示繼發(fā)性。n明顯的小管間質(zhì)病變,尤其是急性腎小管病變,注意有機溶劑和其它毒物(藥物、重金屬等)所造成的損傷。足細胞損傷的分子機制1、裂孔膜蛋白復(fù)、裂孔膜蛋白復(fù)合體的解離合體的解離 2、足細胞與腎小、足細胞與腎小球球GBM的錨的錨錠松解錠松解 3、足細胞骨架蛋、足細胞骨架蛋白結(jié)構(gòu)破壞白結(jié)構(gòu)破壞4、

3、足細胞頂膜區(qū)、足細胞頂膜區(qū)電荷屏障消失電荷屏障消失n雖然MN是免疫復(fù)合物介導(dǎo)的疾病,但其腎組織病變則集中在腎小球足細胞。n有GBM的分隔,沉積在GBM外側(cè)的免疫復(fù)合物不易與循環(huán)的炎癥介質(zhì)接觸。n炎性介質(zhì)通過球囊排除,一般不引發(fā)炎癥。n通過激活補體,足細胞病變的形成,導(dǎo)致蛋白尿和腎組織損傷。免疫病理特征？免疫病理特征？nIgG沿GBM呈顆粒狀,彌漫性沉積是MN特征性的免疫病理。n早期或免疫復(fù)合物已進入消散期的患者,IgG的沉積可以是節(jié)段、不連續(xù)的。除了腎小球IgG沉積外,可伴C3沉積,部分患者還可合并IgM和IgA沉積。如果出現(xiàn)C4和C1q沉積,要注意排除LN。n沉積的IgG,以IgG 4為主,

4、其他亞型沉積主要發(fā)生在繼發(fā)性 MN 中，LN以IgG1為主在IgG的4個亞型,IgG 4主要是通過替代途徑激活補體,而不能激活經(jīng)典途徑,腎小球局部一般只有C3沉積,而沒有C4、C1q沉積。IgG1則不同,它既可以激活補體經(jīng)典途徑,又可以激活補體替代途徑,這也就造成了的免疫病理表現(xiàn)。nMN無腎小球外沉積,若發(fā)現(xiàn)腎小管基膜上IgG沉積要注意排除自身免疫性疾病。三、影響預(yù)后的因素？三、影響預(yù)后的因素？n395 例IMN隨訪10年,非腎病范圍尿蛋白約占27%，進一步隨訪其中60% 的發(fā)展為NS，NS腎功能下降速度是非NS的4 倍。n我們觀察的35例患者中,NS占67.3%，進入SRD均為NS。nDu

5、Buf-Vereijken 等對 25年薈萃分析:所有非NS均未進入ESRD; 未經(jīng)治療的MN中5060%在1020年進展至ESRD; 有30% 的MN可自發(fā)緩解，但尿蛋白定量8g 時自發(fā)緩解的較少。n女性患者自發(fā)緩解的可能性大于男性，腎功能進展速度小于男性。n年齡被認為是影響膜性腎病預(yù)后的因素之一。n膜性腎病的分期與預(yù)后并無直接關(guān)系,但腎小管間質(zhì)損害可影響膜性腎病預(yù)后 四、四、Heymann腎炎模型？腎炎模型？n五十年前,Heymann用腎組織勻漿制作出MN動物模型n闡明靶抗原成分(Megalin)原位( in situ)免疫復(fù)合物補體C5b-9在局部致組織損傷n中性內(nèi)肽酶(NEP)是人類足

6、細胞表面的一種膜蛋白,2002年攜帶NEP突變基因的孕婦,體內(nèi)缺乏NEP,她孕育了一個正常的胎兒,在妊娠過程中,母體將產(chǎn)生針對胎兒體內(nèi)NEP的抗體,通過胎盤進入胎兒體內(nèi),并對胎兒足細胞上的NEP進行攻擊,導(dǎo)致上皮側(cè)免疫復(fù)合物形成、足細胞損傷和大量蛋白尿的產(chǎn)生Glassock RJ. N Engl J Med 2009上皮下免疫復(fù)合物沉積上皮下免疫復(fù)合物沉積A 循環(huán)免疫復(fù)合物沉積循環(huán)免疫復(fù)合物沉積B 原位免疫復(fù)合物形成原位免疫復(fù)合物形成（循環(huán)抗體和足細胞自身（循環(huán)抗體和足細胞自身抗原結(jié)合）抗原結(jié)合）C外源性抗原抗體復(fù)合物外源性抗原抗體復(fù)合物結(jié)合至毛細血管壁結(jié)合至毛細血管壁五、五、M M型磷脂酶型

7、磷脂酶A2A2受體受體( (PLA2R)？n2009年7月新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志報道,PLA2R是存在于正常足細胞表面的膜蛋白.n在IMN患者血循環(huán)中能檢測到抗-PLA2R自身抗體。n該研究觀察了37例患者,該抗體的檢出率高達70%。n該抗體屬IgG 4型,其滴度與蛋白尿的消長之間有一定的相關(guān)性。n足細胞上 PLA2R是人類 MN免疫損傷的靶抗原。 n針對足細胞自身抗原產(chǎn)生的自身抗體（主要是 IgG4),與相應(yīng)抗原相結(jié)合，形成抗原抗體復(fù)合物，在GBM 上皮側(cè)沉積 ,繼而激活補體形成膜攻擊復(fù)合體 C5b-9，C5b-9 插入足細胞膜使足細胞活化。PLA2R問題？問題？nPLA2R的發(fā)現(xiàn)對MN的診斷,疾

8、病活動性判斷,治療時機的把握以及治療方案的選擇和療效評估提供了一個理想的標志物。n目前的工作對是什么因素導(dǎo)致了足細胞上PLA2R抗原決定簇暴露成為自身抗原?n抗-PLA2R又是如何導(dǎo)致蛋白尿等問題均沒有給予回答。六、KDIGO治療指南解讀？Kidney Disease Improving Global Outcomes改善全球腎臟病預(yù)后組織改善全球腎臟病預(yù)后組織已頒布KDIGO國際指南2011年腎小球性腎炎指南KDIGO指南推薦等級指南推薦等級&循征依據(jù)等級循征依據(jù)等級膜性腎病膜性腎病KDIGO指南推薦意見指南推薦意見治療患者的選擇治療患者的選擇推薦表現(xiàn)為腎病綜合征（1C）且具備以下條

9、件之一的患者，才考慮使用皮質(zhì)激素和免疫抑制劑：至少經(jīng)過6個月的降蛋白尿治療，但尿蛋白仍持續(xù)大于4 g/d或維持在高于基線水平50%以上，且無下降趨勢（1B）；存在腎病綜合征相關(guān)的嚴重、致殘或者威脅生命的臨床癥狀（1C）612個月內(nèi)血清肌酐升高30%，但估算腎小球濾過率（eGFR）不低于2530 ml /（min1.73m2），且上述改變非腎病綜合征并發(fā)癥所致（2C）。對于血清肌酐持續(xù)3.5 mg/dl（eGFR30 ml/min）及腎臟體積明顯縮小者，或同時存在嚴重或潛在的威脅生命的感染者，建議避免使用免疫抑制治療（未分級）大約80%成人IMN表現(xiàn)為腎病綜合征，約20%患者可出現(xiàn)自發(fā)性完全緩解

10、，15-20%部分緩解。緩解可發(fā)生在病程的18-20月，最新研究平均緩解期為起病后14.7 11.4月（J Am Soc Nephrol. 2010 on-lineJan 28, 2010）15-30%患者緩解后會出現(xiàn)1次或多次復(fù)發(fā)。50%患者會持續(xù)存在腎病綜合征，其中30%會在10年內(nèi)進展至ESRD?；颊哳A(yù)后 主要與年齡、性別、蛋白尿的程度、發(fā)病時的腎功能有關(guān)。原理闡述原理闡述膜性腎病膜性腎病KDIGO指南推薦意見指南推薦意見膜性腎病膜性腎病KDIGO指南推薦意見指南推薦意見膜性腎病的初始治療推薦隔月交替口服/靜脈激素聯(lián)合口服烷化劑治療6個月(1B) 與苯丁酸氮芥相比，建議治療首選CTX (

11、2B)推薦初始方案后進行至少6個月的持續(xù)治療(除非腎功能惡化)，再對患者緩解情況進行評估(1C)對于腎功能短期內(nèi)（1-2月）出現(xiàn)急劇惡化，且不伴大量蛋白尿（15g/d）者，可考慮重復(fù)腎活檢（未分級）不推薦激素單藥(1B)、不建議MMF單藥(2C)、RTX (2D)、ACTH (2C)用于初始治療隔月交替口服隔月交替口服/靜脈激素聯(lián)合口服烷化劑治療靜脈激素聯(lián)合口服烷化劑治療?n第 1 個月:靜脈滴注甲潑尼龍(1g),每日1次，連用3d,然后 口服甲潑尼龍(0.4 mg/ kg.d)，連用27d; n第 2 個月:口服苯丁酸氮芥(0.20 mg/ kg.d)或口服環(huán)磷酰胺(2.5 mg/kg.d)

12、30d; n第3個月:重復(fù)第1個月; n第4個月:重復(fù)第 2 個月; n第5個月:重復(fù)第 1 個月; n第6個月:重復(fù)第 2 個月。Ponticelli 等提出的的意大利方案，蛋白尿緩解率從 36%增至 76%，10 年腎臟存活率從 60%增至 92%靜脈沖擊靜脈沖擊CTX與口服與口服CTX治療IMNn研究為前瞻性.小樣本研究33例。二組均給予強的松0.5mg/kg.d治療治療1年。n 口服CTX17例，口服CTX1.52mg/kg/d6月。n 靜脈CTX16例，靜脈CTX治療治療500mg/月6月n結(jié)論 ：靜脈使用 CTX與口服 CTX比較，能顯著增 加血白蛋白水平。 Dede F et a

13、l.J NEPHROL 2008;21(4)560.5CTX副作用？副作用？n文獻 報告CTX累積量36g,不增加腫瘤的風(fēng)險，CTX36g則 明顯增加惡性腫瘤的風(fēng)險。n關(guān)于性腺，CTX導(dǎo)致卵巢功能 的衰竭與年齡和劑量有關(guān)，年齡30歲，CTX導(dǎo)致100 的卵巢功能減退，2030歲，CTX導(dǎo)致50的 減退，年齡20歲，CTX導(dǎo)致13的減退。n閉經(jīng)也與年齡有關(guān)系，20歲時，CTX累積20.4g可以導(dǎo)致 閉經(jīng)，30歲時，CTX積累9.3g導(dǎo)致閉經(jīng)，40歲時，累積 CTX5.2g導(dǎo)致閉經(jīng)。 膜性腎病膜性腎病KDIGO指南推薦意見指南推薦意見膜性腎病初始治療替代方案膜性腎病初始治療替代方案對前述方案不能耐

14、受或有治療禁忌者，推薦使用CsA或TAC至少6個月(1C)若CNI類藥物治療6個月未獲得緩解，建議終止其治療(2C)獲得CR或PR后，建議在4-8周內(nèi)逐漸降低CNI類藥物劑量至初始劑量的50%并維持至少12個月(2C)在初始治療期間以及出現(xiàn)難以解釋的肌酐升高(20%)現(xiàn)象，建議對CNI血藥濃度進行監(jiān)測(未分級)免疫性腎病作用機制免疫性腎病作用機制他克莫司的免疫作用機制他克莫司的免疫作用機制T細胞受體細胞受體細胞外細胞外細胞內(nèi)細胞內(nèi)T細胞細胞細胞核細胞核離子離子通道通道信號信號IL-2基因基因脫磷酸作用脫磷酸作用他克莫司免疫作用機制：他克莫司免疫作用機制：FK506-FKBP12FK506-FK

15、BP12復(fù)合物通過抑復(fù)合物通過抑制鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白磷酸酶制鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白磷酸酶抑制活化抑制活化T T細胞核因子細胞核因子(NF-AT)(NF-AT)活性，從而降低活性，從而降低IL-2IL-2的轉(zhuǎn)錄水平，的轉(zhuǎn)錄水平，抑制抑制T T細胞活化而發(fā)揮免疫抑制作用細胞活化而發(fā)揮免疫抑制作用Lancet 1997; 349:330Drugs 2003; 63:1247-1297FK506FK506能抑制能抑制B B細胞（抑制細胞（抑制IL-10 IL-10 、IL-8IL-8、VPFVPF）他克莫司的非免疫作用機制他克莫司的非免疫作用機制足細胞足細胞腎小球腎小球基底膜基底膜膠原膠原IV層粘連蛋白層

16、粘連蛋白TRPC6瞬時受體電位陽離子通道蛋白瞬時受體電位陽離子通道蛋白6 6 (TRPC6)(TRPC6)是聯(lián)系足細胞裂孔隔膜是聯(lián)系足細胞裂孔隔膜與細胞骨架的重要分子與細胞骨架的重要分子他克莫司能夠與他克莫司能夠與TRPC6TRPC6結(jié)合，抑結(jié)合，抑制其活性，發(fā)揮抑制足細胞損傷制其活性，發(fā)揮抑制足細胞損傷及緩解蛋白尿的作用。及緩解蛋白尿的作用。他克莫司對腎臟的非免疫作用機制：他克莫司對腎臟的非免疫作用機制：J Am Soc Nephrol 2008; 17:1071-1075CsA治療治療?n劑量劑量:3.5 5.0 mg/kg.d,分兩次口服分兩次口服,與潑尼松與潑尼松0.15 mg / k

17、g.d 合用合用,維持維持 6 個月。個月。n建議從小劑量開始，如果必要可逐漸增大劑量。建議從小劑量開始，如果必要可逐漸增大劑量。n療效敏感者，建議持續(xù)治療至少療效敏感者，建議持續(xù)治療至少1年。年。n對于部分緩解的患者對于部分緩解的患者,尤其高復(fù)發(fā)率者，可考慮長尤其高復(fù)發(fā)率者，可考慮長期低劑量維持用藥期低劑量維持用藥(1. 5 mg/kgd)。n建議常規(guī)監(jiān)測建議常規(guī)監(jiān)測 CsA 濃度及腎功當血藥濃度在濃度及腎功當血藥濃度在 104 146 nmol/L( 谷值谷值) 或或333 500 nmol / L( 峰值峰值) 被視為無毒。被視為無毒。n對于伴有明顯腎小球濾過率下降n腎活檢發(fā)現(xiàn)有嚴重小管

18、間質(zhì)慢性化損害的患者,選擇CsA治療應(yīng)慎重。FK506?n0. 05 0. 075 mg / kg.d ，分兩次口服，合用潑尼松，維持 6 12 個月。n建議從推薦的小劑量開始，如果必要可逐漸增大劑量.n避免急性腎毒性。膜性腎病膜性腎病KDIGO指南推薦意見指南推薦意見對初始治療抵抗及復(fù)發(fā)性膜性腎病對初始治療抵抗及復(fù)發(fā)性膜性腎病建議對烷化劑初始治療抵抗者（10-30%）使用CNI類藥物(2C)，建議對CNI類藥物初始治療抵抗者使用烷化劑類藥物(2C)建議復(fù)發(fā)性腎病蛋白尿患者使用與初始緩解相同的治療方案(2D)； 如果初始治療使用激素-烷化劑(6個月方案)，建議復(fù)發(fā)時該方案僅重復(fù)使用1次(2B)輕度復(fù)發(fā)( 完全緩解后再出現(xiàn)亞腎病程度的蛋白尿時) 不需要任何特定的治療，并應(yīng)保守。血壓應(yīng)保持 125/75 mmHg并應(yīng)用 ACEI 或 ARB 作為一線治療藥物。膜性腎病的治療原則？膜性腎病的治療原則？*降低風(fēng)險措施*考慮藥物風(fēng)險ACTH：促腎上腺皮質(zhì)激素重度蛋白尿8g/天，RFT中度蛋白尿48g/天，RFT(腎功能)正常BP125/75ACEI/ARB飲食監(jiān)測3/12*持續(xù)4g/天*持續(xù)8g/天RFTBP125/75ACEI/ARB飲食監(jiān)測6/12細胞毒藥物+激素或*CNICNI*或細