肝功能不全與合理用藥

1、肝功能不全與合理用藥主要內(nèi)容1 肝功能異常對藥物代謝的影響2 肝功能異常時的合理用藥1、肝功能異常對藥物代謝的影響肝臟是機體最大的代謝、解毒器官，也是最重要的藥物代謝部位。雖然許多組織都能進(jìn)行藥物代謝，但是藥物主要的代謝反應(yīng)幾乎都發(fā)生在肝臟。肝臟的病理生理狀態(tài)可以影響藥物在體內(nèi)的代謝過程，從而影響藥物的療效和不良反應(yīng)。同時藥物代謝過程中的產(chǎn)物，也可以造成肝損害。1.1 影響肝功能的病因1.21.2肝功能障礙時的病理生理改變代謝水、電解質(zhì)代謝紊亂糖、蛋白質(zhì)代謝障礙生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化功能異常分泌膽汁分泌和排泄障礙血流門靜脈高壓側(cè)支循環(huán)的建立與擴大肝血流量下降肝血流量下降側(cè)支循環(huán)的建立蛋白質(zhì)合成減少生

2、物轉(zhuǎn)化功能障礙膽汁排泄障礙病理生理改變藥動學(xué)變化吸收分布代謝排泄口服藥物腸道吸收 門靜脈肝臟上腔靜脈下腔靜脈心臟首過效應(yīng)與肝提取率口服藥物在吸收過程中，藥物在消化道和肝臟中發(fā)生的生物轉(zhuǎn)化作用，使部分藥物被代謝，最終進(jìn)入體循環(huán)的原形藥物量減少的現(xiàn)象，稱為“首過效應(yīng)”（first pass effect)。引起首過消除減少的原因主要有：門靜脈高壓、門體分流導(dǎo)致肝臟血流減少，進(jìn)入肝臟的藥物量減少；肝病時肝細(xì)胞對藥物的提取率下降藥物在肝中減少的比例可用肝提取率描述：CA：進(jìn)入肝的藥濃；CV：流出肝的藥濃ER：01ER高的藥物，受肝血流量影響大；首過效應(yīng)顯著。ER低的藥物，則受血漿蛋白結(jié)合率影響大。肝首

3、過效應(yīng)降低藥物經(jīng)體循環(huán)前代謝減少進(jìn)入體循環(huán)藥物原型增加藥物生物利用度增大，活性增加前藥分解減少/活性代謝產(chǎn)物減少藥效增加藥效降低病例12011年，加拿大醫(yī)學(xué)會雜志上一篇文章指出，對于服用鈣離子拮抗劑的患者（尤其是老年患者），若聯(lián)用紅霉素、克拉霉素等大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物，可能增加低血壓和休克的風(fēng)險。原因是大環(huán)內(nèi)酯類藥物通過抑制CYP3A4酶，降低鈣拮抗劑的首過效應(yīng)或清除率，延緩其代謝，增加藥物引起低血壓及休克的發(fā)生率?；颊?，75歲，男性，患冠心病伴高血壓30余年，血壓最高時達(dá)180/100mmHg。長期服用硝苯地平20mg bid，依那普利10mg qd，血壓控制尚可。近日因患者出現(xiàn)上呼吸道感染，

4、醫(yī)生給予琥乙紅霉素0.5g tid。隨后，患者訴出現(xiàn)陣發(fā)性頭暈、黑矇就診，查BP 80/50 mmHg，因擬診心衰入院，后用多巴胺靜滴維持血壓。與首關(guān)代謝有關(guān)的重要藥物心血管系統(tǒng)藥 地爾硫礷、硝酸甘油、肼屈嗪、硝酸異山梨酯、拉貝洛爾、利多卡因、美托洛爾、哌唑嗪、普萘洛爾、維拉帕米呼吸系統(tǒng)藥物 沙丁胺醇、特布他林神經(jīng)系統(tǒng)藥物 雙氫麥角胺、左旋多巴、新斯的明鎮(zhèn)痛藥阿司匹林、可待因、右丙氧芬、嗎啡、噴他佐辛、哌替啶抗精神病藥阿米替林、多塞平、丙咪嗪、去甲替林細(xì)胞毒類氟尿嘧啶、巰嘌呤其他多潘立酮、甲苯咪唑、口服避孕藥、吡喹酮蛋白合成降低藥物的血漿蛋白結(jié)合率下降結(jié)合型藥物減少，游離型藥物增加藥物的作用增

5、強，不良反應(yīng)增加膽汁排泄障礙高膽紅素血癥與藥物競爭蛋白質(zhì)結(jié)合結(jié)合型藥物減少，游離型藥物增加藥物作用增強，不良反應(yīng)增加效應(yīng)結(jié)果：高蛋白結(jié)合率的藥物：游離藥物濃度顯著升高Vd低療效顯著影響 毒副反應(yīng)低蛋白結(jié)合率的藥物：游離藥物濃度變化不明顯藥 物結(jié)合型%游離型增加%甲苯磺丁脲70115保泰松98400肝硬化時游離型藥物濃度改變（%）影響因素 有效肝細(xì)胞數(shù)量 肝血流量 門脈血液分流 肝藥酶含量、活力 膽汁分泌與排泄障礙藥物效應(yīng)變化結(jié)果 藥物的攝取及代謝能力均降低 肝臟對藥物的攝取 肝首過清除減少 與肝藥酶相關(guān)的藥物代謝減慢，藥物消除延遲 經(jīng)膽汁排泄的藥物消除延遲肝功能損害程度與藥物代謝酶的內(nèi)在清除率

6、的關(guān)系1. 藥物清除率隨肝病程度加重而降低2. 不同藥代酶的內(nèi)在清除率降低速度及程度不一致a. 下降慢且程度較小 CYP2D6、葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶 中、重度肝損時才降低重度肝損時尚有50%以上b. 降低快而明顯 CYP3A4、CYP2C19輕度肝損時明顯降低重度肝損時保留不到20%普通藥物前體藥物生物轉(zhuǎn)化t1/2 藥效增強、藥物蓄積活性代謝產(chǎn)物生成減少，藥理效應(yīng)降低1.6 1.6 排泄肝臟疾病或膽道梗阻時，由于膽汁分泌減少或膽汁淤積，都能影響藥物經(jīng)膽汁排泄。膽汁排泄藥物體內(nèi)蓄積膽汁濃度血清青霉素G氨芐西林 頭孢西丁阿莫西林頭孢唑啉頭孢哌酮頭孢呋辛頭孢噻肟頭孢拉啶頭孢他啶阿米卡星環(huán)丙沙星萬古霉素克

7、林霉素多西環(huán)素甲硝唑2、肝功能異常時的合理用藥2.1 肝功能不全患者用藥時需考慮藥動學(xué)特征和各種病理因素代謝途徑和代謝酶的活性；肝提取率；蛋白結(jié)合率；肝血流灌注的變化；肝臟疾病引起的肝內(nèi)和肝外分流；肝病類型。肝功能不全時需要調(diào)整劑量的藥物具有中度或高蛋白結(jié)合率肝提取率高( EH0.77) 主要經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化為有活性藥物而發(fā)揮作用主要經(jīng)膽汁排泄治療窗窄，肝臟疾病容易使藥物濃度過低不能達(dá)到應(yīng)有的療效或者濃度過高而引起不良反應(yīng)2.2 用藥原則 盡量選擇不經(jīng)肝臟代謝和對肝臟毒性小的藥物 精簡用藥，少用或不用無特異性治療作用的藥物 避免選用前體藥物，直接選用活性母藥 評估肝功能程度，結(jié)合藥物肝臟清除程度，選

8、擇用藥 充分考慮肝功能障礙時機體對藥物敏感性的變化2.3 根據(jù) CTP 評分調(diào)整藥物劑量1964年，Child和Turcotte提出了肝功能損害分級系統(tǒng)Child-Turcotte評分，用于肝硬化患者門體分流術(shù)風(fēng)險的預(yù)測。該分級系統(tǒng)采用腹水、腦病、營養(yǎng)狀況、血清膽紅素和血清白蛋白五項指標(biāo)，將肝硬化患者分為A、B、C級。項目A級B級C級血清膽紅素(umol.L-1)51.3血漿白蛋白(g.L-1)3530-3530腹水無易控制難控制腦病無輕度重度營養(yǎng)好良好差Child-Turcotte評分方法此評分已得到廣泛臨床應(yīng)用，存在的局限性包括:非連續(xù)性評分;主觀性強，評估腹水、腦病、營養(yǎng)狀況為非量化指標(biāo)

9、，受主觀因素影響較大主觀指標(biāo)；各項指標(biāo)獨立評價。 1973年，Pugh對Child-Turcotte評分方法進(jìn)行改良，用客觀指標(biāo)凝血酶原時間(PT)替代了主觀指標(biāo)營養(yǎng)狀況，并按照病情輕重程度將5項指標(biāo)進(jìn)一步計為1、2、3分。5項指標(biāo)的分值之和為CTP分值，5-6分為CTP評分A級或輕度肝功能不全，7 -9分為CTP評分B級或中度肝功能不全，10-15分為CTP評分C級或重度肝功能不全。項目1分2分3分肝性腦病(期)無l或23或4腹水無易消退難消退膽紅素(mg.dl-1)3白蛋白(g.dl-1)3.52.8-3.52.8凝血酶原時間(s)3ULN 可作為肝損害的敏感而特異指標(biāo)，若ALT8-10U

10、LN或者ALT 3ULN且TBIL 2ULN則是預(yù)測嚴(yán)重肝損害的特異指標(biāo)，表明肝臟實質(zhì)細(xì)胞受到損害。采用生化指標(biāo)劃分肝功能不全的嚴(yán)重程采用生化指標(biāo)劃分肝功能不全的嚴(yán)重程度度評價指標(biāo)1級2級3級4級ALT或AST1-3 ULN3-5 ULNa或 3 ULNb5-20 ULN或 5 ULN(2周)20 ULNALP1-2.5 ULN2.5-5 ULN5-20 ULN20 ULNBIL1-1.5 ULN1.5-3 ULN3-10 ULN10 ULN注:a:無癥狀；b:同時出現(xiàn)疲勞、惡心、嘔吐、右上腹痛、發(fā)熱、發(fā)疹或嗜酸細(xì)胞增多。生化指標(biāo)與肝功能損害分型生化指標(biāo)與肝功能損害分型生化指標(biāo)肝細(xì)胞型膽汁淤積

11、型混合型ALT或AST或ALPALT2-3 ULN ALP2 ULNALT2-3 ULN且ALP2 ULNALT/ALP522且5在排除其他因素后，如果 ULN ALTAST APBIL3 UNL，考慮減少藥物劑量或加保肝藥如葡醛內(nèi)酯、肌苷等，并進(jìn)行密切監(jiān)測；而當(dāng)ALT AST APVBIL 3 ULN 時，則應(yīng)考慮停藥，并禁用化學(xué)結(jié)構(gòu)類似的藥物。藥品名稱劑量調(diào)整方法尼美舒利出現(xiàn)黃疸或ALT或AST3ULN:停藥柔紅霉素BIL為2550mol/L:劑量減半BIL50mol/L:劑量減半多西他賽ALT或AST1.5ULN或ALP2.5ULN:劑量減25%;ALT或AST3.5ULN或ALP6UL

12、N:禁用去甲氧基柔紅霉素BIL為2034mol/L:劑量減半;BIL34mol/L:禁用伊馬替尼ALT或AST5ULN或BIL3ULN:停藥長春瑞濱BIL為35.951.3mol/L:劑量減半;BIL51.3mol/L:劑量減半伊立替康BIL3ULN:禁用長春新堿BIL51.3mol/L:劑量減半基于生化檢驗結(jié)果進(jìn)行劑量調(diào)整方法及部分藥物肝功能不全時制定給藥方案的流程示意圖病例2病歷資料患者，男，63歲，因幾天前出現(xiàn)反復(fù)頭脹、胸悶、咯痰，活動時加重入院。5年前發(fā)現(xiàn)原發(fā)性高血壓、冠心病、2型糖尿病，2年前曾患急性肝炎，已治愈。入院查體：血壓190/105 mmHg，雙肺聽診呼吸音重，雙肺中下部可

13、聞及少許細(xì)濕啰音。心率84次/min，心律齊無雜音。腹部四肢無異常體征。胸部X片：雙下肺見斑片狀浸潤陰影，伴有胸腔積液，考慮雙下肺炎癥；實驗室檢查：WBC 8.63109/L，N 0.796；ALT 125 u/L，AST 92 u/L，空腹血糖7.5mmol/L，餐后血糖12.4 mmol/L，BUN 6.60 mmol/L，Cr 97 umol/L，尿酸 345 umol/L 。眼檢：老年性白內(nèi)障。入院診斷：肝功能不全、原發(fā)性高血壓、2型糖尿病、肺部感染、老年性白內(nèi)障。用藥分析1.肺部感染 開始給予頭孢唑林 bid，應(yīng)用72 h后，聽診肺部仍有啰音，加用左氧氟沙星200 mg，靜脈滴注，b

14、id。由于頭孢唑林和左氧氟沙星都主要經(jīng)腎臟排泄,肝功能減退時不需要調(diào)整劑量,因此也被認(rèn)為是肝功能不全時的安全藥物。2. 糖尿病患者有糖尿病史5年。原服二甲雙胍、阿卡波糖,血糖一直控制不佳。入院后連續(xù)測定空腹血糖、餐后血糖均高于正常。鑒于此種情況，同時考慮磺脲類、雙胍類、噻唑烷二酮衍生物等降糖藥皆有一定肝功能損害。藥師建議使用磺脲類降糖藥。格列喹酮：特點為95%經(jīng)肝臟代謝格列美脲：主要經(jīng)CYP 450酶氧化代謝格列齊特：主要特點為經(jīng)腎排出3.高血壓糖尿病并發(fā)高血壓的患者首選降壓藥為ACEI或ARB，這兩類藥物能防止尿蛋白濃度增加，而且在肝功能不全時不需要調(diào)整劑量。首先選用培哚普利，用藥3 d后血

15、壓降為140/90 mmHg，同時伴有劇烈干咳，藥師建議改用氯沙坦。用藥后，血壓為135/85 mmHg，繼續(xù)服用1周，維持降血壓效果，且無明顯不良反應(yīng)。纈沙坦說明書建議慎用于肝腎功能不全患者。藥物在肝中減少的比例可用肝提取率描述：CA：進(jìn)入肝的藥濃；CV：流出肝的藥濃ER：01ER高的藥物，受肝血流量影響大；首過效應(yīng)顯著。ER低的藥物，則受血漿蛋白結(jié)合率影響大。肝首過效應(yīng)降低藥物經(jīng)體循環(huán)前代謝減少進(jìn)入體循環(huán)藥物原型增加藥物生物利用度增大，活性增加前藥分解減少/活性代謝產(chǎn)物減少藥效增加藥效降低與首關(guān)代謝有關(guān)的重要藥物心血管系統(tǒng)藥 地爾硫礷、硝酸甘油、肼屈嗪、硝酸異山梨酯、拉貝洛爾、利多卡因、美

16、托洛爾、哌唑嗪、普萘洛爾、維拉帕米呼吸系統(tǒng)藥物 沙丁胺醇、特布他林神經(jīng)系統(tǒng)藥物 雙氫麥角胺、左旋多巴、新斯的明鎮(zhèn)痛藥阿司匹林、可待因、右丙氧芬、嗎啡、噴他佐辛、哌替啶抗精神病藥阿米替林、多塞平、丙咪嗪、去甲替林細(xì)胞毒類氟尿嘧啶、巰嘌呤其他多潘立酮、甲苯咪唑、口服避孕藥、吡喹酮膽汁排泄障礙高膽紅素血癥與藥物競爭蛋白質(zhì)結(jié)合結(jié)合型藥物減少，游離型藥物增加藥物作用增強，不良反應(yīng)增加效應(yīng)結(jié)果：高蛋白結(jié)合率的藥物：游離藥物濃度顯著升高Vd低療效顯著影響 毒副反應(yīng)低蛋白結(jié)合率的藥物：游離藥物濃度變化不明顯膽汁濃度血清青霉素G氨芐西林 頭孢西丁阿莫西林頭孢唑啉頭孢哌酮頭孢呋辛頭孢噻肟頭孢拉啶頭孢他啶阿米卡星環(huán)丙沙星萬古霉素克林霉素多西環(huán)素甲硝唑 1973年，Pugh對Child