血管靶向藥物肺鱗癌優(yōu)化策略探索常德醫(yī)院911

1、會計學(xué)1血管靶向藥物肺鱗癌優(yōu)化策略探索常德血管靶向藥物肺鱗癌優(yōu)化策略探索常德醫(yī)院醫(yī)院911Sakurai H, et al. J Thorac Oncol. 2010; 5(10): 1594-601.StudyDrugs# Pts%, St. IV%,ORRMST%,1-YSKelly,2001SWOG 9509Vnr/CisTax225/Cb20220888892825883336Schiller,2002ECOG 1594Tax135/CisGem/CisTxt/CisTax225/Cb2922882932908986868621.32117.315.38.18.17.48.331363

2、135Scagliotti,2002ILCPVnr/CisGem/CisTax225/Cb2012052018181823030329.59.89.9373743Belani,2002TAX 326Vnr/CisTxt/CisTxT/Cb40440840267676725322410.111.39.44146388-10月30-40%2030%Kelly K, et al. J Clin Oncol. 2001; 19(13): 3210-18； Schiller JH, et al. N Engl J Med. 2002; 346:92-98Scagliotti GV, et al. J C

3、lin Oncol. 2002; 20(21): 4285-91； Fossella F, et al. J Clin Oncol. 2003; 21(16): 3016-24WCLC 2009- Tien Hoang, et al. Abstract # PD6.4.1.方案方案鱗癌鱗癌(N=224) 腺癌腺癌(N=647) 大細(xì)胞癌大細(xì)胞癌(N=74) 其他其他(N=194)P值值mOS(m)紫杉醇/順鉑6.99.16.160.09吉西他濱/順鉑9.48.19.77.90.63多西紫杉醇/順鉑8.17.76.88.20.91紫杉醇/卡鉑9.37.68.36.90.37P值0.180.390

4、.390.82PFS(m)紫杉醇/順鉑2.63.73.52.80.43吉西他濱/順鉑4.44.44.53.40.43多西紫杉醇/順鉑3.13.74.23.60.54紫杉醇/卡鉑3.73.53.92.20.25P值0.20.190.560.68ECOG 1594顯示三代化療藥療效不受組織學(xué)類型影響*非鱗癌包括：腺癌、大細(xì)胞癌和其他未確定類型的NSCLCScagliotti G. et al. J Thorac Oncol.2011; 6(1): 64-70.NSCLC組織學(xué)分組組織學(xué)分組一線治療一線治療Pem/Cis vs. Gem/Cis維持治療維持治療Pem vs. Placebo二線治療二

5、線治療Pem vs. DocPem+CisGem+CisPemPlaceboPemDoc非鱗癌*N=618N=634N=325N=156N=205N=194 mOS(月)11.010.115.510.39.38.0 校對的HR(95% CI) P值0.84(0.74, 0.96)0.0110.70(0.56, 0.88)0.0020.78(0.61, 1.00)0.048鱗癌N=244N=229N=116N=66N=78N=94 mOS(月)9.410.89.910.86.27.4 校對的HR(95% CI) P值1.23(1.00, 1.51)0.0501.07(0.77, 1.50)0.6

6、781.56(1.08, 2.26)0.018NCCN自2012年起肺鱗癌明確不推薦培美曲塞 nab-P+C P+C RR/HR P值值鱗癌鱗癌 n=229 n=221 ORR 41% 24% 1.680 0.001 mPFS 5.6m 5.7m 0.865 0.245 mOS 10.7m 9.5m 0.890 0.284非鱗癌非鱗癌 n=292 n=310 ORR 26% 25% 1.304 0.808 mPFS 6.9 6.5 0.933 0.532 mOS 13.1 13.0 0.950 0.611nab-紫杉醇+卡鉑：提高晚期肺鱗癌ORR，但PFS和OS沒有延長J Clin Oncol

7、. 2012 Jun 10;30(17):2055-62Mut +ve 吉非替尼 vs. 化療 HR=0.48 p.0001Mut ve 吉非替尼 vs. 化療 HR=2.85 p 15 mg/ml非常穩(wěn)定: 18月 x 4 oC（注射液）Nature Biotechnology, 2006, 24 (2) :117-118.Nature Biotechnology, 2006, 24 (2) :117-118.Endostar更高活性Exp Cell Res. 2006 Mar 10;312(5):594-60721Results of Phase III trial of Endostar

8、TM (rh-endostatin, YH-16) in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients恩度聯(lián)合NP方案治療晚期NSCLC隨機、雙盲、對照、多中心期臨床研究Sub-category: Non-Small Cell Lung Cancer Category: Lung Cancer Meeting: 2005 ASCO Annual Meeting Session Type and Session Title: General Poster Session, Lung Cancer Abstract No:7138 Cit

9、ation: Journal of Clinical Oncology, 2005 ASCO Annual Meeting Proceedings. Vol 23, No. 16S, Part I of II (June 1 Supplement), 2005: 7138 Author(s):Y. Sun, J. Wang, Y. Liu, X. Song, Y. Zhang, K. Li, Y. Zhu, Q. Zhou, L. You, C. Yao NSCLC初治或復(fù)治493例PS 0-2期NVB 25mg/m2 d1,d8；CDDP 30mg/m2 d2-4恩度 7.5mg/m2 d1

10、-14；每21d為1周期326例167例RNVB25mg/m2 d1,d8；CDDP30mg/m2 d2-4每21d為1周期組長單位：中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科隨機、雙盲、安慰劑平行對照、多中心(24家)臨床試驗初治：復(fù)治= 2：1；試驗組：對照組= 2：1恩度+NP方案顯著提高鱗癌患者的ORRP=0.0086P=0.0067（%）王金萬，孫燕等，中國肺癌雜志 2005；8:283-290Thoracic Cancer, 2013，4(4): 440448.III期臨床研究中，試驗組鱗癌患者129例 (占試驗組總患者的40. 1 %)腫瘤無進(jìn)展率3.45m6.45mNP+恩度NP王金萬，孫燕等

11、，中國肺癌雜志 2005；8:283-290Thoracic Cancer, 2013，4(4): 440448.25恩度聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌期臨床研究開放、大樣本、多中心單臂試驗晚期NSCLC FAS集（2717例）臨床分期a：145例(5.34%)b：674例(24.81%)：1898例(69.86%)均為不能均為不能/不愿手術(shù)或放療患者不愿手術(shù)或放療患者聯(lián)合用藥NP：34.06%GP：35.82%DP：16.18%TP：12.40%病理類型鱗癌 841(30.95%) 腺癌 1669(61.43%) 其他 207(7.62%) 主要終點:安全性、OS、TTP 次要終點：RR、CB

12、RResults of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 759836.0%83.3 %ORRCBR恩度聯(lián)合化療在肺鱗癌一線近期療效良好Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598肺鱗癌一線(95%CI)TTP8.167.34，9.32MST16.8914

13、.24,18.66Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598恩度聯(lián)合化療在肺鱗癌患者遠(yuǎn)期生存獲益顯示出卓越療效Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598（%）841例肺鱗癌患者保持一致的安全性，未發(fā)生重度咯血，度的咯血僅為2.73%

14、Thoracic Cancer, 2013，4(4): 440448.J Thorac Oncol. 2011;6: 11041109.J Clin Oncol. 2002,20(21):4285-91.恩度治療晚期肺鱗癌：安全有效！n 恩度對A549細(xì)胞在常氧和乏氧培養(yǎng)下生長抑制率的影響p 恩度具有明顯的效應(yīng)-時間依賴性。J Biomed Biotechnol 2012 ;2012 301931.選擇10例肺癌患者,5例為對照Clin Transl Oncol 2012 Jun;14 (6): 437-43.恩度15mg/d, d1-101d5d10d乏氧顯像CT灌注成像乏氧顯像CT灌注成像

15、乏氧顯像CT灌注成像Clin Transl Oncol 2012 Jun;14 (6): 437-43.恩度的治療時間優(yōu)化 恩度提前使用（5天左右）可以使血管正?；?，可能提高聯(lián)合治療的療效36Kisker O, et al. Cancer Res,2001,61(20): 7669-7674.1、恩度注射劑初步穩(wěn)定性考察 中國藥科大學(xué)藥物代謝動力學(xué)重點實驗室2、恩度穩(wěn)定性研究報告 北大藥學(xué)院藥劑學(xué)研究室3、恩度成品不同儲存條件穩(wěn)定性試驗 先聲麥得津質(zhì)量技術(shù)中心實驗室4、恩度不同濃度在室溫下的穩(wěn)定性考察 北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所藥物研究室l四個實驗室得出一致的結(jié)果：恩度具備體溫條件下，7-10

16、天泵內(nèi)持續(xù)給藥的穩(wěn)定性時間（天）時間（天）423730室溫室溫0天天/105.06%92.00%1天天89.21%89.98%96.45%93.72%2天天86.59%90.03%95.95%89.57%3天天91.32%87.82%95.83%91.12%4天天92.47%88.69%95.83%96.21%5天天88.13%85.24%95.35%96.21%6天天90.08%86.55%94.02%89.82%初治晚期肺鱗癌PS評分：0-2有可測量病灶年齡18-75歲性別不限GP方案,q21d*4-6周期吉西他濱(GEM)1000 mg/m2 d1,8順鉑(DDP)75 mg/m2分3d

17、給藥GP方案+恩度持續(xù)靜脈泵注,q21d*4-6周期吉西他濱(GEM)1000 mg/m2 d1,8順鉑(DDP)75 mg/m2分3d給藥NS 250ml + 恩度15mg, d1-d9，持續(xù)靜脈泵注恩度維持至PD主要觀察指標(biāo)：ORR,DCR,PFS，毒性反應(yīng)未PD（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院 黃建瑾）一共入組53例晚期肺鱗癌患者,一般資料如下：入組情況入組情況恩度恩度組組（n=27）對照組對照組（n=26）男性26例22例女性1例4例年齡37 68歲3572歲中位年齡53歲54歲吸煙者24例22例不吸煙者3例4例B期8例10例期19例16例GP+恩度：ORR 51.9%、DCR 81.5%

18、 組別組別nCR PR SD PD ORR DCR恩恩度度組組27014(51.9%)8(29.6%)5(18.5%) 14(51.9%)22(81.5%)對照組對照組2609(34.6%)10(38.5%) 7(26.9%) 9(34.6%) 19(73.1%)2 1.6020.4610.5341.6020.534p 0.2060.4970.4650.2060.465歷史數(shù)據(jù)：全國 IV 期研究初治恩度肺鱗癌420例，RR：36.0%，DCR：83.3%恩度組和對照組TTP分別為8.3個月和6.5月個月, （ p= 0.048）恩度組顯著延長恩度組顯著延長中位疾病進(jìn)展中位疾病進(jìn)展時間時間(

19、(TTP)TTP)GP+恩度GP歷史數(shù)據(jù)：全國 IV 期研究初治肺鱗癌，恩度聯(lián)合化療的TTP是8.2個月恩度主要不良反應(yīng)心臟毒副作用，發(fā)生率較低（只有1例發(fā)生），安全性好，未增加化療的毒副反應(yīng)組別組別N（例）（例）白細(xì)胞白細(xì)胞減少減少血小板血小板減少減少心臟心臟毒害毒害惡心惡心嘔吐嘔吐乏力乏力肝腎功肝腎功能損害能損害過敏過敏反應(yīng)反應(yīng)恩度恩度組組276115200對照組對照組2671073102 0.1580.0010.9810.5340.2641.058 p 0.690.980.320.470.600.30 46廣州中山腫瘤防治中心 張力 試驗設(shè)計摘要：p 恩度聯(lián)合培美卡鉑治療肺腺癌患者p 連

20、續(xù)20天不停靜脈泵給藥p 7.5、15、30mg/m2恩度聯(lián)合化療劑量爬坡p 2、4、6周期分別評價一次療效，并采用了獨立療效評價# 持續(xù)靜脈泵注恩度聯(lián)和培美曲塞+卡鉑治療晚期NSCLC期臨床研究（NCT01531790）* 楊林, 王金萬, 湯仲明. 重組人血管內(nèi)皮抑素I期臨床研究. J.中國新藥雜志, 2004,13(6): 548-553恩度持續(xù)靜脈泵#恩度靜脈滴注* Mean (ng/ml)Time (hr)劑量劑量劑量7.5mg/m215mg/m230mg/m2AUClast(hr*ug/ml)meanSDAUClast(hr*ug/ml)meanSDAUClast(hr*ug/ml

21、)meanSD恒流泵連續(xù)5天靜滴AUClast12.637.56恒流泵連續(xù)5天靜滴AUClast21.2110.84恒流泵連續(xù)5天靜滴AUClast33.458.527.5mg/m2/d第1天靜滴2hr的AUC0243.212.667.5mg/m2/d第1天靜滴2hr的AUC0243.212.667.5mg/m2/d第1天靜滴2hr的AUC0243.212.667.5mg/m2/d第7天靜滴2hr 的AUC0242.661.767.5mg/m2/d第7天靜滴2hr 的AUC0242.661.767.5mg/m2/d第7天靜滴2hr 的AUC0242.661.765天靜滴AUC/(第1天靜滴AU

22、C*5)79%5天靜滴AUC/(第1天靜滴AUC*5)132%5天靜滴AUC/(第1天靜滴AUC*5)208%5天靜滴AUC/(第7天靜滴AUC*5)95%5天靜滴AUC/(第7天靜滴AUC*5)159%5天靜滴AUC/(第7天靜滴AUC*5)252%與原靜脈滴注給藥與原靜脈滴注給藥AUC橋接，橋接，7.5mg/m2劑量達(dá)到靜脈滴注的橋接標(biāo)準(zhǔn)劑量達(dá)到靜脈滴注的橋接標(biāo)準(zhǔn),分分別為靜脈點滴第別為靜脈點滴第1天天AUC的的79%和第和第7天的天的95% 。序號劑量完成 周期數(shù) 2周期評價4周期評價6周期評價 獨立評價最佳療效 獨立評價結(jié)果 27.5mg/m22 PD PD 一致 3 6 SDSDSD

23、 SD 一致 4 6 PRPRPR PR 一致 18 6 SDSDSD SD 一致 19 5 SDSDSDPD 不一致 6 15mg/m26 SDPRPR PR 一致 7 6 SDPRPR PR 一致 8 6 SDPRPR PR 一致 9 6 SDSDPR SD 不一致 10 6 PRPRPR PR 一致 16 6 PRPRPR PR 一致11 30mg/m26 PRPRSD SD 一致12 6 SDPRPR SD 不一致 136 SDSDSD PR 不一致146 SDSDSD SD 一致156SDSDSD SD 一致三個劑量組的療效對比 15mg/m2恩度組獨立療效評價時在三組中療效最佳 1

24、5mg/m2恩度組4周期后評價改善更多內(nèi)皮抑素對胰腺癌裸鼠移植瘤的抑制作用存在“最佳治療濃度范圍”Celik I, et al. Cancer Res, 2005,65(23):11044 回顧性收集本中心自2012年2月至2013年12月共29例IIIa-IV期NSCLC患者，均為接受15mg/m2恩度持續(xù)靜脈泵聯(lián)合化療窗口期治療。 所有患者接受7天24小時泵入恩度治療，在第4天窗口期接受化療。 所有患者接受2-6周期治療，每2周期評價療效。初步觀察本治療方法安全性及近期療效。材料與方法：江蘇省腫瘤醫(yī)院初步探索安全性分析29例患者與抗血管生成相關(guān)毒副反應(yīng)發(fā)生率很低不良事件分級不良事件分級12

25、345竇性心動過速竇性心動過速-1-高血壓高血壓-1-血栓栓塞事件血栓栓塞事件-1-眩暈眩暈1-咯血咯血-鼻出血鼻出血-穿孔穿孔-切口裂開切口裂開-蛋白尿蛋白尿-療效療效nCRPRSDPDORRDCR總體總體2911311448.28%86.21%一線一線9153066.67%100.00%療效分析由于回顧性分析，化療方案未統(tǒng)一，腺癌多為培美+順鉑，鱗癌多為納米白蛋白紫衫醇+奈達(dá)鉑共接受2-6周期治療，一線平均用藥3.2個周期。每2周期評價療效，以最佳療效最為結(jié)果一線結(jié)果和張力教授恩度爬坡試驗15mg/m2組接近（少部分患者未用到4周期）新劑量，新方法，恩度為肺鱗癌患者的治療帶來了新的希望吉非

26、替尼卡鉑/紫杉醇EGFR M+ 比值比 (95% CI) = 2.75(1.65, 4.60), p=0.0001 EGFR M-比值比 (95% CI) = 0.04(0.01, 0.27), p=0.0013 總緩解率總緩解率 (%)(n=132) (n=129)(n=91)(n=85)71.2%47.3%1.1%23.5%有突變有突變無突變無突變Mok T et al. Ann Oncol 2008; 19 (suppl 8): Abstract #LBA2.Exp Cell Res. 2006 Mar 10;312(5):594-60760Results of Phase III tr

27、ial of EndostarTM (rh-endostatin, YH-16) in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients恩度聯(lián)合NP方案治療晚期NSCLC隨機、雙盲、對照、多中心期臨床研究Sub-category: Non-Small Cell Lung Cancer Category: Lung Cancer Meeting: 2005 ASCO Annual Meeting Session Type and Session Title: General Poster Session, Lung Cancer Abstr

28、act No:7138 Citation: Journal of Clinical Oncology, 2005 ASCO Annual Meeting Proceedings. Vol 23, No. 16S, Part I of II (June 1 Supplement), 2005: 7138 Author(s):Y. Sun, J. Wang, Y. Liu, X. Song, Y. Zhang, K. Li, Y. Zhu, Q. Zhou, L. You, C. Yao NSCLC初治或復(fù)治493例PS 0-2期NVB 25mg/m2 d1,d8；CDDP 30mg/m2 d2-4恩度 7.5mg/m2 d1-14；每21d為1周期326例167例RNVB25mg/m2 d1,d8；CDDP30mg/m2 d2-4每21