2014執(zhí)業(yè)藥師考試講義藥劑學片劑下

1、四、片劑制備中可能發(fā)生的問題及解決辦法（一）裂片片劑發(fā)生裂開的現象叫做裂片，如果裂開的位置發(fā)生在藥片的頂部（或底部），習慣上稱為頂裂，它是裂片的一種常見形式。壓力分布的不均勻以及由此而帶來的彈性復原率的不同,是造成裂片的主要原因。由此可見，解決裂片問題的關鍵是換用彈性小、塑性大的輔料，從整體上降低物料的彈性復原率。另外，顆粒中細粉太多、顆粒過干、黏合劑黏性較弱或用量不足、片劑過厚以及加壓過快也可造成裂片。（二）松片片劑硬度不夠，稍加觸動即散碎的現象稱為松片。前面所討論的影響片劑成型的因素，都直接決定了片劑的硬度，亦即決定了片劑是否會松片，這里不再贅述。（三）黏沖片劑的表面被沖頭黏去一薄層或一小

2、部分，造成片面粗糙不平或有凹痕的現象，一般即為黏沖；若片劑的邊緣粗糙或有缺痕，則可相應地稱為黏模。造成黏沖或黏模的主要原因有：顆粒不夠干燥或物料易于吸濕、潤滑劑選用不當或用量不足以及沖頭表面銹蝕或刻字粗糙不光等，應根據實際情況，確定原因加以解決。（四）片重差異超限即片劑的重量超出藥典規(guī)定的片重差異允許范圍，產生的原因及解決辦法是： 顆粒流動性不好，流入?？椎念w粒量時多時少，引起片重差異過大，應重新制粒或加入較好的助流劑如微粉硅膠等，改善顆粒流動性， 顆粒內的細粉太多或顆粒的大小相差懸殊，致使流入模孔內的物料時重時輕，應除去過多的細粉或重新制粒， 加料斗內的顆粒時多時少，造成加料的重量波動也會引

3、起片重差異超限，所以應保持加料斗內始終有1/3量以上的顆粒， 沖頭與?？孜呛闲圆缓茫缦聸_外周與?？妆谥g漏下較多藥粉，致使下沖發(fā)生“澀沖”現象，必然造成物料填充不足，對此應更換沖頭、模圈。（五）崩解退緩除了緩釋、控釋等特殊片劑以外，一般的口服片劑都應在胃腸道內迅速崩解。因此，我國藥典規(guī)定了崩解時限檢查的具體方法，并根據國內的實際生產狀況，對普通口服片劑、包衣片劑以及腸溶衣片劑規(guī)定了不同的崩解時限。若某一品種超出了這一限度，即稱為崩解超限或崩解退緩。要對這一問題加以解決，必須對崩解的機理及其影響因素有所了解。1. 崩解機理簡介復劑的崩解機理比較復雜，下述前三種崩解機理比較容易理解： 有些片劑

4、中含有較多的可溶性成份，遇水后，這些可溶性成份迅速溶解，形成很多溶蝕性孔洞，致使片劑難以繼續(xù)維持其片狀形式而蝕解潰碎； 有些片劑之所以能固結成片狀，與其中的可溶性成份在顆粒間形成“固體橋”有關，當水分透入片劑后，這些“固體橋”溶解，結合力消失，片劑作為一個整體就難以繼續(xù)存在，從而發(fā)生崩解； 有些片劑中含有遇水可產生氣體的物質，例如泡騰片中含有的碳酸氫鈉與枸椽酸，遇水后產生二氧化碳氣體造成片劑的崩解。對多數片劑而言，均需另外加入干淀粉等崩解劑才能發(fā)生崩解，這里簡介如下兩種機理： 吸水膨脹崩解劑在干燥狀態(tài)時具有吸水性，當水分透入片劑中的毛細管網絡（即縱橫分布的孔隙）時，這些崩解劑將吸收水分并發(fā)生體

5、積膨脹，使片劑的結合力被瓦解，從而發(fā)生崩解現象。例如干淀粉的吸水膨脹率為78%右，而低取代羥丙基纖維素（L-HPC）的吸水膨脹率為500吟700%如此大的體積膨脹，足以克服片劑的結合力而使其崩解； 濕潤熱片劑吸水后，其中的成分被濕潤產生濕潤熱，這種濕潤熱使片劑中的空氣膨脹，從而造成片劑的崩解。2. 影響崩解的因素水分的透入是片劑崩解的首要條件，而水分透入的快慢與片劑內部的孔隙狀態(tài)有關:盡管片劑的外觀為一壓實的片狀物，但實際上它卻是一個多孔體，影響介質（水分）透入片劑的四個主要參數是：毛細管數量（孔隙率）、毛細管孔徑（孔隙徑R）、液體的表面張力和接觸角。對這四個參數產生影響的因素都會對片劑的崩解

6、產生影響，現分別闡述如下：原輔料的可壓性可壓性強的原輔料被壓縮時易發(fā)生塑性變形，片劑的孔隙率及孔隙徑R皆較小，因而水分透入的數量和距離L都比較小，片劑的崩解較慢。實驗證明，在某些片劑中加入淀粉，往往可增大其孔隙率，使片劑的吸水性顯著增強，有利于片劑的快速崩解，其原因就在于淀粉的可壓性較差。但不能由此推斷出淀粉越多越好的結論，因為淀粉過多，則可壓性過差，會使片劑難以成型。顆粒的硬度顆粒（或物料）的硬度較小時，易因受壓而破碎，所以壓成的片劑孔隙率和孔隙徑R皆較小，因而水分透入的數量和距離L也都比較小，片劑的崩解較慢；反之，則崩解較快。但也不能使顆粒的硬度過大，否則將會造成壓片困難或形成麻面等不良現

7、象。壓片力在一般情況下，壓力愈大，片劑的孔隙率及孔隙徑R較小，透入水的數量和距離L均較小，片劑崩解較慢。因此，壓片力應適中，否則片劑過硬，難以崩解。但是，也有些片劑的崩解時間隨壓力的增大而縮短，例如，非那西丁片劑中以淀粉為崩解劑，當壓力小時，片劑的孔隙率大，崩解劑吸水后有充分的膨脹余地，難以發(fā)揮出崩解的作用，而壓力適當增大時，孔隙率較小，崩解劑吸水后沒有充分的膨脹余地，從而充分地發(fā)揮出崩解作用，因此崩解較快。表面活性劑當接觸角0大于90時，cos0為負值，水分不能透入到片劑的孔隙中，即片劑不能被水所濕潤，所以難以崩解。這就要求藥物及輔料具有較小的接觸角。；如果0較大，例如疏水性藥物阿司匹林接觸

8、角0較大，則需加入適量表面活性劑，改善其潤濕性，降低其接觸角。，使cos0值增大（L值亦隨之增大），從而加快片劑的崩解。但是，這里需要注意：表面活性劑會降低表面張力丫，由式可知，水的透入距離L將會減少，所以，對于易被水濕潤的藥物（較小。），如果加入表面活性劑，不必要地降低了液體的表面張力丫，將不利于水分的透入，因此，不能認為任何片劑加入表面活性劑都可以加速其崩解。潤滑劑片劑中常用的疏水性滑潤劑也可能嚴重地影響片劑的濕潤性，使接觸角0增大，水分難以透入，造成崩解遲緩。例如，硬脂酸鎂的接觸角為121。，當它與顆粒混合時，將吸附于顆粒的表面，使片劑的疏水性顯著增強，使水分不易透入，崩解變慢，尤其是硬

9、脂酸鎂的用量較大時，這種現象更為明顯。同樣，疏水性潤滑劑與顆粒的混合時間較長、混合強度較大時，顆粒表面被疏水性潤滑劑覆蓋得比較完全，因此片劑的孔隙壁將具有較強的疏水性，使崩解時間明顯延長。因此，在生產實踐中，應對潤滑劑的品種、用量、混合強度、混合時間加以嚴格的控制，以免造成片劑的崩解遲緩。除了以上影響因素外，還有以下幾個因素影響片劑的崩解：黏合劑黏合力越大，片劑崩解時間越長。一般而言，黏合劑的粘度強弱順序為；動物膠（如明膠）樹膠（如阿拉伯膠）糖漿淀粉漿。 崩解劑一般認為低取代羥丙基纖維素（L-HPC）和短甲基淀粉鈉（CMS-Na的崩解效果較好，另外，崩解劑的加入方法不同，也會產生不同的崩解效果

10、。 片劑貯存條件片劑經過貯存后，崩解時間往往延長，這主要與環(huán)境的溫度、濕度有關，即片劑緩緩的吸濕，使崩解劑無法發(fā)揮其崩解作用，片劑的崩解因此而變得比較退緩。（六）溶出超限片劑在規(guī)定的時間內未能溶出規(guī)定量的藥物，即為溶出超限或稱為溶出度不合格，這將使片劑難以發(fā)揮其應有的療效。因為片劑口服后，必須經過崩解、溶出、吸收等幾個過程，其中任何一個環(huán)節(jié)發(fā)生問題都將影響藥物的實際療效。上述幾個過程可以圖解如下：片劑崩解裂碎成小顆粒藥物從小顆粒中溶出腸胃液中的藥物溶解藥物經胃腸黏膜吸收進入血液循環(huán)分布于各組織器官而發(fā)揮治療作用未崩解的片劑，其表面積十分有限，溶出量很小，溶出速度也很慢；崩解后，形成了眾多的小顆

11、粒，所以總表面積急劇增加，藥物的溶出量和溶出速度一般也會大大加快。但是，對于難溶性藥物而言，雖然崩解時限合格卻并不一定能保證藥物快速而完全的溶出，也就不能保證具有可靠的療效，因此，2010年版中國藥典對大部分口服固體制劑都規(guī)定了溶出度，這將對片劑生產質量的提高起到極大的促進作用。對于片劑和多數固體劑型（如散劑、膠囊劑和丸劑等）來說，下述Noyes-Whitney方程（溶出理論）可說明劑型中藥物溶出的規(guī)律。Noyes-Whitney方程的形式是：dC/dt=kSCs式中，dC/dt是溶出速度；k為溶出速度常數；S為溶出質點暴露于介質的表面積；CS為藥物的溶解度。此式表明，藥物從固體劑型中的溶出速

12、度與溶出速度常數k、藥物粒子的表面積S、藥物的溶解度CS成正比。故而可采取以下一些的方法來加以改善藥物的溶出速度（當然，上述能夠促使崩解加快的因素，一般也能加快溶出，但是，對于許多難溶性藥物來說，這種溶出加快的幅度不會很大）：（1）可采用藥物微粉化的方法：用來增加表面積S,從而加快藥物的溶出速度。（2）制備研磨混合物：在細小的藥物粒子周圍吸附著大量水溶性輔料的粒子，這樣就可以防止細小藥物粒子的相互聚集，使其穩(wěn)定地存在于混合物中；當水溶性輔料溶解時，細小的藥物粒子便直接暴露于溶出介質，所以溶解（出）速度大大加快。例如，將疏水性的地高辛、氫化可的松等藥物與20倍的乳糖球磨混合后干法制粒壓片，溶出速

13、度大大加快。（3）制成固體分散物：將難溶性藥物制成固體分散物，使藥物以分子或離子形式分散在易溶性的高分子載體中是改善溶出速度的有效方法，例如,用呵噪美辛與PEG6000（1:9）制成固體分散物后，再加入適宜輔料壓片，其溶出度可得到很大的改善。（4）吸附于“載體”后壓片：將難溶性藥物溶于能與水混溶的無毒溶劑（如PEG400中，然后用硅膠一類多孔性的載體將其吸附，最后制成片劑。由于藥物以分子的狀態(tài)吸附于硅膠，所以在接觸到溶出介質或胃腸液時，很容易溶解，因此大大加快了藥物的溶出速度。（七）片劑含量不均勻所有造成片重差異過大的因素，皆可造成片劑中藥物含量的不均勻，此外，對于小劑量的藥物來說，混合不均勻

14、和可溶性成份的遷移是片劑含量均勻度不合格的兩個主要原因。1. 混合不均勻混合不均勻造成片劑含量不均勻的情況有以下幾種： 主藥量與輔料量相差懸殊時，一般不易混勻； 主藥粒子大小與輔料相差懸殊，極易造成混合不勻；粒子的形態(tài)如果比較復雜或表面粗糙，則粒子間的摩擦力較大，一旦混勻后不易再分離，而粒子的表面光滑，則易在混合后的加工過程中相互分離，難以保持其均勻的狀態(tài)； 大小顆粒分層，小顆粒沉于底部，造成片重差異過大以及含量均勻度不合格?？扇苄猿煞衷陬w粒之間的遷移理解，今以顆粒內部的可溶性成分遷移為例，介紹遷移的過程。在干燥前，水分均勻地分布于濕粒中，在干燥過程中。顆粒表面的水分發(fā)生氣化，使顆粒內外形成了

15、濕度差，因而，顆粒內部的水分將不斷地擴散到外表面；水溶性成分在顆粒內部是以溶液的形式存在的，當內部的水分向外表面擴散時，這種水溶性成分也被轉移到顆粒的外表面，這就是所謂的遷移過程。在干燥結束時，水溶性成分就遺留在顆粒的外表面，造成顆粒內外含量不均，外表面可溶性成份含量較高，內部可溶性成分含量較低。上述這種顆粒內部的可溶性成分遷移，在通常的干燥方法中是很難避免的，而采用微波加熱干燥時，由于顆粒內外受熱均勻一致，可使這種遷移減少到最小的程度。上述顆粒內部的可溶性成分遷移所造成的主要問題是片面上產生色斑或花斑，對片劑的含量均勻度影響不大。但是，如果在顆粒之間發(fā)生可溶性成分遷移，將大大影響片劑的含量均

16、勻度；尤其是采用箱式干燥時，應經常翻動顆粒，以減少顆粒間的遷移，。采用流化（床）干燥法時，由于濕顆粒各自處于流化運動狀態(tài)，并不相互緊密接觸，所以一般不會發(fā)生顆粒間的可溶性成分遷移，有利于提高片劑的含量均勻度。第四節(jié)包衣一、包衣的目的和種類包衣一般是指在片劑（常稱其為片芯或素片）的外表面均勻地包裹上一定厚度的衣膜，它是制劑工藝中的一種單元操作，有時也用于顆?；蛭⑼璧陌?，主要是為了達到以下一些目的：控制藥物在胃腸道的釋放部位，例如：在胃酸、胃酶中不穩(wěn)定的藥物（或對胃有強刺激性的藥物），可以制成腸溶衣片，這種腸溶衣的衣膜到小腸中才開始溶解，從而使藥物在小腸這個部位才釋放出來，避免了胃酸、胃酶對藥物

17、的破壞； 控制藥物在胃腸道中的釋放速度，例如:半衰期較短的藥物，制成片芯后，可以用適當的高分子成膜材料包衣，通過調整包衣膜的厚度和通透性，即可控制藥物釋放速度，達到緩釋、控釋、長效的目的； 掩蓋苦味或不良氣味，例如:黃連素入口后很苦，包成糖衣片后，即可掩蓋其苦味、方便服用；防潮、避光，隔離空氣以增加藥物的穩(wěn)定性，如有些藥物很易吸潮,用羥丙基甲基纖維素（HPMC等高分子材料包以薄膜衣后，即可有效的防止片劑吸潮變質； 防止藥物的配伍變化，如可以將兩種藥物先分別制粒、包衣，再進行壓片，從而最大限度地避免二者的直接接觸；改善片劑的外觀，如有些藥物制成片劑后,外觀不好（尤其是中草藥的片劑），包衣后可使片

18、劑的外觀顯著改善。包衣的種類一般分成兩大類糖衣和薄膜衣，其中薄膜衣又分為胃溶型、腸溶型和水不溶型三種。無論包制何種衣膜，都要求片芯具有適當的硬度，以免在包衣過程中破碎或缺損；同時也要求片芯具有適宜的厚度與弧度,以免片劑互相粘連或衣層在邊緣部斷裂。二、包衣的方法與設備（一）滾轉包衣法這種包衣過程是在包衣鍋內完成的，故也稱為鍋包衣法，它是一種最經典而又最常用的包衣方法,其中包括普通鍋包衣法（普通滾轉包衣法）和改進的埋管包衣法及高效包衣鍋法。普通鍋包衣法的機器主要構造包括蓮蓬形或摹莠形的包衣鍋、動力部分和加熱鼓風及吸粉裝置等三大部分。埋管包衣法是在包衣鍋的底部裝有輸送包衣溶液、壓縮空氣和熱空氣的埋管

19、，包衣溶液在壓縮空氣的帶動下，由下向上噴至鍋內的片劑表面，并由下部上來的熱空氣干燥，所以可以大大減輕勞動強度，加速包衣及其干燥過程，提高勞動生產率。高效包衣鍋法近年來已應用于國內的生產實踐，其結構原理為：包衣鍋為短圓柱形并沿水平軸旋轉，四周為多孔壁，熱風由上方引入，由鍋底部的排風裝置排出,具有密閉、防爆、防塵、熱交換效率高的特點，并且可根據不同類型片劑的不同包衣工藝，將參數一次性地預先輸入微機（也可隨時更改），實現包衣過程的程序化、自動化、科學化，特別適用于包制薄膜衣。（二）流化包衣法本法的基本原理與流化制粒法相類似：快速上升的空氣流吹入包衣室內,使流化床上的片劑，懸浮于這種空氣流中，上下翻騰

20、處于流化（沸騰）狀態(tài)，故亦稱為流化包衣法或沸騰包衣法；與此同時，噴入的包衣溶液，會均勻地分布于片劑的表面，溶媒隨熱空氣迅速揮散，從而在片劑的表面留下薄膜狀的衣層。經過一定時間，即可制得包有薄膜衣的片劑。其設備示意圖見圖。與滾轉包衣法相比，懸浮包衣法具有如下一些優(yōu)點：自動化程度高；包衣速度快、時間短、工序少，包制一般的薄膜衣只需1小時左右即可完成，適合于大規(guī)模工業(yè)化生產；整個包衣過程在密閉的容器中進行,無粉塵，環(huán)境污染小，并且節(jié)約原輔料，生產成本較低。當然，采用這種包衣方芯的硬度稍大一些，以免在沸騰狀態(tài)時被撞碎或缺損，但應注意：片芯的硬度也不宜過大，否則會造成崩具體的操作方法簡介如下：由進料口裝

21、入一定數量的藥片，關閉進料口，開啟鼓風機，調節(jié)風量，使藥片在包衣室內呈現持續(xù)的懸浮運動狀態(tài)；開啟包衣溶液桶的活塞，壓縮空氣將包衣溶液由噴嘴噴霧到上下翻騰的藥片表面；關閉包衣溶液的進口，開啟空氣預熱管、吹入熱空氣，使包衣室內達到5060C,藥片被迅速干燥，然后再循環(huán)進行上述、的過程，直到合格為止。在實際工作中，由進氣和排氣的溫差就可以判斷和控制溶劑的蒸發(fā)速度，從而合理地調節(jié)包衣溶液的噴入量，如果排氣溫度過低，表明包衣室內溶劑量過大，應減少包衣溶液的噴入量；反之，表示噴入量不足。（三）壓制包衣法一般采用兩臺壓片機聯(lián)合起來實施壓制包衣,兩臺壓片機以特制的傳動器連接配套使用。一臺壓片機專門用于壓制片芯

22、，然后由傳動器將壓成的片芯輸送至包衣轉臺的?？字校ù四？變纫烟钊氚虏牧献鳛榈讓樱?，隨著轉臺的轉動，片芯的上面又被加入約等量的包衣材料，然后加壓，使片芯壓入包衣材料中間而形成壓制的包衣片劑。本方法的優(yōu)點在于：可以避免水分、高溫對藥物的不良影響，生產流程短、自動化程度高、勞動條件好，但對壓片機械的精度要求較高，目前國內尚未廣泛使用。三、包衣的材料與工序無論采用上述何種包衣方法，都離不開包衣材料，而包衣材料的不同又決定了包衣工序的不同，例如：包糖衣時，需要糖漿和滑石粉等包衣材料，其工藝較為費時、復雜；包薄膜衣（HPMG等包衣材料，其工藝較為快速、簡單。因此，下面我們將根據所包衣層的不同（糖衣或薄膜

23、衣），分別介紹包衣的材料及其工序。（一）糖衣就一般情況而言，包糖衣主要分為以下幾個步驟：包隔離層其目的是為了形成一層不透水的屏障，防止糖漿中的水分浸入片芯。可供選用的包衣材料有：10%勺玉米骯乙醇溶液、15粉20%勺蟲膠乙醇溶液等，一般包35層。包粉衣層為了盡快消除片劑的棱角，多采用交替加入糖漿和滑石粉的辦法,在隔離層的外面包上一層較厚的粉衣層。重復以上操作1518次，直到片劑的棱角消失。1. 包糖衣層粉衣層的片子表面比較粗糙、疏松，因此應再包糖衣層使其表面光滑平整、細膩堅實。一般約包制1015層。2. 包有色糖衣層包有色糖衣層與上述包糖衣層的工序完全相同，目的是為了片劑的美觀和便于識別，區(qū)別

24、僅在于在糖漿中添加了食用色素。每次加入的有色糖漿中色素的濃度應由淺到深，以免產生花斑，一般約需包制815層。3. 打光其目的是為了增加片劑的光澤和表面的疏水性。一般用四川產的米心蠟，常稱為川蠟；每萬片約用35kg。（二）薄膜衣采用懸浮（流化）包衣技術和設備是包薄膜衣的最佳方法，但目前國內主要是采用滾轉包衣法在普通包衣鍋內進行包衣（國外采用此法時，所用的設備多為高效包衣機或埋管包衣機，生產效率較高，環(huán)境污染較少），其生產工藝如下： 在普通包衣鍋內裝入適當形狀的擋板，以利于片芯的轉動與翻動；將篩除細粉的片芯放入鍋內，加入一定量的薄膜衣材料的溶液（最好以噴霧的方式加入），使片芯表面均勻濕潤；吹入緩和

25、的熱風使溶劑蒸發(fā)（溫度最好不要超過40C,以免干燥過快，出現“皺皮”或“起泡”現象；當然也不能干燥過慢，否則會出現“粘連”或“剝落”現象），如此重復上述操作若干次，但重復操作時的薄膜衣材料溶液的用量要逐次減少，直至達到一定的厚度為止； 大多數的薄膜需要一個固化期，其時間的長短因材料、方法、厚度而異，一般是在室溫（或略高于室溫）下，自然放置68h使之固化完全; 為使殘余的有機溶劑完全除盡，一般還要在50冊干燥1224h。亦可將不溶于水的薄膜衣材料制成微?；鞈覡顟B(tài)的水性分散體，或制成類似于乳劑狀態(tài)的假膠乳（水包油型），進行包衣，此法可以革除有機溶劑，減少環(huán)境污染，降低生產成本。包制薄膜衣的材料主要

26、分為胃溶型、腸溶型和水不溶型三大類,現分述如下：1. 胃溶型即在胃中能溶解的一些高分子材料，適用于一般的片劑薄膜包衣。（1）羥丙基甲基纖維素（HPMC。（2）羥丙基纖維素（HP。:常用本品的2咻溶液包制薄膜衣，操作簡便，可避免使用有機溶劑，缺點是干燥過程中產生較大的黏性，影響片劑的外觀，并且具有一定的吸濕性。（3）丙烯酸樹脂W號：本品是丙烯酸與甲基丙烯酸酯的共聚物，與國外著名產品EudragitE的性狀相當（EudragitL型和S型是腸溶性的），是目前國內較為常用的胃溶型薄膜衣材料。（4）聚乙烯聚咯烷酮（PVP:PVP也可用于包制薄膜衣，易溶于水、乙醇及胃腸液，但包衣時易產生黏結現象，成膜后

27、也有吸濕軟化的傾向。腸溶型是指在胃酸條件下不溶、到腸液環(huán)境下才開始溶解的高分子薄膜衣材料。最常用的腸溶衣材料見表，包制方法與包薄膜衣的方法相同，也可在包糖衣至粉衣層后包腸溶衣，最后再包糖衣層和打光。表常用腸溶性包衣材料一覽表材料名稱來源成分形狀包衣材料鄰苯二甲醋酸纖維素（CAP）由纖維素的部分醋酸酯于鄰苯二甲酸酎作用而成的半酯本品為白色至淡黃色，微具醋酸臭，溶于丙酮及丙酮與水、丙酮與乙醇的混合溶劑中，在pH5.06.5以上溶于水。本品含水較多時，會漸漸水解，逸出醋酸，影響腸溶效果（水分在4%以下時比較穩(wěn)定）。由于穩(wěn)定性不夠好及包衣時需用大里的有機溶劑，故目前已不常用本品溶液的黏度隨濃度成對數增

28、加，應用混合溶劑時，可以找到一個最低年黏度的混合溶劑混合比；添加增塑劑可提同其黏度,但添加量在30%1下無大變化。常用苯二甲酸二乙醇為增塑劑，常用量為20%-25%其腸溶性受衣膜厚度影響較大續(xù)表材料名稱來源成分形狀包衣材料鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素（HPMCP為HPMCf鄰苯二酸作用而成的半酯（有HP-50、HP-55等）白色粒狀、溶于丙酮、丙酮與乙醇的混合溶劑中，比CAF穩(wěn)定，分解成游離苯一甲酸的光速為CAP的1/5，經長時其常用濃度為8.5%,包衣時黏度適擋，不黏連，易于操作，如所用沸點低溶劑，則可得平滑的薄膜衣；增塑劑可用1.5%的鄰苯二甲酸二乙間放置不產生醋酸臭酯或二丁酯，其腸溶性能很好續(xù)

29、表材料名稱來源成分形狀包衣材料鄰苯二甲酸聚乙烯醇酯（PVAP為聚合度700-2000的聚乙烯醇與鄰苯二甲酸作用而成的半酯溶于丙酮、丙酮與乙醇的混合液比CAP透濕性低，衣膜不具半透性，其腸溶性不受膜的厚度影響續(xù)表材料名稱來源成分形狀包衣材料苯乙烯馬來酸共聚（StyMA）為下式酸及酸酎的混合物：-（CHCOOH）2-CH2-CHC6H5-n白色或黃色粉末，溶于醇類、酮類、在堿性水溶液中溶解速度較快，略微溶于pH7的水溶液。比CAP有較好的耐胃液性，47C放置1月或室溫放置2年，崩解時間稍增，其常用濃度為15%常用1.8%鄰苯二甲酸二乙酯或二丁酯為增塑劑，也可用低聚合度PE必增塑劑續(xù)表材料名稱來源成

30、分卜烯酸樹脂（甲基丙烯酸與甲基丙烯酸的共聚物Eu-dragitL）:腸溶型I號腸溶型II號腸溶型m號其結構為：-C（CH3COOH-CH2-（CH3COOCH3CH2-n根據酸和醋的比例不同有：I號（為水分散體、與Eu-dragitL30D相似）；號（與Eu-dragitL100相似）；印號（與Eu-dragitS100相似）。（國外EudragitL含酸50%而EudragitS含酸33%一般是兩種型號混合，調節(jié)酣用量，可以調節(jié)溶解pH,相對分子質量量在10萬-20萬左右）續(xù)表性狀I號樹脂為乳膠液（亦成為水分散體），可用水稀釋應用，稀釋時放熱，應劇烈攪拌，加入電解質等會發(fā)生凝聚。I號樹脂里含

31、30%（W/W的成膜材料，同時含3%（w/vy的三醋酸甘油作為增塑劑，用等量水稀釋即可使用。號和m號樹脂均可溶于甲醇（乙醇）：二氧甲烷（1:1）及異丙醇：丙醇（1:1）的混合溶劑中，不溶于燒的氯化物、苯、水及低于pH5的酸性緩沖液中，可溶于微堿性緩沖液中（pH6以上）。號樹脂的溶解速度比m號快；（國外的L型和S型溶解pH都偏堿型的一側，L型能溶于含有鹽類的中性溶液，S型易溶與堿，二者互有相容性，可任意調節(jié)配比使用）續(xù)表包衣材料所形成的衣膜透濕性低，比蟲膠為佳，故也可用作包制防潮層或薄膜衣，防潮層厚約2-5m薄膜衣的衣層厚度約為10左右。最常用其包制腸溶衣，厚約25-30m即1cm2的片劑表面使

32、用12.5%的溶液25mg本品溶液的粘性較強，包衣時要撒滑石粉以防止操作困難，衣層中含滑石粉80姆下或硬脂酸鎂67咐下時，對膜的溶解速度基本沒有影響，大于上述界限時，溶解速度會變慢，甚至在強堿性環(huán)境中液不溶解；當片芯中含有堿性化合物時，遇到這些情況應加以注意。一般本品的使用濃度為14%（生產上亦用8湖乙醇溶液），鄰苯二甲酸二丁酯為增塑劑（濃度為1.25%）,溶于異丙醇、乙醇的混合溶劑中應用。其膜的溶解性如下；pH5.8pH5.8pH7.4pH8.0I號10.5min溶脹2min溶解2min溶解1min溶解II號10.5min溶脹4min溶解2min溶解1.5min溶解3.水不溶型是指在水中不溶

33、解的高分子薄膜衣材料。（1）乙基纖維素（2）醋酸纖維素除了以上各類薄膜衣材料以外,在包制薄膜衣的過程中，尚須加入其它一些輔助性的物料，如增塑劑、遮光劑等。常用增塑劑有丙二醇、蹺麻油、聚乙二醇、硅油、甘油、鄰苯二甲酸二乙酯或二丁酯等，常用的遮光劑主要是二氧化鈦；常用的色素主要有竟萊紅、胭脂紅、檸檬黃及靛藍等食用色素（為防止片面出現花斑，應使用“色淀”，目前已有國產品出售）。第五節(jié)片劑的質量檢查、處方設計及舉例一、片劑的質量檢查（一）外觀性狀片劑外觀應完整光潔，色澤均勻，有適宜的硬度和耐磨性，以免包裝、運輸過程中發(fā)生磨損或破碎，除另有規(guī)定外，對于非包衣片，應符合片劑脆碎度檢查法的要求。（二）重量差

34、異片重差異過大，意味著每片中主藥含量不一，對治療可能產生不利影響，中國藥典2010年版二部附錄IA對片劑重量差異限度的要求見表。具體的檢查方法如下：檢查法取供試品20片，精密稱定總重量，求得平均片重后，再分別精密稱定每片的重量，每片重量與平均片重相比較（凡無含量測定的片劑，每片重量應與標示片重比較），超出重量差異限度的不得多于2片,并不得有1片超出限度1倍。糖衣片的片芯應檢查重量差異并符合規(guī)定，包糖衣后不再檢查重量差異。薄膜衣片應在包薄膜衣后檢查重量差異并符合規(guī)定。凡規(guī)定檢查含量均勻度的片劑，一般不再進行重量差異檢查。表中國藥典規(guī)定的片重差異限度平均片重或標示片重重量差異限度0.30g以下0.

35、30g至0.30g以下土7.5%土5%（三）脆碎度中國藥典2010年版二部附錄XG對片劑的脆碎度規(guī)定了如下的檢查方法，本法適用于檢查非包衣片的脆碎情況及其他物理強度，如壓碎強度等。儀器裝置內徑約為286mm深度為39mm內壁拋光，一邊可打開的透明耐磨塑料圓筒（見圖），筒內有一自中心軸套向外壁延伸的弧形隔片（內徑為80mm=1mm內弧表面與軸套外壁相切），使圓筒轉動時，25轉1轉。每轉動一片劑產生滾動。圓筒固定于同軸的水平轉軸上，轉軸與電動機相連，轉速為每分鐘圈，片劑滾動或滑動至筒壁或其他片劑上。檢查法片重為0.65g或以下者取若干片，使其總重約為6.5g;片重大于0.65g者取10片。用吹風機

36、吹去脫落的粉末，精密稱重，置圓筒中，轉動100次。取出，同法除去粉末，精密稱重，減失重量不得過1%且不得檢出斷裂、龜裂及粉碎的片。本試驗一般僅作1次。如減失重量超過19時，可復檢2次，3次的平均減失重量不得過1%,并不得檢出斷裂、龜裂及粉碎的片。如供試品的形狀或大小使片劑在圓筒中形成不規(guī)則滾動時，可調節(jié)圓筒的底座，使與桌面成約10。的角，試驗時片劑不再聚集，能順利下落。對于形狀或大小在圓筒中形成嚴重不規(guī)則滾動或特殊工藝生產的片劑，不適于本法檢查，可不進行脆碎度檢查。對于吸水制劑，操作時應注意防止吸濕（通?？刂葡鄬穸刃∮?0為。（四）崩解時限中國藥典2010年版二部附錄XA對片劑的崩解時限規(guī)定

37、了如下的檢查方法，本法用于檢查固體制劑在規(guī)定條件下的崩解情況。崩解系指口服固體制劑在規(guī)定條件下全部崩解溶散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的膠囊殼外，應全部通過篩網。如有少量不能通過篩網，但已軟化或輕質上漂卻無硬心者，可作符合規(guī)定論。凡規(guī)定檢查溶出度、釋放度、融變時限或分散均勻性的制劑，不再進行崩解時限檢查。檢查法采用升降式崩解儀，主要結構包括：一個能升降的金屬支架（上下移動距離為55m仕2mm往返頻率為每分鐘3032次）和下端鑲有篩網的6根玻璃管吊籃并附有擋板。將吊籃通過上端的不銹鋼軸懸掛于金屬支架上，浸入1000ml燒杯中，并調節(jié)吊籃位置使其下降時篩網距燒杯底部25mm燒杯內盛有溫度為37

38、C1C的水，調節(jié)水位高度使吊籃上升時篩網在水面下15mmb。普通片除另有規(guī)定外，取藥片6片，分別置上述吊籃的玻璃管中，啟動崩解儀進行檢查，各片均應在15分鐘內全部崩解。如有1片崩解不完全，應另取6片復試，均應符合規(guī)定。薄膜衣片按上述裝置與方法檢查，并可改在鹽酸溶液（91000）中進行檢查，應在30分鐘內全部崩解。如有1片不能完全崩解，應另取6片復試，均應符合規(guī)定。糖衣片按上述裝置與方法檢查，應在1小時內全部崩解。如有1片不能完全崩解，應另取6片復試，均應符合規(guī)定。腸溶衣片按上述裝置與方法，先在鹽酸溶液（91000）中檢查2小時,每片均不得有裂縫、崩解或軟化現象；繼將吊籃取出，用少量水洗滌后，每

39、管各加入擋板法在磷酸鹽緩沖液（pH6.8）中進行檢查，1小時內應全部崩解。如有1片不能完全崩解，應另取6片復試，均應符合規(guī)定。含片除另有規(guī)定外，按上述裝置和方法檢查，各片均應在30分鐘內全部崩解或溶化。如有1片不能完全崩解，應另取6片復試，均應符合規(guī)定。舌下片除另有規(guī)定外，按上述裝置和方法檢查，各片均應在5分鐘內全部崩解或溶化。如有1片不能完全崩解，應另取6片復試，均應符合規(guī)定。可溶片除另有規(guī)定外，水溫為1525C,按上述裝置和方法檢查，各片均應在3分鐘內全部崩解或溶化。如有1片不能完全崩解，應另取6片復試，均應符合規(guī)定。結腸定位腸溶片除另有規(guī)定外，按上述裝置和方法檢查，各片在鹽酸溶液（910

40、00）及pH6.8以下的磷酸鹽緩沖液中均應不釋放或不崩解，而在pH7.58.0的磷酸鹽緩沖液中1小時內應全部釋放或崩解。如有1片不能完全崩解，應另取6片復試，均應符合規(guī)定。泡騰片取1片，置250ml燒杯中，燒杯內盛有200ml水，水溫為1525C,有許多氣泡放出，當片劑或碎片周圍的氣體停止逸出時，片劑應崩解、溶解或分散在水中，無聚集的顆粒剩留。除另有規(guī)定外，按上述方法檢查6片，各片均應在5分鐘內崩解。如有1片不能完全崩解，應另取6片復試，均應符合規(guī)定。（五）溶出度或釋放度檢查根據中國藥典的有關規(guī)定，溶出度檢查用于一般的片劑，而釋放度檢查適用于緩控釋制劑。中國藥典2010年版二部附錄XC對片劑的

41、溶出度概念和測定方法做出了如下規(guī)定：溶出度系指藥物從片劑、膠囊劑或顆粒劑等制劑在規(guī)定條件下溶出的速度和程度。凡檢查溶出度的制劑，不再進行崩解時限的檢查。度出度的常用測定裝置可用于片劑或膠囊劑。根據攪拌裝置和容器大小不同，將溶出度的測定方法分為籃法、槳法、小杯法等。1. 籃法中國藥典2010年版規(guī)定為第一法，轉籃的結構如圖所示。（1）轉籃分籃體與籃軸兩部分，均為不銹鋼金屬材料或其他惰性材料（所用材料不應有吸附反應或干擾試驗中供試品有效成分的測定）制成?；@體A由方孔篩網（絲徑為0.28mn0.03mm網孔為0.40mn0.04mn）制成，呈圓柱形，轉籃內徑為20.2mn1.Omm上下兩端都有封邊。

42、籃軸B的直徑為9.75mn0.35mm軸的末端連一圓盤，作為轉籃的蓋；蓋上有一通氣孔（孔徑為2.Omm=0.5mm；蓋邊系兩層，上層直徑與轉籃外徑相同，下層直徑與轉籃內徑同；蓋上的3個彈簧片與中心呈120角。（2）操作容器為1000ml的圓底燒杯，內徑為102m成4mm高為185m成25mrp溶出杯上配有適宜的蓋子，防止溶液蒸發(fā)；蓋上有適當的孔，中心孔為籃軸的位置，其他孔供取樣或測量溫度用。溶出杯置適當的恒溫水浴中。（3）電動機與籃軸相連，由速度調節(jié)裝置控制電動機的轉速，使籃軸的轉速在各品種項下規(guī)定轉速的土4澀圍之內。運轉時整套裝置應保持平穩(wěn)，均不能產生明顯的晃動或振動（包括裝置所處的環(huán)境）。

43、轉籃旋轉時與溶出杯的垂直軸在任一點的偏離均不得大于2mm且擺動幅度不得偏離軸心1.0mm（4）儀器應裝有6套以上操作裝置，可一次測定6份以上供試品。測定法測定前，應對儀器裝置進行必要的調試，使轉籃底部離燒杯底部的距離為25mm=2mm分別量取經脫氣處理的溶出介質，置各溶出杯內，實際量取的體積與規(guī)定體積的偏差應不超過土1%待溶出介質溫度恒定在37C0.5C后，取供試品6片（粒、袋），分別投入6個干燥的轉籃內；將轉籃降入溶出杯中，注意供試品表面上不要有氣泡，按各品種項下規(guī)定的轉速啟動儀器，計時；至規(guī)定的取樣時間（實際取樣時間與規(guī)定時間的差異不得超過土2%,吸取溶液適量（取樣位置應在轉籃頂端至液面的

44、中點，距溶出杯內壁10m說；須多次取樣時，所量取溶出介質的體積之和應在溶出介質的1/內，如超過總體積的1%寸，應及時補充相同體積的溫度為37C0.5C的溶出介質，或在計算時加以校正），立即用適當的微孔濾膜濾過，自取樣至濾過應在30秒鐘內完成。取澄清濾液，照該品種項下規(guī)定的方法測定，計算每片（粒、袋）的溶出量。結果判斷符合下述條件之一者，可判為符合規(guī)定： 6片（粒、袋）中，每片（粒、袋）的溶出量按標示量計算，均不低于規(guī)定限度（Q; 6片（粒、袋）中，如有12片（粒、袋）低于Q但不低于Q-10%，且其平均溶出量不低于Q: 6片（粒、袋）中，如有12片（粒、袋）低于Q,其中僅有1片（粒、袋）低于Q-

45、10%但不低于Q-20%且其平均溶出量不低于Q時，應另取6片（粒、袋）復試；初、復試的12片（粒、袋）中有13片（粒、袋）低于Q其中僅有1片（粒、袋）低于Q-10%但不低于Q-20%且其平均溶出量不低于Q以上結果判斷中所示的10%20%是指相對于標示量的百分率（。槳法中國藥典規(guī)定為第二法。除將轉籃換成攪拌槳外，其他裝置和要求與第一法相同。攪拌槳的形狀尺寸如圖3-9（b）所示，由不銹鋼金屬材料制成，攪拌槳的下端及槳葉部分可使用涂有合適的惰性物質的材料（如聚四氟乙烯）。槳桿旋轉時與溶出杯的垂直軸在任一點的偏差均不得大于2mm攪拌槳旋轉時A、B兩點的擺動幅度不得超過0.5mm=測定法測定前，應對儀器

46、裝置進行必要的調試，使槳葉底部距溶出杯的內底部25mim=2mm分別量取經脫氣處理的溶出介質，置各溶出杯內，實際量取的體積與規(guī)定體積的偏差應不超過土1%待溶出介質溫度恒定在37C0.5C后，取供試品6片（粒、袋），分別投入6個溶出杯內（當品種項下規(guī)定需要使用沉降籃或其他沉降裝置時，可將片劑或膠囊劑先裝入規(guī)定的沉降籃內。沉降籃的形狀尺寸如圖所示）。注意供試品表面上不要有氣泡，按各品種項下規(guī)定的轉速啟動儀器，計時；至規(guī)定的取樣時間（實際取樣時間與規(guī)定時間的差異不得超過土2%,吸取溶液適量（取樣位置應在槳葉頂端至液面的中點，距溶出杯內壁不小于1Om謎；須多次取樣時，操作同第一法），立即用適當的微孔濾

47、膜濾過，立即經0.8叩微孔濾膜濾過，自取樣至濾過應在30秒鐘內完成。取澄清濾液，照各藥品項下規(guī)定的方法測定，算出每片（粒、袋）的溶出量。結果判斷同第一法。2. 小杯法中國藥典規(guī)定為第三法。（1）攪拌槳由不銹鋼制成。槳上部直徑為9.75mn0.35mm槳桿下部直徑為6.0mn0.2mm槳桿旋轉時與溶出杯的垂直軸在任一點的偏差均不得大于2mm攪拌槳旋轉時，A、B擺動幅度不得超過0.5mmo（2）溶出杯為250ml的圓底燒杯，內徑為62mm=3mm高為126m成6mm燒杯上有一有機玻璃蓋，蓋上有一開口，為放置攪拌槳、取樣及測溫用。其他要求同第一法（2）。（3）槳桿與電動機相連，轉速應在各品種項下規(guī)定

48、轉速的土4泌圍內。其他要求同第二法。測定法測定前，應對儀器裝置進行必要的調試，使槳葉底部距溶出杯的內底部15mm=2mm分別量取經脫氣處理的溶出介質，置各溶出杯內，實際量取的體積與規(guī)定體積的偏差應不超過土1%（當品種項下規(guī)定需要使用沉降裝置時，可將片劑或膠囊劑先裝入規(guī)定的沉降裝置內）。以下操作同第二法。取樣位置應在槳葉頂端至液面的中點，距溶出杯內壁不小于6mmb。結果判斷同第一法。（六）含量均勻度檢查一般片劑的含量測定是將1020個藥片研碎混勻后取樣測定，所以得到的只是平均含量，易掩蓋小劑量藥物由于混合不勻而造成的每片含量差異。因此，中國藥典2010年版二部附錄XE對含量均勻度的概念和測定方法

49、做出了如下規(guī)定：含量均勻度系指小劑量或單劑量的固體制劑、半固體制劑和非均相液體制劑的每片（個）含量符合標示量的程度。除另有規(guī)定外，片劑、硬膠囊劑或注射用無菌粉末，每片（個）標示量不大于25mg或主藥含量不大于每片（個）重量25%者；內容物非均一溶液的軟膠囊、單劑量包裝的口服混懸液、透皮貼劑、吸入劑和栓劑，均應檢查含量均勻度。復方制劑僅檢查符合上述條件的組分。凡檢查含量均勻度的制劑，一般不再檢查重（裝）量差異。除另有規(guī)定外，取供試品10片（個），照各品種下規(guī)定的方法，分別測定每片（個）以標示量為100的相對含量X,求其均值X和標準差S以及標示量與均值之差的絕對值A（A=|100-X|）:如A+1.80SV15.0,則供試品的含量均勻度符合規(guī)定；若A+S15.0,貝U不符合規(guī)定；若A+1.80S15.0，且A+辛15.0,貝U應另取20片（個）復試。根據初、復試結果，計算30片（個）的均值X、標準差S和標示量與均值之差的絕對值A。如A+1.45SV15.0，則供試品的含量均勻度符合規(guī)定；若A+1.45S15.0,則不符合規(guī)定。如該藥品項下規(guī)定含量均勻度的限度為土20咐其他數值時，應將上述各判斷式中的15.0