非劣效性試驗(yàn)

1、臨床非劣效性與等效性評(píng)價(jià)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法臨床非劣效性與等效性評(píng)價(jià)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法以撫慰劑作為對(duì)照的隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)一直被視為藥物開發(fā)中的金標(biāo)準(zhǔn),它在確認(rèn)新的試驗(yàn)藥物的療效優(yōu)于撫慰劑方面發(fā)揮著重要的作用.然而,如果有現(xiàn)成的療效肯定的藥物,仍用撫慰劑對(duì)照做臨床試驗(yàn),會(huì)面臨倫理上的困難.隨著愈來(lái)愈多可供應(yīng)用的有效藥物的出現(xiàn),療效有突破的新藥愈來(lái)愈少,因而藥物臨床研究的目的發(fā)生了轉(zhuǎn)變.在陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)中,更多的情形是探求新藥與標(biāo)準(zhǔn)的有效藥物相比其療效是否不差或療效相等嚴(yán)格地說(shuō),療效相等應(yīng)該是既不比標(biāo)準(zhǔn)藥差,也不比標(biāo)準(zhǔn)藥好,而并不一定要知道新藥是否優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)藥,由此而提出了非劣效性/等效性試驗(yàn)noninfer_io

2、rity/equivalencetrials.非劣效性/等效性試驗(yàn)與通常意義下的優(yōu)效性試驗(yàn)superioritytrials在設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析上是有區(qū)別的.近年來(lái),盡管對(duì)設(shè)計(jì)和分析該類試驗(yàn)已給予強(qiáng)調(diào),但遺憾的是,許多非劣效性/等效性臨床試驗(yàn)的評(píng)價(jià)缺少針對(duì)性,仍仿照撫慰劑對(duì)照試驗(yàn)的方式進(jìn)展,因而導(dǎo)致了非劣效性/等效性試驗(yàn)的樣本含量估計(jì)、無(wú)效假設(shè)和備選假設(shè)確定、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析和結(jié)論推斷等方面的不夠合理,難以到達(dá)設(shè)想的目的.本文擬主要介紹有關(guān)非劣效性/等效性試驗(yàn)中涉及的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方面的一些具體問題,至于在設(shè)計(jì)時(shí)還必須考慮的有關(guān)對(duì)照的選定等問題可參考文獻(xiàn)及ICH文件E10：“臨床試驗(yàn)對(duì)照的選擇".

3、1非劣效性/等效性界值從臨床上講,一種新藥的藥效不比標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照藥差,到底臨床上可承受的最大允許的圍是多少呢或者說(shuō),新藥比對(duì)照藥最低到多大程度才能算“非劣效noninferiority呢類似地,新藥和對(duì)照藥的療效相比,最低不能低于多少以及最高不能超過(guò)多少才可認(rèn)為是“等效equivalence呢這就涉及到臨床非劣效性/等效性界值nonferiority/equivalencemargin的問題.為表達(dá)方便,我們統(tǒng)一用S表示界值,并以-S表示劣側(cè)界值,以S表示優(yōu)側(cè)界值.顯然,非劣效性試驗(yàn)僅用-S一個(gè)界值,而等效性試驗(yàn)要用-S和S兩個(gè)界值.S是一個(gè)有臨床意義的值,該值的選定至關(guān)重要.假設(shè)S選大了,將把藥

4、效達(dá)不到要求的藥物判斷為非劣效或等效而推向市場(chǎng)；假設(shè)S選小了,那么可能會(huì)埋沒一些本可推廣使用的藥物.這一數(shù)值不應(yīng)大于撫慰劑對(duì)照的優(yōu)效性試驗(yàn)確認(rèn)有效的效應(yīng)差值一般來(lái)說(shuō),S的決定應(yīng)該由臨床學(xué)家和統(tǒng)計(jì)學(xué)家商討聯(lián)合做出,而不是單獨(dú)地依賴統(tǒng)計(jì)學(xué)家.注意,選定S時(shí)一定要從臨床藥效角度,結(jié)合以往的試驗(yàn)結(jié)果,必要時(shí)進(jìn)展本錢效益分析等諸多方面反復(fù)論證.S界值必須在試驗(yàn)的設(shè)計(jì)階段決定并在試驗(yàn)方案中說(shuō)明,一旦確定,事后不得隨意更改.除非發(fā)現(xiàn)新的S界值比原先選定的S界值更合理,在揭盲之前可作更正,并在修訂方案中述理由.一旦揭盲,不得更改.根據(jù)既往的經(jīng)歷,對(duì)有些臨床定量指標(biāo)的等效界值,有學(xué)者提供了可供參考的建議標(biāo)準(zhǔn),例

5、如血壓可取為0.67kPa5mmHg,膽固醇可取為0.52mmol.L-120mg.dl-1,白細(xì)胞可取為0.5X109-L500個(gè)/mm3；當(dāng)難以確定時(shí),可酌取1/51/2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差或參比組均數(shù)的1/101/5o對(duì)兩組率而言,有人建議S最大不應(yīng)超過(guò)對(duì)照組樣本率的1/5.有作者指出,S不能過(guò)小,否那么,所需的樣本含量可能會(huì)不切實(shí)際.盡管S值的選定并不容易,但假設(shè)試驗(yàn)的目的就是為了確認(rèn)非劣效性/等效性,人們也不得不面對(duì)這些困難并解決之.藥理試驗(yàn)設(shè)計(jì)與統(tǒng)計(jì)例1:為了顯示一種新藥血管緊素U拮抗劑Anantagonist治療輕中度原發(fā)性高血壓的降壓效果是否不差于標(biāo)準(zhǔn)藥血管緊素轉(zhuǎn)換酶抑制劑ACEinhib

6、itor,請(qǐng)根據(jù)非劣效性試驗(yàn)的要求制定非劣效界值6.該試驗(yàn)以藥物ACE作為陽(yáng)性對(duì)照,試驗(yàn)的主要終點(diǎn)指標(biāo)取仰臥舒壓SDBP,單位為mmHg.既往的許多ACE與撫慰劑的對(duì)照試驗(yàn)顯示,兩組SDBP與基線相比平均舒壓下降值的差值至少到達(dá)10mmHg才能認(rèn)可藥物的療效,即最小的藥物效應(yīng)差值=10mmHg.基于臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)的綜合考慮,經(jīng)討論認(rèn)為用S=3mmHg約為的30%作為非劣效性試驗(yàn)的界值是合理的.2判定非劣效性/等效性的假設(shè)檢驗(yàn)方法假設(shè)檢驗(yàn)hypothesestesting是基于一定的檢驗(yàn)假設(shè)進(jìn)展推斷的一類方法.我們平時(shí)所做的絕大多數(shù)檢驗(yàn)假設(shè)為兩組相等的零假設(shè),其統(tǒng)計(jì)推斷往往僅限于兩者的差異有無(wú)統(tǒng)計(jì)

7、學(xué)意義,假設(shè)P>a,意味著統(tǒng)計(jì)上“不能拒絕零假設(shè)",但并非說(shuō)明零假設(shè)成立,更沒有理由說(shuō)兩組相等,由于檢驗(yàn)的效能poweroftest未知；如P<«,雖然可“拒絕零假設(shè)",但也只能推斷兩者在統(tǒng)計(jì)上有差異,而不能評(píng)價(jià)差異的大小.這難以滿足臨床實(shí)際中需要評(píng)價(jià)療效差異的要求.為了能對(duì)非劣效性/等效性進(jìn)展推斷,需要建立有別于傳統(tǒng)的檢驗(yàn)假設(shè).為方便表達(dá),統(tǒng)一用如下符號(hào)作為組別或參數(shù)：T=試驗(yàn)治療組,也泛指相應(yīng)組效應(yīng)的參數(shù)均數(shù)或率S=標(biāo)準(zhǔn)治療組,即陽(yáng)性對(duì)照組,也泛指相應(yīng)組效應(yīng)的參數(shù)均數(shù)或率S=非劣效等效界值.非劣效性試驗(yàn)用-S,等效性試驗(yàn)用-S和S2.1 檢驗(yàn)假設(shè)的

8、構(gòu)建和檢驗(yàn)用統(tǒng)計(jì)量無(wú)效假設(shè)nullhypotheses和備選假設(shè)alternativehypotheses分別用H0和Ha表示.以a作為總的檢驗(yàn)水準(zhǔn).表1列舉了幾種不同情形下的檢驗(yàn)假設(shè)和檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量計(jì)算的通用公式.表1不同試驗(yàn)類型的檢驗(yàn)假設(shè)本表所示的檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量假設(shè)數(shù)據(jù)來(lái)自大樣本,數(shù)據(jù)分布正常.其中d為T組樣本效應(yīng)值減去S組樣本效應(yīng)值的差值,即d=T-S,$為d的標(biāo)準(zhǔn)誤.z為檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量,服從標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布.2.2 結(jié)論的推斷2.2.1 非劣效性試驗(yàn)由于只進(jìn)展一次單側(cè)檢驗(yàn)one_sidedtest,假設(shè)P<«,那曲0被拒絕,可推論T非劣效于S；假設(shè)P>a,那么還不能下非劣效的結(jié)論

9、.這里的a含義是,當(dāng)T比S療效差,其效應(yīng)差值實(shí)際上超過(guò)S時(shí),錯(cuò)誤地下T非劣效于S結(jié)論的概率.2.2.2 等效性試驗(yàn)由于需要在兩個(gè)方向上同時(shí)進(jìn)展兩次單側(cè)檢驗(yàn)twoone_sidedtest,故亦需分別推斷.假設(shè)P10a/2口P20a/2時(shí)成立注意每次檢驗(yàn)的水準(zhǔn)只用總的檢驗(yàn)水準(zhǔn)a的一半,那么兩個(gè)無(wú)效假設(shè)均被拒絕,前者推論T不比S差,后者推論T不比S好,因此綜合的推斷是T和S具有等效性；假設(shè)P1和P2中的任何一個(gè)大于a/2,那么不可下等效的結(jié)論.這里的a含義是,當(dāng)T與S的療效差值實(shí)際超過(guò)S包括差-S以下或好S以上兩種情況時(shí),錯(cuò)誤地下T和S等效結(jié)論的概率.2.2.3 優(yōu)效性試驗(yàn)有兩種不同的情形.一種是

10、嚴(yán)格意義上的,從統(tǒng)計(jì)學(xué)的角度考慮的優(yōu)效性,這時(shí)所用的假設(shè)為通常的零假設(shè),為單側(cè)檢驗(yàn).目前臨床試驗(yàn)中一般用此概念.如果能拒絕無(wú)效假設(shè),可下統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上優(yōu)效的結(jié)論.當(dāng)然這種優(yōu)效性較弱,有時(shí)可看作是邊緣優(yōu)效性.另一種是從臨床意義上提出的優(yōu)出一定量的優(yōu)效性,姑且也用S表示該量.此時(shí)假設(shè)拒絕無(wú)效假設(shè),可下臨床優(yōu)效性的結(jié)論.3判定非劣效性/等效性的可信區(qū)間方法可信區(qū)間方法亦可用于非劣效性/等效性的判定,該方法通過(guò)構(gòu)建有關(guān)參數(shù)差異的可信區(qū)間confidenceinterval縮寫為CI作為評(píng)價(jià)的決策準(zhǔn)那么.CI方法在ICH的指導(dǎo)原那么中曾予以推薦,指出：對(duì)非劣效性或等效性試驗(yàn)平安性與耐受性的評(píng)價(jià),應(yīng)用可信區(qū)

11、間比用假設(shè)檢驗(yàn)更佳.一些具體的方法,可參見文獻(xiàn).假定總的可信度取100(1-“),WL表示可信區(qū)間的下限,以CU表示可信區(qū)間的上限.3.1 非劣效性試驗(yàn)按單側(cè)100(1-“)可信度,計(jì)算出T-S可信區(qū)間的下限CL,假設(shè)CL,8)完金套產(chǎn))圍,或者CL>-S,可下非劣效性的結(jié)論.3.2 等效性試驗(yàn)按雙側(cè)100(1-“)可信度,計(jì)算出T-S可信區(qū)間的下限CL和上限CU,假設(shè)完全在-S,S圍,或者-S<CL<CU<S,可下等效性的結(jié)論.3.3 優(yōu)效性試按單側(cè)100(1-“)%可信度計(jì)算出T-S可信區(qū)間的下限CL.假設(shè)完全超出(-8,S)威者CL>S,可下臨床優(yōu)效性的結(jié)論

12、.例2：繼續(xù)上例.假使：S=3mmHg,兩組合并標(biāo)潴=8mmHg,兩組樣本含量均為120,取單側(cè)a=0.05,方案規(guī)定可用兩步法見后.主要指標(biāo)結(jié)果：SDBP與基線相比平均下降值,T=14mmHg,S=12mmHg.經(jīng)計(jì)算：d=14-12=2mmHg,sd=8(1/120+1/120)1/2=1.033mmHg.第一步：非劣效性評(píng)價(jià)單側(cè)假設(shè)檢驗(yàn)：z=(2+3)/1.033=4.84>1.645(z0.95),P<0.05單側(cè)95%可信區(qū)下限：CL=2-1.645X1.033=0.301>3兩種方法均顯示,在抗高血壓效果方面新藥AII拮抗劑與標(biāo)準(zhǔn)藥ACE抑制劑相比具有非劣效性.第

13、二步：優(yōu)效性評(píng)價(jià)單側(cè)假設(shè)檢驗(yàn)：z=2/1.033=1.936>1.645,P<0.05單側(cè)95%可信區(qū)I下限：CL=0.301>0結(jié)果說(shuō)明,新藥AII拮抗劑比標(biāo)準(zhǔn)藥ACE抑制劑的抗高血壓效果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義優(yōu)效性.ICHE9指導(dǎo)原那么中的建議更保守些,假設(shè)按a取0.025的標(biāo)準(zhǔn)判斷,非劣效性評(píng)價(jià)的z=4.84>1.96(z0.975),P<0.025,可下非劣效性結(jié)論.但是,因優(yōu)效性評(píng)價(jià)的z=1.936<1.96,P>0.025,尚不能認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)優(yōu)效性,更達(dá)不到臨床意義上的優(yōu)效性.有一種情況值得注意,即求得的可信區(qū)間的下限大于-S,但上限卻比0小,治

14、理當(dāng)局比方美國(guó)的FDA可能仍然把試驗(yàn)藥看作和標(biāo)準(zhǔn)藥不等效,甚至比標(biāo)準(zhǔn)藥還差,盡管非劣效性的標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)到達(dá)了.這一額外增加的標(biāo)準(zhǔn)之嚴(yán)格,似乎并不是從統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上考慮的.事實(shí)上,這對(duì)很高效地完成試驗(yàn)而出現(xiàn)了窄小的CI可能是不公正的.4非劣效性/等效性試驗(yàn)樣本含量估計(jì)及檢驗(yàn)效能對(duì)服從正態(tài)分布的數(shù)據(jù)定量指標(biāo)和服從二項(xiàng)分布的數(shù)據(jù)率指標(biāo)分別介紹.4.1 定量指標(biāo)4.1.1 非劣效性試驗(yàn)根據(jù)單側(cè)的檢驗(yàn)水準(zhǔn)a,要求允許的二類誤差概率不超過(guò)0,在T=S的條件下,非劣效性試驗(yàn)每組需要的樣本含量為：n=2(Z1-a4z1-B)(s/S)2檢驗(yàn)效能為：1-0=S(2s2/2-z1-a式中s為兩組的合并標(biāo)準(zhǔn)差.n為每組的

15、樣本含量.代表標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布下x左側(cè)的概率Pro例3：上例繼續(xù).假設(shè)按非劣效性設(shè)計(jì)試驗(yàn),假定,a=0.05,0=0.10z09存關(guān)645,z0.90=1.282,s=8mmHg,S=3mmHg弋入公式那么可求得每組的樣本含量為：n=2(1.645+1.282)(8/3)2=121.8°1224.1.2 等效性試驗(yàn)根據(jù)雙側(cè)的檢驗(yàn)水準(zhǔn)a等同于按單側(cè)的a/2J要求允許的二類誤差概率不超過(guò)0,在T=S的條件下,等效性試驗(yàn)每組需要的樣本含量為：n=2(Z1-瓜/2Z1-0)(s/S)2檢驗(yàn)效能為：1-0=2S(2s12/n-)z1-a-1例4:上例繼續(xù).假定各參數(shù)不變,只是按等效性試驗(yàn)來(lái)進(jìn)展設(shè)計(jì)

16、,那么每組需要樣本含量：n=2(1.96+1.282)(8/3)2=149.5弋150可見,等效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)的每組的樣本含量要比非劣效性試驗(yàn)增加近30例.4.1.3 優(yōu)效性試驗(yàn)優(yōu)于陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照組的試驗(yàn)：根據(jù)單側(cè)的檢驗(yàn)水準(zhǔn)a,要求允許的二類誤差概率不超過(guò)0,在T優(yōu)于S的效應(yīng)差量為£,即T-S=£的條件下,優(yōu)效性試驗(yàn)每組需要的樣本含量為：n=2(Z1-a4z1-B)(s/£)2檢驗(yàn)效能為：1-3=O£(2s12/nz1-a例5:上例繼續(xù).假定單側(cè)a=0.05,0=0.10,£=0.051日掇驗(yàn)水準(zhǔn),在90%的把握度下,檢出試驗(yàn)組比陽(yáng)性對(duì)照組優(yōu)2mmH

17、g每組所需的樣本含量為：n=2(1.645+1.282)(8/2)2=274.2弋274優(yōu)于撫慰劑組的試驗(yàn)根據(jù)單側(cè)的檢驗(yàn)水準(zhǔn)a,要求允許的二類誤差概率不超過(guò)0,在T優(yōu)于S有臨床意義的差量為時(shí),優(yōu)效性試驗(yàn)每組需要的樣本含量為：n=2(Z1-a4z1-B)(s/)2檢驗(yàn)效能為:1-3=O(2s2/n)-1/2-z1-a倒：上例繼續(xù).假定設(shè)計(jì)為優(yōu)于撫慰劑的試驗(yàn).單側(cè)a=0.05,0=0.10,=10.即按0.05的檢驗(yàn)水準(zhǔn),在90%的把握度下,檢出試馬組比撫慰劑組優(yōu)10mmHg每組所需的樣本含量為：n=2(1.645+1.282)(8/10)2=10.97弋12由上可見,采用陽(yáng)性對(duì)照的非劣效性試驗(yàn)、

18、等效性試驗(yàn)、優(yōu)效性試驗(yàn)所需的樣本含量均比撫慰劑對(duì)照試驗(yàn)要大.由于：z1-a<z1a/2,£<S<,所得的樣本含量由少到多可依次排列為：撫慰劑對(duì)照優(yōu)效試驗(yàn)、非劣效性試驗(yàn)、等效性試驗(yàn)和陽(yáng)性對(duì)照優(yōu)效試驗(yàn).例如,假設(shè)取SW2,進(jìn)展陽(yáng)性對(duì)照等效性試驗(yàn)所需的樣本含量至少是撫慰劑對(duì)照優(yōu)效性試驗(yàn)的4倍.上面的例子中S為的1/3,陽(yáng)性對(duì)照的非劣效性試驗(yàn)所需的樣本含量約是撫慰劑對(duì)照試驗(yàn)的10倍,其他的情形更甚.4.2 率指標(biāo)有關(guān)的數(shù)學(xué)符號(hào)及意義同定量指標(biāo).4.2.1 非劣效性試驗(yàn)根據(jù)單側(cè)的檢驗(yàn)水準(zhǔn)a,要求允許的二類誤差概率不超過(guò)0,在兩組總體率T=S=無(wú)的條件下,非劣效性試驗(yàn)每組需要的

19、樣本含量為：n=2無(wú)-向-2恥z1-a電1-0)2檢驗(yàn)效能為：1-0=OS-無(wú)無(wú))0n)1/2-z1-a例7：治療手足癬常規(guī)推薦伊曲康座100mg用藥4周方案,考慮到該藥有極高的組織親和性,停藥后可在角質(zhì)層持續(xù)停留4周,這種藥動(dòng)學(xué)特性提示服藥1周的短程療法可能對(duì)皮膚真菌病有效.為此設(shè)計(jì)了400mg1周和100mg4周的比較試驗(yàn),考察新方案的療效是否不比常規(guī)方案差.以臨床治愈率作為評(píng)價(jià)終點(diǎn),假設(shè)兩方案的療效一樣,根據(jù)以前的療效及有關(guān)要求,?。篢=S=無(wú)=0.80S,=0.15a,=0.050,=0.20那么z0.95=1.645,z0.80=0.845,每組需要的樣本含量按公式計(jì)算如下：n=2(

20、1.645+0.845)2=88.2弋884.2.2 等效性試驗(yàn)根據(jù)雙側(cè)的檢驗(yàn)水準(zhǔn)a等同于按單側(cè)的a/2,要求允許的二類誤差概率不超過(guò)0,在兩組總體率T=S=無(wú)的條件下,等效性試驗(yàn)每組需要的樣本含量為：n=2無(wú)-向2恥z1-a/2z-1-p)2檢驗(yàn)效能為:1-3=20S-怔力(2/n)-1/2-z1-a-例8:上例如保持各項(xiàng)參數(shù)不變,只是根據(jù)等效性試驗(yàn)來(lái)設(shè)計(jì),其每種方案所需的樣本含量為：n=2(1.960+0,845)2=111.9弋112值得提出的是,以上非劣效性/等效性試驗(yàn)樣本含量的計(jì)算均建立在兩組的真實(shí)差異為0,即在T=S的前提下,按檢驗(yàn)水準(zhǔn)a能檢驗(yàn)出非劣效性/等效性的概率作為檢驗(yàn)效能.

21、如果試驗(yàn)藥效實(shí)際上低于陽(yáng)性對(duì)照藥,但在S以時(shí)這在理論上和實(shí)際中均是完全可能的,此時(shí)如仍用上述的計(jì)算公式計(jì)算樣本含量,將會(huì)低估這一檢驗(yàn)效能時(shí)所應(yīng)該需要的樣本含量,或者說(shuō)達(dá)不到目前預(yù)定的檢驗(yàn)效能.例如,根據(jù)T=S=無(wú)=0,900=0.1%=0.058=0.2般計(jì)的等效性試驗(yàn)每組需要142例,如果試驗(yàn)組的的真實(shí)療效是85%而不是90%,兩組差異僅為5%,小于允許的10%S=0,1,仍符合等效性的條件.此時(shí)如果每組用142例進(jìn)展試驗(yàn),那么下等效結(jié)論的時(shí)機(jī)僅為25%,檢驗(yàn)效能很小,說(shuō)明樣本含量不夠.當(dāng)然,在實(shí)際工作中樣本含量的估計(jì)還應(yīng)考慮到病人的脫落等問題,此不祥述.5討論傳統(tǒng)假設(shè)檢驗(yàn)差異無(wú)顯著性(P&

22、gt;a)與相縹領(lǐng)旭試驗(yàn)的非劣效/等效(P0a)是兩種不同的概念,前者表示現(xiàn)有數(shù)據(jù)因例數(shù)少、誤差大或參數(shù)本身相近等原因尚不能作出兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)論,后者表示根據(jù)臨床專業(yè)上的界值標(biāo)準(zhǔn)及統(tǒng)計(jì)上的a水準(zhǔn),可作出兩組非劣效或等效且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)論.從理論及實(shí)際分析看,兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P不廠定存在非劣效性或等效性；兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<a),也可能是非劣效或等效的,因此,一般假設(shè)檢驗(yàn)意義下的結(jié)論決不可代替非劣效性或等效性檢驗(yàn).從實(shí)際的結(jié)果看,假設(shè)試驗(yàn)用藥組和標(biāo)準(zhǔn)陽(yáng)性對(duì)照組樣本效應(yīng)值的差值小于S時(shí),可進(jìn)展非劣效性/等效性的評(píng)價(jià).如果T組比S組樣本效應(yīng)的差值比S還大時(shí),那么無(wú)需做上

23、述的任何檢驗(yàn),由于即便做了也必定得不出非劣效或等效的結(jié)論.如果T組比S組的樣本效應(yīng)值好的幅度比S大時(shí),倒是可以做一下臨床意義上的優(yōu)效性檢驗(yàn),以確認(rèn)T的療效在臨床療效上確實(shí)比S好,這在臨床研究中也是具有非常重要實(shí)際意義的.如果開場(chǎng)是根據(jù)非劣效性試驗(yàn)來(lái)設(shè)計(jì)的,而且T樣本的效應(yīng)好于S樣本,當(dāng)非劣效性試驗(yàn)的無(wú)效假設(shè)被拒絕,而可以推斷T比S具有非劣效性時(shí),可進(jìn)一步檢驗(yàn)T的優(yōu)效性.我們可稱之為兩步法或步進(jìn)法.Morikawa和Yoshida概括為“單側(cè)等效性檢驗(yàn)與單側(cè)優(yōu)效性檢驗(yàn)組合法".盡管在實(shí)際中并不一定要求對(duì)檢驗(yàn)水準(zhǔn)a進(jìn)展校正,但是,要想這樣做,應(yīng)在設(shè)計(jì)階段考慮到,并事先在試驗(yàn)方案中講明,而不是到統(tǒng)計(jì)分析階段根據(jù)檢驗(yàn)結(jié)論的提示才想到要作進(jìn)一步分析.由于我們經(jīng)常用陽(yáng)性對(duì)照,試驗(yàn)藥和陽(yáng)性藥在臨床療效上非劣效、相當(dāng)或優(yōu)效時(shí),習(xí)慣上都籠統(tǒng)地稱為“等效",可以批準(zhǔn)上市.但嚴(yán)格意義上的等效性與之是有區(qū)別的,正如生物利用度等效性研究中的等效性一樣,試驗(yàn)藥比陽(yáng)性藥效應(yīng)低到一定程度或高到一定程度都不能說(shuō)等效.實(shí)際上,臨床等效性并不要求這么嚴(yán)格,由于我們最關(guān)心的是新藥是否不比陽(yáng)性對(duì)照藥差,至于在