科素亞與高尿酸-11-18號最終版

1、忠忠誠誠保保健健事事業(yè)業(yè)高尿酸血癥及高尿酸血癥及科素亞的有益作用科素亞的有益作用北京醫(yī)院北京醫(yī)院 心內(nèi)科心內(nèi)科 劉德平劉德平1.高尿酸血癥與心血管疾病高尿酸血癥與心血管疾病2.科素亞的降尿酸作用科素亞的降尿酸作用3.科素亞的其它作用科素亞的其它作用高尿酸血癥及高尿酸血癥及科素亞的有益作用科素亞的有益作用l是嘌呤代謝紊亂和（或）尿酸排泄障礙引起是嘌呤代謝紊亂和（或）尿酸排泄障礙引起的代謝性疾病的代謝性疾病l主要與尿酸排泄減少和（或）尿酸生成增多主要與尿酸排泄減少和（或）尿酸生成增多有關(guān)有關(guān) l老年人隨年齡增長，肌酐清除率降低，尿酸老年人隨年齡增長，肌酐清除率降低，尿酸排泄障礙常見排泄障礙常見 高

2、尿酸血癥 尿酸的來源尿酸的來源尿酸是嘌呤代謝的終末產(chǎn)物尿酸是嘌呤代謝的終末產(chǎn)物人體尿酸來源有兩條途徑人體尿酸來源有兩條途徑內(nèi)源性：由體內(nèi)核蛋白分解代謝產(chǎn)生，約內(nèi)源性：由體內(nèi)核蛋白分解代謝產(chǎn)生，約占總量占總量80%80%外源性外源性: : 由攝入的富含嘌呤食物分解代謝由攝入的富含嘌呤食物分解代謝 產(chǎn)生產(chǎn)生尿酸主要經(jīng)腸道尿酸主要經(jīng)腸道(1/3)(1/3)、腎臟、腎臟(2/3)(2/3)排泄排泄尿酸的代謝尿酸的代謝80%80%20%20%每天產(chǎn)生每天產(chǎn)生750mg750mg尿酸池尿酸池(1200mg)(1200mg)池池)2/32/31/31/3影響血尿酸生成和（或）影響血尿酸生成和（或）排泄的排泄

3、的因素均可以導(dǎo)致血尿酸水平增加因素均可以導(dǎo)致血尿酸水平增加分泌分泌50%50%重吸收重吸收98100%98100%612612% %4044%4044%重吸重吸收收少量重少量重吸收吸收少量重少量重吸收吸收堆積后可堆積后可致腎結(jié)石致腎結(jié)石尿酸在腎臟內(nèi)濾過及重吸收尿酸在腎臟內(nèi)濾過及重吸收過程尿酸經(jīng)小球?yàn)V過后，過程尿酸經(jīng)小球?yàn)V過后，98%98%在近端腎小管在近端腎小管S1S1段主動(dòng)段主動(dòng)重吸收，重吸收，50%50%在在S2S2段分泌，段分泌，40%-44%40%-44%在在S3S3段分泌后重吸段分泌后重吸收。收。 僅有僅有6-12%6-12%經(jīng)小球?yàn)V過的經(jīng)小球?yàn)V過的的尿酸隨尿液排出體外的尿酸隨尿液排

4、出體外尿酸生成過多尿酸生成過多l(xiāng)主要與磷酸核糖焦磷酸（主要與磷酸核糖焦磷酸（PRPPPRPP）合成酶、磷）合成酶、磷酸核糖焦磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶（酸核糖焦磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶（PRPPTPRPPT）、次黃嘌）、次黃嘌呤呤- -鳥嘌呤核糖轉(zhuǎn)移酶等嘌呤代謝相關(guān)的酶缺鳥嘌呤核糖轉(zhuǎn)移酶等嘌呤代謝相關(guān)的酶缺陷有關(guān)陷有關(guān)l與此相關(guān)的痛風(fēng)不足與此相關(guān)的痛風(fēng)不足10%10%正常血尿酸濃度正常血尿酸濃度l男性男性150350150350mol/L (2.56mg/dl)mol/L (2.56mg/dl)l女性女性100300100300mol/L (1.75mg/dl)mol/L (1.75mg/dl)高尿酸血癥高尿酸血癥

5、l男性男性 420420mol/L (7mg/dl)mol/L (7mg/dl)l女性女性 360360mol/L (6mg/dl)mol/L (6mg/dl)HUAHUA診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)高尿酸血癥高尿酸血癥好發(fā)于心血管疾病好發(fā)于心血管疾病*尤其是利尿劑治療25%高血壓患者高尿酸血癥的發(fā)病率高血壓患者高尿酸血癥的發(fā)病率40%50%接受降壓治療的高血壓患者接受降壓治療的高血壓患者*高尿酸血癥的發(fā)病率高尿酸血癥的發(fā)病率75%高血壓性腎功能不全患者高尿酸血癥的發(fā)病率高血壓性腎功能不全患者高尿酸血癥的發(fā)病率老年人高尿酸血癥老年人高尿酸血癥腎功能減退腎功能減退糖尿病糖尿病高血壓高血壓動(dòng)脈粥樣動(dòng)脈粥樣硬化

6、硬化代謝代謝綜合征綜合征心力衰竭心力衰竭高齡高齡l老年人：常合并高血壓、糖尿病、動(dòng)脈粥樣老年人：常合并高血壓、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、代謝綜合征和心力衰竭等硬化、代謝綜合征和心力衰竭等腎動(dòng)脈硬化腎動(dòng)脈硬化腎內(nèi)微循環(huán)血量不足腎內(nèi)微循環(huán)血量不足腎小球?yàn)V過率下降及腎小管尿酸分泌功能腎小球?yàn)V過率下降及腎小管尿酸分泌功能降低降低導(dǎo)致尿酸排泄障礙，引起高尿酸血癥導(dǎo)致尿酸排泄障礙，引起高尿酸血癥 高尿酸血癥高尿酸血癥高尿酸血癥分型診斷高尿酸血癥分型診斷尿酸排泄尿酸排泄尿酸清除率尿酸清除率尿酸排泄不良型尿酸排泄不良型 0.48mg/kg/h0.48mg/kg/h6.2ml/min6.2ml/min尿酸生成過多型

7、尿酸生成過多型 0.51mg/kg/h0.51mg/kg/h6.2ml/min5555歲歲,4395,4395例例, ,隨隨訪訪8.48.4年年l美國美國worksiteworksite研究研究,7978,7978例例, ,輕中度高血壓患者輕中度高血壓患者隨訪隨訪6.66.6年年 血尿酸是急性心肌梗死、腦卒中和所有心血管事血尿酸是急性心肌梗死、腦卒中和所有心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素Arthritis Rhem 2006; 54:2688-2696.Hypertension 2000; 36:1072-1078.Stroke 2006; 37:1503-1507.Hypertens

8、ion 1999; 34:144-150.高尿酸與心血管事件高尿酸與心血管事件高尿酸是高血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素高尿酸是高血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 ( (國外研究資料國外研究資料)c)c無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議中國專家共識無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議中國專家共識59.5尿酸平均增加尿酸平均增加 (mol/L)25%高血壓發(fā)病危險(xiǎn)高血壓發(fā)病危險(xiǎn)Olivetti研究研究(N=547)中位隨訪中位隨訪12年年血尿酸血尿酸- 與高血壓發(fā)病危險(xiǎn)與高血壓發(fā)病危險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)獨(dú)立相關(guān)Framingham (n=3229，中位隨訪，中位隨訪4年年)ARJC研究研究 (n=9104，中位隨訪，中位隨訪9

9、年年)無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議中國專家共識67.1mol/L （1.14mg/dl）尿酸平均增加 (mol/L)1. 4倍倍高血壓發(fā)病危險(xiǎn)中國中國 (N=1480)中位隨訪中位隨訪4年年高尿酸是高血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素高尿酸是高血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 ( (國外研究資料國外研究資料)c)c尿酸是全因死亡和冠心病死亡尿酸是全因死亡和冠心病死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 美國第一次全國健康與營養(yǎng)調(diào)查美國第一次全國健康與營養(yǎng)調(diào)查 (NHANES I，1971-1975)隨訪研究隨訪研究 (1976-1992) 交叉對照分析交叉對照分析 (5926例，年齡例，年齡25-74歲歲) ：l 尿酸是

10、全病因死亡和冠心病死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素尿酸是全病因死亡和冠心病死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素l 血尿酸每升高血尿酸每升高1mg/dl危險(xiǎn)性：危險(xiǎn)性： 男性增加男性增加48% 女性增加女性增加126% 美國第一次全國健康與營養(yǎng)調(diào)查美國第一次全國健康與營養(yǎng)調(diào)查 NHANES III：l 血尿酸血尿酸6mg/dl是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素l 血尿酸血尿酸7mg/dl是腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素是腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素Am J Epidemiol,1995,141:637-644 ;Cardiol Today,1999,2:15心力衰竭死亡心力衰竭死亡的危險(xiǎn)因素的危險(xiǎn)因素1.00.90.80.70.60.

11、50.40.30.20.10.0累積生存率累積生存率0122436486072時(shí)間時(shí)間 (月月)100%3個(gè)危險(xiǎn)因素；個(gè)危險(xiǎn)因素；n=13, 16個(gè)月后全部死亡個(gè)月后全部死亡61830425466782個(gè)危險(xiǎn)因素個(gè)危險(xiǎn)因素n=36, 27例死亡例死亡1個(gè)危險(xiǎn)因素個(gè)危險(xiǎn)因素n=57, 29例死亡例死亡沒有危險(xiǎn)因素沒有危險(xiǎn)因素n=44, 7例死亡例死亡94%60%28%低射血分?jǐn)?shù)低射血分?jǐn)?shù)(LVEF)(25%)低氧耗峰值低氧耗峰值(MVO2)(565mol/l)Int J Cardiol,2007,115:156-158尿酸性腎病尿酸性腎病 尿酸在腎組織沉積，形成尿酸結(jié)石，導(dǎo)致腎損害，尿酸在腎組織

12、沉積，形成尿酸結(jié)石，導(dǎo)致腎損害，稱為尿酸性腎病，可發(fā)展為尿毒癥稱為尿酸性腎病，可發(fā)展為尿毒癥l 急性尿酸性腎病急性尿酸性腎病l 慢性尿酸性腎病慢性尿酸性腎病l 尿酸結(jié)石尿酸結(jié)石無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議中國專家共識無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議中國專家共識HUAHUA與腎功能衰竭與腎功能衰竭J Epidemiol ,2000,10:404-409HUAHUA與腎臟事件與腎臟事件無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議中國專家共識無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議中國專家共識GFRGFR下降下降3ml/min/1.73ml/3ml/min/1.73ml/年年美國心血管健康研

13、究美國心血管健康研究年齡年齡6565歲歲血尿酸每升高血尿酸每升高1mg/dl1mg/dl，腎臟病風(fēng)險(xiǎn)增加腎臟病風(fēng)險(xiǎn)增加71%71%，腎功能惡化風(fēng)險(xiǎn)增加腎功能惡化風(fēng)險(xiǎn)增加14%14%隨訪隨訪5.45.4年年校正年齡、性別、基線校正年齡、性別、基線肌酐、代謝綜合征、利肌酐、代謝綜合征、利尿劑應(yīng)用尿劑應(yīng)用無癥狀高尿酸血癥無癥狀高尿酸血癥無癥狀高尿酸血癥診斷無癥狀高尿酸血癥診斷l(xiāng)男性和絕經(jīng)后女性血尿酸濃度男性和絕經(jīng)后女性血尿酸濃度 7 7 mg/dlmg/dl（416.7 416.7 molmol/L/L）l絕經(jīng)前女性血尿酸濃度絕經(jīng)前女性血尿酸濃度6 mg/dl6 mg/dl（357.1 357.1

14、molmol/L/L）l無痛風(fēng)發(fā)作史無痛風(fēng)發(fā)作史無癥狀高尿酸血癥合并無癥狀高尿酸血癥合并心血管危險(xiǎn)因素治療流程心血管危險(xiǎn)因素治療流程無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議中國專家共識無癥狀高尿酸血癥無癥狀高尿酸血癥無痛風(fēng)發(fā)作但合并無痛風(fēng)發(fā)作但合并心血管危險(xiǎn)因素或心血管疾病心血管危險(xiǎn)因素或心血管疾病無痛風(fēng)發(fā)作無痛風(fēng)發(fā)作無心血管危險(xiǎn)因素或心血管疾病無心血管危險(xiǎn)因素或心血管疾病血清尿酸值血清尿酸值7-8mg/dl血清尿酸值血清尿酸值8mg/dl血清尿酸值血清尿酸值7-9mg/dl血清尿酸值血清尿酸值9mg/dl生活指導(dǎo)生活指導(dǎo)3-6月月無效藥物治療無效藥物治療生活指導(dǎo)聯(lián)合生活指導(dǎo)聯(lián)合藥物治療藥物治療

15、生活指導(dǎo)生活指導(dǎo)3-6月月無效藥物治療無效藥物治療生活指導(dǎo)聯(lián)合生活指導(dǎo)聯(lián)合藥物治療藥物治療生活指導(dǎo)包括生活方式改變和危險(xiǎn)因素控制。心血管危險(xiǎn)因素和心血管疾病包括：高血壓，糖耐量異生活指導(dǎo)包括生活方式改變和危險(xiǎn)因素控制。心血管危險(xiǎn)因素和心血管疾病包括：高血壓，糖耐量異?；蛱悄虿?，高脂血癥，冠心病，腦卒中，心力衰竭，腎功能異常。?；蛱悄虿。咧Y，冠心病，腦卒中，心力衰竭，腎功能異常。1.高尿酸血癥與心血管疾病高尿酸血癥與心血管疾病2.科素亞的降尿酸作用科素亞的降尿酸作用3.科素亞的其它作用科素亞的其它作用高尿酸血癥及高尿酸血癥及科素亞的有益作用科素亞的有益作用只有科素亞只有科素亞具有具有降低尿

16、酸的作用降低尿酸的作用0.040.020-0.02-0.04-0.06-0.08P0.01氯沙坦沙坦Rayner BL, et al. AJH 2006; 19:208213.59例高血壓患者，入選時(shí)血尿酸水平7mg/dL,，隨機(jī)接受氯沙坦50-100mg或纈沙坦80-160mg治療24周，檢測兩種藥物對于血尿酸水平的影響32例高血壓患者，隨機(jī)接受氯沙坦50mg或坎地沙坦8mg治療1個(gè)月，檢測兩種藥物對于血尿酸水平的影響Hamada1 T, et al. Am J Hypertens 2008; xx:xxxxxx.0.40.20-0.2-0.4-0.6-0.8氯沙坦科素亞科素亞可降低中國可降

17、低中國高血壓患者尿酸水平高血壓患者尿酸水平Dang A, et al. Effects of Dang A, et al. Effects of losartanlosartan and and irbesartanirbesartan on serum uric acid in hypertensive patients with on serum uric acid in hypertensive patients with hyperuricaemiahyperuricaemia in Chinese population J Hum Hyper 2006; 20 : 45-50in C

18、hinese population J Hum Hyper 2006; 20 : 45-50周周氯沙坦氯沙坦 厄貝沙坦厄貝沙坦7007006006005005004004003003002002000 0基線基線4 4n=351, n=351, 伴高尿酸血癥的中國高血壓患者伴高尿酸血癥的中國高血壓患者血清尿酸血清尿酸( (molmol/L)/L)P0.001P0.001P0.001P0.001科素亞科素亞通過通過抑制抑制URAT1URAT1降低尿酸降低尿酸BurnieBurnie M, et al. Kidney International. 1996,49:1787-1 790. M, et

19、 al. Kidney International. 1996,49:1787-1 790.Hamada1 T,Hamada1 T, et al. et al. Am J Am J HypertensHypertens 2008; 2008; xx:xxxxx:xxxxxxxxx. .尿酸鹽urate重吸收重吸收XX氯沙坦尿酸鹽URAT1=尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)子1x=乳酸, a-酮戊二酸, 琥珀酸,-羥丁酸, 乙酰乙酸, 煙酸鹽等URAT1 科素亞促進(jìn)尿酸排泄科素亞促進(jìn)尿酸排泄Sica DA. , Curr Opin Nephrol Hypertens 2002;11:475-482GS1S2S3濾過濾

20、過 100 100重吸收重吸收 99 99重吸收重吸收 40 10排泄排泄 (%) 10 30分泌分泌 49 39基線基線 氯沙坦氯沙坦Hieggen A et al Kidney Int 2004;65:19.尿酸降低約占尿酸降低約占科素亞科素亞治療效益的治療效益的29%29% LIFE LIFE研究顯示，尿酸是卒中的獨(dú)立預(yù)研究顯示，尿酸是卒中的獨(dú)立預(yù)測因素?？扑貋啰?dú)特的降尿酸特性可以推測因素?？扑貋啰?dú)特的降尿酸特性可以推測測LIFELIFE研究中在主要復(fù)合終點(diǎn)方面的效益研究中在主要復(fù)合終點(diǎn)方面的效益可能不應(yīng)歸于可能不應(yīng)歸于ARBARB類藥物的類效應(yīng)。類藥物的類效應(yīng)。 - -摘自摘自Sver

21、reSverre KjeldsenKjeldsen, et al. , et al. Sverre Kjeldsen et al. Vascular Health and risk management 2007; 3(3) 299-305 氯沙坦對尿酸氯沙坦對尿酸尿尿 和高尿酸血癥的作用和高尿酸血癥的作用已已顯示氯沙坦在健康人體中能增加尿酸排泄顯示氯沙坦在健康人體中能增加尿酸排泄 ( (Nakashima et al, 1991) Nakashima et al, 1991) 在在服藥后最初服藥后最初4 4小時(shí)就小時(shí)就可見尿酸尿反應(yīng)，可見尿酸尿反應(yīng)，并持續(xù)至服藥后并持續(xù)至服藥后7 7天天尿酸

22、尿酸尿反應(yīng)不依賴于鈉的攝入尿反應(yīng)不依賴于鈉的攝入 ( (BurnierBurnier et al, et al, 1993)1993)注射注射 E-3174 E-3174 不不影響尿酸的排泄影響尿酸的排泄 ( (Sweet et al, Sweet et al, 1994)1994)在在用其他用其他 A AIIIIA A時(shí)時(shí)沒有見到尿酸尿沒有見到尿酸尿 ( (BurnierBurnier et al, et al, 1995, 1996)1995, 1996) 收縮壓收縮壓 舒張壓舒張壓 尿酸尿酸同等降壓效果同等降壓效果科素亞更卓著科素亞更卓著科素亞科素亞降低尿酸優(yōu)勢獨(dú)具降低尿酸優(yōu)勢獨(dú)具腦卒中

23、腦卒中心血管事件心血管事件糖尿病發(fā)生糖尿病發(fā)生科素亞更卓著科素亞更卓著降低血壓降低血壓尿酸尿酸中間終點(diǎn)中間終點(diǎn)心腦血管事件心腦血管事件降低血壓降低血壓超越于降壓以外的益處超越于降壓以外的益處1.高尿酸血癥與心血管疾病高尿酸血癥與心血管疾病2.科素亞的降尿酸作用科素亞的降尿酸作用3.科素亞的其它作用科素亞的其它作用高尿酸血癥及高尿酸血癥及科素亞的有益作用科素亞的有益作用科素亞科素亞降低降低糖尿病的發(fā)生率糖尿病的發(fā)生率Lindholmk LH, et al. J Hypertens. 2002; 20:18791886.氯沙坦氯沙坦阿替洛爾阿替洛爾阿替洛爾阿替洛爾 (N=3979)氯沙坦氯沙坦 (

24、N=4019)研究月份06121824303642485460660.000.010.020.030.040.050.060.070.080.090.10危險(xiǎn)性下降危險(xiǎn)性下降 25 %, p 2.5 Before After Before After HOMA-R 1.42 0.61 1.37 0.63 3.36 0.78 3.20 0.83* 收縮壓收縮壓 (mmHg) 155 13 143 12* 156 12 143 11* 舒張壓舒張壓 (mmHg) 94 4 86 3* 95 4 88 3* TNF- (ng/l) 2.6 0.6 2.6 0.4 3.1 0.7 2.9 0.5* EC-SOD (ng/ml) 76.5 7.4 76.6 5.1 72.2 6.4 75.7 4.9* EC-SOD=細(xì)胞外過氧化物歧化酶細(xì)胞外過氧化物歧化酶HOMA-R=胰島素抵抗指數(shù)胰島素抵抗指數(shù)*P0.01氯沙坦增加胰島素敏感性氯沙坦增加胰島素敏感性 vsvs 阿替洛爾阿替洛爾LIFELIFE亞組研究：高血壓伴亞組研究：高血壓伴LVHLVH患者患者治