第二代抗精神病藥物(許毅)

1、 許許 毅毅 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院195019601970198019902000氯丙嗪 (1952)氟哌啶醇 (1958)舒必利 (1969)氯氮平(1990)利培酮 (1994)奧氮平 (1996)喹硫平 (1997)齊拉西酮(2001)阿立哌唑(2002)發(fā)現(xiàn)多巴胺受體阻斷后的反應(yīng) (1963-66)建立了受體結(jié)合方法 (1975)D1 和 D2 受體的分類 (1979)通過克隆技術(shù)對多巴胺受體亞型進(jìn)行分類 (1988-91)5-HT2A拮抗與陰性癥狀改善的關(guān)系 (1982-85)對抗精神病藥物作用機(jī)制對抗精神病藥物作用機(jī)制研究研究氯氮平 (1971) 氯

2、氮平的再研究 (Kane, 1988)利坦色林 (1982)1930s1940s1950s1960s1970s1980s1990s2000+ 近年來，近年來，“規(guī)范化治療規(guī)范化治療”的概念的概念已在多已在多個(gè)學(xué)科受到關(guān)注，并大大促進(jìn)了臨床治個(gè)學(xué)科受到關(guān)注，并大大促進(jìn)了臨床治療水平的提高。精神科學(xué)作為醫(yī)療領(lǐng)域療水平的提高。精神科學(xué)作為醫(yī)療領(lǐng)域發(fā)展最快的學(xué)科之一，發(fā)展最快的學(xué)科之一， 同時(shí)，該病對人同時(shí)，該病對人類生命健康影響最為突出、造成社會疾類生命健康影響最為突出、造成社會疾病負(fù)擔(dān)最大。因此，病負(fù)擔(dān)最大。因此，規(guī)范化治療規(guī)范化治療更是不更是不容忽視。容忽視。 即規(guī)范化的治療程序即規(guī)范化的治療程

3、序, , 以達(dá)到走彎路最小、不良反應(yīng)最小、費(fèi)用開支最以達(dá)到走彎路最小、不良反應(yīng)最小、費(fèi)用開支最小、后續(xù)問題最小和療效最大的小、后續(xù)問題最小和療效最大的“ “ 四小一大四小一大” ” 原則原則幻覺妄想狀態(tài)幻覺妄想狀態(tài)不依從患者不依從患者依從患者依從患者注射典型注射典型和不典型和不典型抗精神病抗精神病藥物藥物非典型抗精非典型抗精神病藥物神病藥物+注射苯二氮注射苯二氮卓類藥物卓類藥物口服或注射口服或注射非典型（經(jīng)非典型（經(jīng)濟(jì)狀況許可）濟(jì)狀況許可）或典型抗精或典型抗精神病藥物神病藥物無效，無效，ECT*治療治療典型或非典型典型或非典型抗精神病藥合抗精神病藥合并增效劑并增效劑典型或非典典型或非典型抗精神

4、病型抗精神病藥合并使用藥合并使用有效繼續(xù)有效繼續(xù)無效無效有效繼續(xù)有效繼續(xù)如果有效，口如果有效，口服相應(yīng)藥物或服相應(yīng)藥物或注射長效非典注射長效非典型藥物治療，型藥物治療，換用長效非典型換用長效非典型藥物，或者換另藥物，或者換另一種非典型或典一種非典型或典型藥物；如果仍型藥物；如果仍無效，換用第三無效，換用第三種非典型或典型種非典型或典型藥物；可謹(jǐn)慎使藥物；可謹(jǐn)慎使用氯氮平或電抽用氯氮平或電抽搐治療搐治療無效無效有效繼續(xù)有效繼續(xù)氯氮平氯氮平以幻覺妄想為主要臨床相以幻覺妄想為主要臨床相首次發(fā)作患者首次發(fā)作患者中國精神分裂癥防治指南中國精神分裂癥防治指南急性期：急性期：每種藥物至少用足每種藥物至少用足

5、8 81212周，若仍無效才考慮換藥周，若仍無效才考慮換藥鞏固期鞏固期: :v原有效劑量繼續(xù)治療原有效劑量繼續(xù)治療3-63-6個(gè)月個(gè)月v因?yàn)榧膊?fù)發(fā)多在急性期治療后的因?yàn)榧膊?fù)發(fā)多在急性期治療后的6 6個(gè)月內(nèi)個(gè)月內(nèi) 維持期：維持期：v逐漸減量逐漸減量, ,建立治療窗進(jìn)行較長時(shí)間治療建立治療窗進(jìn)行較長時(shí)間治療vKaneKane主張主張, ,首發(fā)病人首發(fā)病人5 5年年, ,復(fù)發(fā)病人終生復(fù)發(fā)病人終生1008060402000 12 24 36 48 60 72 84沒有足程治療意味著復(fù)發(fā)沒有足程治療意味著復(fù)發(fā)Gitlin M, et al. 美國精神病學(xué)雜志美國精神病學(xué)雜志 2001;158:183

6、542未復(fù)發(fā)病人的百分比未復(fù)發(fā)病人的百分比%停藥后的周數(shù)停藥后的周數(shù)穩(wěn)定病人中斷治療后穩(wěn)定病人中斷治療后, 78%, 78%在一年內(nèi)復(fù)發(fā)在一年內(nèi)復(fù)發(fā), 96%, 96%在兩年內(nèi)復(fù)發(fā)在兩年內(nèi)復(fù)發(fā)未復(fù)發(fā)者未復(fù)發(fā)者N=53復(fù)復(fù) 發(fā)發(fā) 的的 危危 害害患者的認(rèn)知功能進(jìn)一步受損，工作、交際和生活能力患者的認(rèn)知功能進(jìn)一步受損，工作、交際和生活能力 進(jìn)一步喪失，生活質(zhì)量下降進(jìn)一步喪失，生活質(zhì)量下降導(dǎo)致神經(jīng)退行性變和大腦的永久性損傷導(dǎo)致神經(jīng)退行性變和大腦的永久性損傷增加治療的難度增加治療的難度, , 預(yù)示著最終預(yù)后的不良預(yù)示著最終預(yù)后的不良給家庭帶來更大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)給家庭帶來更大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)降低患者和家屬對治療的

7、信心，對醫(yī)院的信任，從而影降低患者和家屬對治療的信心，對醫(yī)院的信任，從而影響就診率，降低醫(yī)院的收益響就診率，降低醫(yī)院的收益認(rèn)知認(rèn)知缺損缺損85%以上的精神分裂癥病人有認(rèn)知功能缺損 認(rèn)知缺損與大腦結(jié)構(gòu)的改變密切相關(guān) 認(rèn)知功能的恢復(fù)是患者真正康復(fù)、回歸社會的關(guān)鍵之一 抗精神病藥物對認(rèn)知功能的影響不盡相同 （新的研究發(fā)現(xiàn)與其神經(jīng)保護(hù)作用有關(guān)）認(rèn)知測驗(yàn)嚴(yán)重受損認(rèn)知測驗(yàn)嚴(yán)重受損主觀報(bào)告有認(rèn)知損害主觀報(bào)告有認(rèn)知損害家屬報(bào)告有損害家屬報(bào)告有損害主要不是由于藥物或環(huán)境因素引起主要不是由于藥物或環(huán)境因素引起發(fā)生于發(fā)病前，持續(xù)終生發(fā)生于發(fā)病前，持續(xù)終生與社會功能的關(guān)系比其他癥狀更密切與社會功能的關(guān)系比其他癥狀更密

8、切Rapoport et al, 1999Gogtay et al, in pressMathalon et al, 2001Davis et al, 1998Pantellis et al, 2002DeLisi et al, 1997Gur et al, 1998Hirayasu et al, 1999Lieberman et al, 2001Wood et al, 2001Cahn et al, 2002Ho et al, in press首發(fā)病人首發(fā)病人: 灰質(zhì)容積下降灰質(zhì)容積下降, 腦室容積擴(kuò)大腦室容積擴(kuò)大, 伴隨有預(yù)后不良，服藥過多伴隨有預(yù)后不良，服藥過多前驅(qū)期病人轉(zhuǎn)變?yōu)榫癫∏膀?qū)

9、期病人轉(zhuǎn)變?yōu)榫癫? 灰質(zhì)容積下降灰質(zhì)容積下降, 具有漸進(jìn)性具有漸進(jìn)性童年起病的精神分裂癥童年起病的精神分裂癥: 灰質(zhì)容積下降灰質(zhì)容積下降, 腦室擴(kuò)大腦室擴(kuò)大, 與預(yù)后的關(guān)系不定與預(yù)后的關(guān)系不定慢性精神分裂癥灰質(zhì)容積下降慢性精神分裂癥灰質(zhì)容積下降,腦室容積擴(kuò)大腦室容積擴(kuò)大, 伴隨預(yù)后不良伴隨預(yù)后不良Cahn W, et al. Arch Gen Psychiatry. 2002;59(11):1002-1010.病人病人病人病人病人病人對照對照對照對照對照對照-100-80-80-2-60-60-40-40-20-200020204040606080-402468灰質(zhì)灰質(zhì), 1-年內(nèi)體積變化年

10、內(nèi)體積變化 (cm3)全腦全腦, 1-年內(nèi)體積變化年內(nèi)體積變化 (cm3)側(cè)腦室側(cè)腦室, 1-年內(nèi)腦體積變化年內(nèi)腦體積變化 (cm3)Thompson PM, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2001;98(20):11650-11655. 男孩男孩女孩女孩年平均年平均減少減少0%-1%-2%-3%-4%-5%對照對照精神分裂癥病人精神分裂癥病人前額葉皮質(zhì)前額葉皮質(zhì)與執(zhí)行功能相關(guān)與執(zhí)行功能相關(guān)顳葉、海馬、海馬旁回分別與作業(yè)速度顳葉、海馬、海馬旁回分別與作業(yè)速度/ /精確度、記憶與執(zhí)行功能、語言能力與抽精確度、記憶與執(zhí)行功能、語言能力與抽象思考象思考/ /分類等認(rèn)知

11、能力相關(guān)分類等認(rèn)知能力相關(guān)第三腦室擴(kuò)大與患者的抽象第三腦室擴(kuò)大與患者的抽象/ /彈性思考、彈性思考、語言、注意力語言、注意力/ /專注力等缺陷有關(guān)專注力等缺陷有關(guān)小腦蚓部白質(zhì)的增加與精神分裂癥患者較小腦蚓部白質(zhì)的增加與精神分裂癥患者較差的語言能力、即刻語言記憶有關(guān)差的語言能力、即刻語言記憶有關(guān)大腦結(jié)構(gòu)與認(rèn)知功能之間的關(guān)系大腦結(jié)構(gòu)與認(rèn)知功能之間的關(guān)系 Carol A. Tamminga, M.D. Images in Neuroscience Am J Psychiatry 157:2, February 2000大腦結(jié)構(gòu)與認(rèn)知功能之間的關(guān)系大腦結(jié)構(gòu)與認(rèn)知功能之間的關(guān)系 Carol A. Tam

12、minga, M.D. Images in Neuroscience Am J Psychiatry 157:2, February 2000Krapelin(1919)Krapelin(1919)提出提出“精神分裂病人在大腦的精神分裂病人在大腦的額葉、中央回及顳葉有受損額葉、中央回及顳葉有受損”的臆測，現(xiàn)已被的臆測，現(xiàn)已被現(xiàn)代影像診斷所證實(shí)現(xiàn)代影像診斷所證實(shí)精神分裂癥神經(jīng)病理學(xué)的第一個(gè)清楚的證據(jù)精神分裂癥神經(jīng)病理學(xué)的第一個(gè)清楚的證據(jù) -腦室腦實(shí)質(zhì)比率腦室腦實(shí)質(zhì)比率變大變大研究發(fā)現(xiàn)顳葉體積減小，尤其是內(nèi)側(cè)（海馬）研究發(fā)現(xiàn)顳葉體積減小，尤其是內(nèi)側(cè)（海馬）與健康對照組比較顯示第三腦室明顯擴(kuò)大與健康

13、對照組比較顯示第三腦室明顯擴(kuò)大W. CAHN, et al, BRITISH JOURNAL OF PSYCHIATRY BRITISH ( 2 0 0 2 ) , 181 ( suppl . 4 3)Alex Sumich, et.al Am J Psychiatry 159:7, July 2002首發(fā)精神分裂患者的海馬（Hippocampus) 與健康對照組比較明顯減小左半球左半球p= 0.007,.右半球右半球p=0.02認(rèn)知損害是導(dǎo)致患者社會功能下降、最認(rèn)知損害是導(dǎo)致患者社會功能下降、最終發(fā)生精神殘疾的重要原因終發(fā)生精神殘疾的重要原因精神分裂癥病人經(jīng)過治療后，不僅僅是精神分裂癥病人經(jīng)

14、過治療后，不僅僅是控制癥狀，還要恢復(fù)認(rèn)知功能，才能真控制癥狀，還要恢復(fù)認(rèn)知功能，才能真正康復(fù)正康復(fù), ,回歸社會回歸社會語言能力、語言記憶語言能力、語言記憶語詞記憶和語言加工、語詞記憶和語言加工、執(zhí)行能力、警覺性執(zhí)行能力、警覺性人際問題解決能力有關(guān)1社會功能有關(guān)21.Jean Addington et al. Schizophrenia Research 44(2000) 47-56.2.Green, Michael Foster et al. Am J Psychiatry. 1997 Mar; 154(3):443-444.Green（1996）1改善認(rèn)知缺損可以提高患者解決社會問題能力、

15、社交行為能力、社會和職業(yè)能力以及生活質(zhì)量McGurk (2000) 2、 Green (2000) 3 等研究發(fā)現(xiàn)精神分裂患者的認(rèn)知缺損與社會功能損害密切相關(guān)McGurk (2000) 4 研究發(fā)現(xiàn)精神分裂患者的社會功能與預(yù)后及認(rèn)知缺損的程度比陽性和陰性癥狀的嚴(yán)重程度關(guān)聯(lián)更緊密1.Green MF. Am J Psychiatry. 1996;153:321-330.2.McGurk SR, Schizophr Res. 2000;45(3):175-184.3.Green MF, Schizophr Bull. 2000;26(1):119-136.4. McGurk SR, Schizop

16、hr Res. 2000;42:47-55. Stip(1996) 發(fā)現(xiàn)典型抗精神病藥物可引起或加重記憶損害，而非典型抗精神病藥物對記憶無影響1 對非典型抗精神病藥多項(xiàng)研究均顯示其能改善精神分裂癥的認(rèn)知功能損害，并明顯優(yōu)于典型抗精神病藥24 加用抗膽堿藥或抗精神病藥本身的抗膽堿作用，會影響即刻和短期記憶，并進(jìn)一步影響認(rèn)知過程如“發(fā)揮”功能5 抗精神病藥所致的EPS對精神分裂癥認(rèn)知功能有影響61.Stip E:Can J Psychiatry,1996;41suppl(8):27-342.Lee MA, J Clin Psychiatry,1994,55(suppl B):823.Meyer-L

17、indenberg A, Pharmacopsychiatry,1997,30(2):354.Green MF, Am J Psychiatry,1997,154(6):7995.Borison RL. J Psychiatry Neurosci. 2000;25(2):117-1246.Galletly CAJ Psychiatry Neurosci. 2000;25(2):117-124.典型抗精神病藥物典型抗精神病藥物阻斷中腦皮質(zhì)多巴胺通路阻斷中腦皮質(zhì)多巴胺通路加重認(rèn)知缺損加重認(rèn)知缺損 第二代抗精神病藥物 選擇性阻斷5HT2受體，通過5HT反饋通路調(diào)節(jié)中腦皮質(zhì)多巴胺的釋放 改善認(rèn)知功能改

18、善認(rèn)知功能Meltzer教授和李新民教授進(jìn)一步討論教授和李新民教授進(jìn)一步討論了非典型抗精神病藥改善認(rèn)知缺損和恢了非典型抗精神病藥改善認(rèn)知缺損和恢復(fù)社會職業(yè)功能，可能與其神經(jīng)保護(hù)作復(fù)社會職業(yè)功能，可能與其神經(jīng)保護(hù)作用有關(guān)用有關(guān) 合并用藥（同時(shí)應(yīng)用兩種以上抗精神病藥）的弊端：合并用藥（同時(shí)應(yīng)用兩種以上抗精神病藥）的弊端：v 療效不佳時(shí)，不知該加哪種藥療效不佳時(shí)，不知該加哪種藥v 病情緩解時(shí)，不知該減哪種藥病情緩解時(shí)，不知該減哪種藥v 出現(xiàn)副作用時(shí)，不知是由哪種藥引起出現(xiàn)副作用時(shí)，不知是由哪種藥引起 在以下情況時(shí)考慮合并用藥：在以下情況時(shí)考慮合并用藥：v 一種口服藥有效，但療效不完全，或副作用較大時(shí)，可合并長效一種口服藥有效，但療效不完全，或副作用較大時(shí)，可合并長效針劑針劑v 應(yīng)用應(yīng)用2-32-3種藥物系統(tǒng)治療，仍無好轉(zhuǎn)（難治性病例）種藥物系統(tǒng)治療，仍無好轉(zhuǎn)（難治性病例）目前只能根據(jù)觀察摸索個(gè)體化劑量目前只能根據(jù)觀察摸索個(gè)體化劑量抗精神病藥物治療存在個(gè)體化差異的原因可能抗精神病藥物治療存在個(gè)體化差異的原因可能與受體基因多態(tài)性有關(guān)與受體基因多態(tài)性有關(guān)肝細(xì)胞色素肝細(xì)胞色素P450P450酶的活性與藥物代謝的關(guān)系可酶的活性與藥物代謝的關(guān)系可能也與個(gè)體化差異有關(guān)能也與個(gè)體化差異有關(guān)基因治療是未來的發(fā)展方向基因治療是未來的發(fā)展方向氯氮平、喹硫平的鎮(zhèn)靜風(fēng)險(xiǎn)最高，奧氮平次之，而利培酮和