第五章藥物制劑的穩(wěn)定性

1、1第一節(jié)第一節(jié) 概述概述一、研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義一、研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義安全、有效、穩(wěn)定安全、有效、穩(wěn)定 二、研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務二、研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務 化學穩(wěn)定性：藥物由于水解、氧化等化學降解反應，化學穩(wěn)定性：藥物由于水解、氧化等化學降解反應，使藥物含量、色澤產生變化。使藥物含量、色澤產生變化。物理穩(wěn)定性：制劑的物理性能發(fā)生變化。物理穩(wěn)定性：制劑的物理性能發(fā)生變化。 生物學穩(wěn)定性：制劑由于受微生物的污染，而使產品生物學穩(wěn)定性：制劑由于受微生物的污染，而使產品變質、腐敗。變質、腐敗。 2一、反應級數(shù)一、反應級數(shù) -dC/dt= kCn k一反應速度常數(shù)； C一反應物的濃度；

2、n一反應級數(shù)，n=0為零級反應；n=l為一級反應；n=2為二級反應，以此類推。 3( (一）零級反應一）零級反應 零級反應速度與反應物濃度無關。 -dC/dt=k0 積分得： C=C0-k0t 4（二）一級反應（二）一級反應 一級反應速率與反應物濃度的一次方成正比。 -dC/dt= kC 積分得： lgC=-kt/2.303+lgC0 t1/2 ：反應物消耗一半所需的時間為半衰期。 t1/2=0.693/k t0.9 ：降解10所需的時間，稱十分之一衰期。 t0.9=0.1054/k 反應速率與兩種反應物濃度的乘積成正比的反應，稱為二級反應。 51阿侖尼烏斯(Arrhenius)方程 k=Ae

3、-E/RT取對數(shù) lgk=-E/2.303RT+lgA lgk2/k1=-E/2.303R(1/T2-1/T1) 溫度升高，導致反應的活化分子分數(shù)明顯增加，從而反應的速率加快。 62藥物穩(wěn)定性的預測根據(jù)Arrhenius方程以lgk對l/T作圖得一直線，此圖稱Arrhenius圖，直線斜率為-E/(2.303R)，由此可計算出活化能E，若將直線外推至室溫，就可求出室溫時的速度常數(shù)(k25)。 由k25可求出分解10%所需的時間(即t0.9)或室溫貯藏若干時間以后殘余的藥物的濃度。 7首先設計實驗溫度與取樣時間，然后將樣品放入各種不同溫度的恒溫水浴中，定時取樣測定其濃度(或含量)，求出各溫度下不

4、同時間藥物的濃度變化。以藥物濃度或濃度的其他函數(shù)對時間作圖，以判斷反應級數(shù)。若以lgC對t作圖得一直線，則為一級反應。再由直線斜率求出各溫度下的速度常數(shù)，然后按前述方法求出活化能和t0.9。 8一、水一、水 解解 1酯類藥物的水解含有酯鍵藥物的水溶液，在H+或OH+或廣義酸堿的催化下水解反應加速。 在酸堿催化下，酯類藥物的水解常可用一級或偽一級反應處理。 鹽酸普魯卡因的水解可作為這類藥物的代表，水解生成對氨基苯甲酸與二乙胺基乙醇。 92酰胺藥物的水解 酰胺類藥物水解以后生成酸與胺。有氯霉素、青霉素類、頭孢菌素類、巴比妥類等。 (1)氯霉素：氯霉素比青霉素類抗生素穩(wěn)定，但其水溶液仍很易分解，在p

5、H7以下，主要是酰胺水解，生成氨基物與二氯乙酸。 (2)青霉素和頭孢菌素類：這類藥物的分子中存在著不穩(wěn)定的-內酰胺環(huán)，在H+或OH-影響下，很易裂環(huán)失效。 (3)巴比妥類：也是酰胺類藥物，在堿性溶液中容易水解。 103其他藥物的水解 阿糖胞苷在酸性溶液中，脫氨水解為阿糖脲苷。在堿性溶液中，嘧啶環(huán)破裂，水解速度加速。 11二、氧二、氧 化化 1酚類藥物 分子中具有酚羥基，如腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、去水嗎啡、水楊酸鈉等。2烯醇類 維生素C：分子中含有烯醇基，極易氧化。3其他類藥物 芳胺類如磺胺嘧啶鈉，吡唑酮類如氨基比林、安乃近，噻嗪類如鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪等。 12三、光降解三、光降解l藥物受

6、光線輻射作用使分子活化而產生藥物受光線輻射作用使分子活化而產生分解的反應。分解的反應。l硝普鈉硝普鈉13四、其四、其 他他 反反 應應 1異構化 (1)光學異構化光學異構化可分為外消旋化作用和差向異構作用。差向異構化指具有多個不對稱碳原子的基團發(fā)生異構化的現(xiàn)象。 (2)幾何異構化 142聚合是兩個或多個分子結合在一起形成復雜分子的過程。3脫羧 對氨基水楊酸鈉在光、熱、水分存在的條件下很易脫羥，生成間氨基酚，后者還可進一步氧化變色。 154、脫水、脫水 含羧基的化合物，在光、熱、酸、堿等條含羧基的化合物，在光、熱、酸、堿等條件下，失去羧基而放出二氧化碳的反應。件下，失去羧基而放出二氧化碳的反應。

7、5、與其他藥物或者輔料的作用、與其他藥物或者輔料的作用16一、處方因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法一、處方因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法（一）（一）pHpH值的影響值的影響 許多酯類、酰胺類許多酯類、酰胺類藥物常受藥物常受H+或或OH-催化水解，這種催化水解，這種催化作用也叫專屬酸堿催化催化作用也叫專屬酸堿催化(specific acid-base catalysis)，此類藥物的水解速度，主要由，此類藥物的水解速度，主要由pH值決定。值決定。 17kk0+kH+H-+kOH-OH- 在在pH值很低時主要是酸催化值很低時主要是酸催化 ：lgklgkH+- pH 以以lgk對對pH值作

8、圖得一直線，斜率為值作圖得一直線，斜率為-1。 設設kw為水的離子積即為水的離子積即kwH+OH-，在，在pH值較高時值較高時主要是堿催化：主要是堿催化：lgk=lgkOH-+lgkw+pH 以以lgk對對pH作圖得一直線，斜率為作圖得一直線，斜率為+1，在此范圍內主，在此范圍內主要由要由OH-催化。催化。 18pH-速度圖速度圖: :根據(jù)上述動力學方程可以得到反應速度根據(jù)上述動力學方程可以得到反應速度常數(shù)與常數(shù)與pH關系的圖形。關系的圖形。在在pH-速度曲線圖最低點速度曲線圖最低點所對應的橫坐標，即為所對應的橫坐標，即為最穩(wěn)最穩(wěn)定定pH值值，以，以pHm表示。表示。pHpHm m可以通過下式

9、計算可以通過下式計算 ：pHpHm m=1/2pK=1/2pKw w-1/2lg-1/2lgk kOHOH- -/ /k kH H+ + 保持處方中其他成分不變，配制一系列不同保持處方中其他成分不變，配制一系列不同pHpH值的溶值的溶液，在較高溫度下液，在較高溫度下( (恒溫，例如恒溫，例如60)60)下進行加速實驗。下進行加速實驗。求出各種求出各種pHpH溶液的速度常數(shù)溶液的速度常數(shù)( (k k) )，然后以，然后以lglgk k對對pHpH值作值作圖，就可求出最穩(wěn)定的圖，就可求出最穩(wěn)定的pHpH值。值。pHpH值調節(jié)要同時考慮穩(wěn)定性、溶解度和藥效三個方面。值調節(jié)要同時考慮穩(wěn)定性、溶解度和藥

10、效三個方面。 19（二）廣義酸堿催化的影響（二）廣義酸堿催化的影響給出質子的物質叫廣義的酸，接受質子的物質叫廣給出質子的物質叫廣義的酸，接受質子的物質叫廣義的堿。有些藥物也可被廣義的酸堿催化水解，這義的堿。有些藥物也可被廣義的酸堿催化水解，這種催化作用叫廣義的酸堿催化。種催化作用叫廣義的酸堿催化。 ( (三三) )溶劑的影響溶劑的影響 對于水解的藥物，有時采用非水溶劑，如乙醇、丙對于水解的藥物，有時采用非水溶劑，如乙醇、丙二醇、甘油等使其穩(wěn)定。二醇、甘油等使其穩(wěn)定。( (四四) )離子強度的影響離子強度的影響( (五五) )表面活性劑的影響表面活性劑的影響 ( (六六) )處方中基質或賦形劑的

11、影響處方中基質或賦形劑的影響 20二、外界因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法二、外界因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法 （一）溫度的影響（一）溫度的影響 溫度升高，反應速度加快。溫度升高，反應速度加快。 降低滅菌溫度，縮短滅菌時間。降低滅菌溫度，縮短滅菌時間。那些對熱特別敏感的藥物，如某些抗生素、生物制那些對熱特別敏感的藥物，如某些抗生素、生物制品，生產中采取特殊的工藝，如冷凍干燥，無菌操品，生產中采取特殊的工藝，如冷凍干燥，無菌操作等，同時產品要低溫貯存，以保證產品質量。作等，同時產品要低溫貯存，以保證產品質量。 (二二)光線的影響光線的影響 光敏感的藥物制劑，在制備過程中要避光操作，選

12、光敏感的藥物制劑，在制備過程中要避光操作，選擇包裝甚為重要。這類藥物制劑宜采用棕色玻璃瓶擇包裝甚為重要。這類藥物制劑宜采用棕色玻璃瓶包裝或容器內襯墊黑紙，避光貯存。包裝或容器內襯墊黑紙，避光貯存。 21（三）空氣（氧）的影響（三）空氣（氧）的影響除去氧氣對于易氧化的品種，是防止氧化的根本措除去氧氣對于易氧化的品種，是防止氧化的根本措施。生產上一般在溶液中和容器空間通入惰性氣體施。生產上一般在溶液中和容器空間通入惰性氣體如二氧化碳或氮氣，置換其中的空氣。如二氧化碳或氮氣，置換其中的空氣。 為了防止易氧化藥物的自動氧化，在制劑中必須加為了防止易氧化藥物的自動氧化，在制劑中必須加入抗氧劑。入抗氧劑。

13、22抗氧劑可分為水溶性抗氧劑與油溶性抗氧劑兩大類，抗氧劑可分為水溶性抗氧劑與油溶性抗氧劑兩大類，還有一些藥物能顯著增強抗氧劑的效果，通常稱為還有一些藥物能顯著增強抗氧劑的效果，通常稱為協(xié)同劑，如枸櫞酸、酒石酸、磷酸等。協(xié)同劑，如枸櫞酸、酒石酸、磷酸等。焦亞硫酸鈉和亞硫酸氫鈉常用于弱酸性藥液，亞硫焦亞硫酸鈉和亞硫酸氫鈉常用于弱酸性藥液，亞硫酸鈉常用于偏堿性藥液。酸鈉常用于偏堿性藥液。油溶性抗氧劑如油溶性抗氧劑如BHABHA、BHTBHT等，用于油溶性維生素類等，用于油溶性維生素類( (如維生素如維生素A A、D)D)制劑有較好效果。制劑有較好效果。使用抗氧劑時，還應注意主藥是否與此發(fā)生相互作使用

14、抗氧劑時，還應注意主藥是否與此發(fā)生相互作用。用。 23(四四)金屬離子的影響金屬離子的影響微量金屬離子對自動氧化反應有顯著的催化作用。微量金屬離子對自動氧化反應有顯著的催化作用。要避免金屬離子的影響，應選用純度較高的原輔料，要避免金屬離子的影響，應選用純度較高的原輔料，操作過程中不要使用金屬器具，同時還可加入螯合操作過程中不要使用金屬器具，同時還可加入螯合劑，如依地酸鹽或枸櫞酸、酒石酸、磷酸、二巰乙劑，如依地酸鹽或枸櫞酸、酒石酸、磷酸、二巰乙基甘氨酸等附加劑，有時螯合劑與亞硫酸鹽類抗氧基甘氨酸等附加劑，有時螯合劑與亞硫酸鹽類抗氧劑聯(lián)合應用，效果更佳。劑聯(lián)合應用，效果更佳。( (五五) )濕度和

15、水分的影響濕度和水分的影響 ( (六六) )包裝材料的影響包裝材料的影響 24（一）改進藥物制劑或生產工藝（一）改進藥物制劑或生產工藝 1制成固體制劑制成固體制劑水溶液中不穩(wěn)定的藥物水溶液中不穩(wěn)定的藥物 2制成微囊或包合物制成微囊或包合物 3采用粉末直接壓片或包衣工藝采用粉末直接壓片或包衣工藝對濕熱不穩(wěn)定的藥物對濕熱不穩(wěn)定的藥物 （二）制成難溶性鹽（二）制成難溶性鹽 25一、藥物制劑穩(wěn)定性的特點一、藥物制劑穩(wěn)定性的特點（一）固體藥物與固體劑型穩(wěn)定性的一般特點（一）固體藥物與固體劑型穩(wěn)定性的一般特點（二）藥物晶型與穩(wěn)定性的關系（二）藥物晶型與穩(wěn)定性的關系 （三）固體藥物之間的相互作用（三）固體藥

16、物之間的相互作用（四）固體藥物分解中的平衡現(xiàn)象（四）固體藥物分解中的平衡現(xiàn)象 26（一）成核作用理論（一）成核作用理論 對氨基水楊酸鈉對氨基水楊酸鈉 ：呈呈S型曲線，開始一段為誘導期，型曲線，開始一段為誘導期，中間一段為加速期，后一段為衰變期。中間一段為加速期，后一段為衰變期。 （二）液層理論（二）液層理論 液層理論的基本觀點是假設固體藥物分解反應在固液層理論的基本觀點是假設固體藥物分解反應在固體表面液膜相進行。體表面液膜相進行。 熔點熔點(Tm)高，反應速度小。高，反應速度小。 制備高熔點衍生物也是解決藥物穩(wěn)定性的途徑之一。制備高熔點衍生物也是解決藥物穩(wěn)定性的途徑之一。( (三三) )局部化

17、學反應原理局部化學反應原理 27 一、影響因素實驗一、影響因素實驗 1高溫試驗高溫試驗 供試品開口置適宜的潔凈容器中，供試品開口置適宜的潔凈容器中，4040、60溫度下放置溫度下放置10天，于第五、十天取樣。天，于第五、十天取樣。2 2高濕度試驗高濕度試驗 供試品開口置恒濕密閉容器中，供試品開口置恒濕密閉容器中，在在2525分別于相對濕度分別于相對濕度75%75%5%5%及及90%90%5%5%條件下放條件下放置置1010天，于第五、十天取樣。天，于第五、十天取樣。 3 3強光照射試驗強光照射試驗 供試品開口放置在光櫥或其他供試品開口放置在光櫥或其他適宜的光照儀器內，于照度為適宜的光照儀器內，

18、于照度為45004500500lx500lx的條件的條件下放置下放置1010天，于第五、十天取樣。天，于第五、十天取樣。 28二、加速試驗二、加速試驗原料藥物與藥物制劑均需進行此項試驗，供試品要原料藥物與藥物制劑均需進行此項試驗，供試品要求三批，按市售包裝，在溫度求三批，按市售包裝，在溫度4040土土22，相對濕度，相對濕度75755 5的條件下放置的條件下放置6 6個月。個月。6 6個月內供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質量標準，則應個月內供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質量標準，則應在中間條件即在溫度在中間條件即在溫度3030土土22，相對濕度，相對濕度60605 5的情況下放置的情況下放置6 6個月。個

19、月。 29三、長期試驗三、長期試驗供試品三批，市售包裝，在溫度供試品三批，市售包裝，在溫度252，相對濕度，相對濕度60土土10的條件下放置的條件下放置12個月。每個月。每3個月取樣一次，個月取樣一次，分別于分別于0、3、6、9、12個月，按穩(wěn)定性重點考察項目個月，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測。進行檢測。6 6個月的數(shù)據(jù)可用于新藥申報臨床研究，個月的數(shù)據(jù)可用于新藥申報臨床研究，1212個月的數(shù)據(jù)用于申報生產，個月的數(shù)據(jù)用于申報生產，1212個月以后，仍需繼續(xù)個月以后，仍需繼續(xù)考察，分別于考察，分別于1818、2424、3636個月取樣進行檢測。個月取樣進行檢測。四、穩(wěn)定性重點考察項目四、穩(wěn)定性

20、重點考察項目五、有效期統(tǒng)計分析五、有效期統(tǒng)計分析 30六、經(jīng)典恒溫法六、經(jīng)典恒溫法 對水溶液的藥物制劑，預測結果有一定的參考價值。對水溶液的藥物制劑，預測結果有一定的參考價值。ArrheniusArrhenius指數(shù)定律指數(shù)定律K KA Ae e-E/RT-E/RT lgK=-E/2.303RT+lgA lgK=-E/2.303RT+lgA 以以lgKlgK對對1/T1/T作圖得一直線，此圖稱作圖得一直線，此圖稱ArrheniusArrhenius圖，圖，直線斜率為直線斜率為-E/(2.303R)-E/(2.303R)，由此可計算出活化能，由此可計算出活化能E E。若將直線外推至室溫，就可求出室溫時的速度常數(shù)若將直線外推至室溫，就可求出室溫時的速度常數(shù)(K(K2525) )。由。由K K2525，可求出分解，可求出分解1010所需的時間所需的時間( (即即t t0.90.9，) )或室溫貯藏若干時間以后殘余的藥物的濃度?；蚴覝刭A藏若干時間以后殘余的藥物的濃度。 31將樣品放入各種不同溫度的恒溫水浴中，定時取將樣品放入各種不同溫度的恒溫水浴中，定時取樣測定其濃度樣測定其濃度(或含量或含量)，求出各溫度下不同時間