培訓(xùn)資料online心內(nèi)主要研究

1、會(huì)計(jì)學(xué)1培訓(xùn)資料培訓(xùn)資料online心內(nèi)主要研究心內(nèi)主要研究蘇格蘭流行病學(xué)家蘇格蘭流行病學(xué)家Cochrane “由于資源終將有限，因此應(yīng)該使用已由于資源終將有限，因此應(yīng)該使用已被恰當(dāng)證明有明顯效果的醫(yī)療保健措被恰當(dāng)證明有明顯效果的醫(yī)療保健措施施”指南指南實(shí)踐實(shí)踐循證醫(yī)學(xué)與臨床實(shí)踐：循證醫(yī)學(xué)與臨床實(shí)踐：臨床醫(yī)生將最佳證據(jù)應(yīng)用于臨床實(shí)踐診治病人以取臨床醫(yī)生將最佳證據(jù)應(yīng)用于臨床實(shí)踐診治病人以取得最佳診療效果的過(guò)程。得最佳診療效果的過(guò)程。通過(guò)科學(xué)的前瞻性、大規(guī)模、隨機(jī)對(duì)照的長(zhǎng)期觀察，記錄臨床通過(guò)科學(xué)的前瞻性、大規(guī)模、隨機(jī)對(duì)照的長(zhǎng)期觀察，記錄臨床表現(xiàn)或?qū)嶒?yàn)室指標(biāo)，而且發(fā)展到預(yù)防和降低嚴(yán)重事件的發(fā)生率表現(xiàn)

2、或?qū)嶒?yàn)室指標(biāo)，而且發(fā)展到預(yù)防和降低嚴(yán)重事件的發(fā)生率，延長(zhǎng)病人壽命，提高生活質(zhì)量，以此來(lái)評(píng)定新療法和新藥物，延長(zhǎng)病人壽命，提高生活質(zhì)量，以此來(lái)評(píng)定新療法和新藥物的療效的療效真理存在于簡(jiǎn)單的事實(shí)當(dāng)中！真理存在于簡(jiǎn)單的事實(shí)當(dāng)中！/EBM2/2100.htmMOST evidenceLEAST evidence證據(jù)金字塔證據(jù)金字塔Evidence Pyramid臨床終點(diǎn)臨床終點(diǎn)硬終點(diǎn)硬終點(diǎn)全因死亡、冠心病死亡、心腦血管疾病死亡心肌梗死、卒中心絞痛、TIA、血管重建、外周血管病替代終點(diǎn)替代終點(diǎn)斑塊、頸動(dòng)脈中膜變化等生化指標(biāo)生化指標(biāo)LDL-C，CRP

3、等強(qiáng)強(qiáng)弱弱ALLIANCEASCOT-LLAAVERTCARDSIDEALMIRACLSPARCLTNTARMYDA-1RECAPTUREGREACEPROVE IT他汀預(yù)防冠心病他汀預(yù)防冠心病Although information on surrogate end points in these definitive phase 3 trials can provide further valuable insight into the interventions mechanisms of action, the primary goal should be to obtain dire

4、ct evidence about the interventions effect on safety measures and true clinical outcomes. 雖然以替代終點(diǎn)為評(píng)估指標(biāo)的臨床試驗(yàn)，能夠?qū)α私庵坞m然以替代終點(diǎn)為評(píng)估指標(biāo)的臨床試驗(yàn)，能夠?qū)α私庵委煾深A(yù)的作用機(jī)制提供有價(jià)值的信息，療干預(yù)的作用機(jī)制提供有價(jià)值的信息，但是，我們做臨但是，我們做臨床試驗(yàn)的首要目標(biāo)應(yīng)該是獲得某種治療干預(yù)對(duì)真正的臨床試驗(yàn)的首要目標(biāo)應(yīng)該是獲得某種治療干預(yù)對(duì)真正的臨床終點(diǎn)的療效和安全性。床終點(diǎn)的療效和安全性。Fleming, T. R. et. al. Ann Intern Med 1996;1

5、25:605-613Surrogate End Points in Clinical Trials: Are We Being Misled? Annals of Internal Medicine. 1996 ;125: 605-613 針對(duì)特定的高?；颊呷海顾?yīng)用范圍針對(duì)特定的高?；颊呷海顾?yīng)用范圍更廣泛更廣泛 ACS，老年人，糖尿病，高血壓，老年人，糖尿病，高血壓 不僅僅與安慰劑對(duì)照不僅僅與安慰劑對(duì)照 與常規(guī)治療或活性藥物對(duì)照與常規(guī)治療或活性藥物對(duì)照 早期研究與安慰劑相比，證實(shí)他汀可降低死早期研究與安慰劑相比，證實(shí)他汀可降低死亡率和心血管事件發(fā)生率亡率和心血管事件發(fā)生率19944

6、S 1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPS, LIPID1999GREACE2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDS, A to Z 2005TNTIDEAL 在已接受現(xiàn)代治療的穩(wěn)定型冠心病患者，證實(shí)在已接受現(xiàn)代治療的穩(wěn)定型冠心病患者，證實(shí)了更積極的他汀治療能進(jìn)一步獲益了更積極的他汀治療能進(jìn)一步獲益2006SPARCL證實(shí)了他汀在卒中二級(jí)預(yù)防的作用證實(shí)了他汀在卒中二級(jí)預(yù)防的作用他汀防治冠心病他汀防治冠心病RCT推動(dòng)指南不斷更新推動(dòng)指南不斷更新2007201

7、0DUAAL證實(shí)了他汀的抗缺血作用證實(shí)了他汀的抗缺血作用2009ARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTURELPCI圍術(shù)期強(qiáng)化他汀治療的意義得到證實(shí)圍術(shù)期強(qiáng)化他汀治療的意義得到證實(shí) 終點(diǎn)事件終點(diǎn)事件一級(jí)預(yù)防一級(jí)預(yù)防穩(wěn)定型冠心病穩(wěn)定型冠心病急性冠脈綜合征急性冠脈綜合征卒中二級(jí)預(yù)防卒中二級(jí)預(yù)防立普妥立普妥 ASCOT-LLA CARDSGREACE、TNT 、IDEALMIRACLPROVE ITARMYDA 系列系列NAPLES 系列系列SPARCL辛伐他汀辛伐他汀HPS4SA to Z (-) 無(wú)瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 JUPITER無(wú)韓國(guó)ACS研究（40mg）無(wú)普伐他汀普伐他汀WOSC

8、OPSALLHAT-LLT (-) LIPID CAREPACT (-) 無(wú)氟伐他汀氟伐他汀無(wú)LIPSFLORIDA (-) 無(wú) 斑塊研究斑塊研究立普妥立普妥 阻止斑塊進(jìn)展：REVERSAL逆轉(zhuǎn)斑塊：ASAP、ARBITER、ESTABLISH, TWINS穩(wěn)定斑塊：GAIN、ATROCAP辛伐他汀辛伐他汀阻止斑塊進(jìn)展：ENHANCE （80mg）瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 逆轉(zhuǎn)斑塊：METEOR （40mg）阻止斑塊進(jìn)展：ASTEROID（40mg）他汀已完成臨床終點(diǎn)研究影響血脂指南更新的研究數(shù)目立普妥立普妥1343 6* 1 0* 6項(xiàng)研究分別是項(xiàng)研究分別是ASCOT-LLA、CARDS、TNT

9、、IDEAL、PROVE IT和和SPARCL，影響了，影響了NCEP、AHA/ACC、ADA、NKF和和AHA/ASA指南的更新指南的更新1. Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110:227-239 2. Smith SC, et al. Circulation. 2006;113:2363-2372 3. AMERICAN DIABETES ASSOCIATION. Diabetes Care. 2007;30(S1):S4-S41 4. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49(S2)

10、:S12-S154 5. Adams RJ, et al. Stroke. 2008;39辛伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀立普妥立普妥 (晶體型阿托伐他汀鈣晶體型阿托伐他汀鈣)的循證之路的循證之路LDL-C動(dòng)脈粥樣硬化的動(dòng)脈粥樣硬化的啟動(dòng)啟動(dòng)因子之一因子之一斑塊斑塊一切心血管事件的一切心血管事件的根源根源CV事件事件內(nèi)皮功能失調(diào)炎癥/氧化斑塊形成不穩(wěn)定斑塊破裂和血栓形成LDL-C斑塊斑塊事事 件件CURVESESTABLISH(+)REVERSAL(+)ASAP(+)ARBITER(+)GAIN(+)高血壓人群高血壓人群ASCOT（+）糖尿病人群糖尿病人群CARDS（+）GREACE（+）

11、ALLINCE（+）TNT（+）IDEAL（+）MIRACL（+）PROVE IT（+）ARMYDA-ACS（+） ARMYDA-RECAPTURE（+）NAPLES II（+）SPARCL（+）立普妥立普妥“證據(jù)鏈證據(jù)鏈”：貫穿生化、病理和臨床：貫穿生化、病理和臨床生化指標(biāo)生化指標(biāo)病理指標(biāo)病理指標(biāo)臨床臨床n立普妥立普妥 臨床療效研究臨床療效研究n立普妥立普妥 臨床臨床終點(diǎn)終點(diǎn)研究研究n立普妥立普妥 替代替代臨床臨床終點(diǎn)終點(diǎn)/斑塊斑塊研究研究立普妥立普妥 與辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、與辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀治療原發(fā)性高膽固醇血癥患者的劑量氟伐他汀治療原發(fā)性高膽固醇血癥患者的

12、劑量療效比較研究療效比較研究(CURVES 研究研究）Comparative Dose Efficacy Study ofAtorvastatin Versus Simvastatin,Pravastatin, Lovastatin,and Fluvastatinin Patients With Hypercholesterolemia(The CURVES Study)多中心、隨機(jī)、開(kāi)放、平行對(duì)照多中心、隨機(jī)、開(kāi)放、平行對(duì)照CURVES 研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)立普妥立普妥 主要療效指標(biāo)主要療效指標(biāo):n 血漿血漿 LDL-C 較基線值的下降較基線值的下降n 血漿血漿 LDL-C、TG和和HDL-C

13、較較 基線值的基線值的變化百分比變化百分比8周周534例患者例患者n男性和女性男性和女性n高膽固醇血癥高膽固醇血癥nLDL-C 160mg/dLnTG 400 mg/dLLaw MR. BMJ 2003:326;1-7瑞舒伐他汀中文產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)。2006年12月版164項(xiàng)臨床試驗(yàn)中他汀類藥物降脂療效對(duì)比，治療組項(xiàng)臨床試驗(yàn)中他汀類藥物降脂療效對(duì)比，治療組24,000人，安慰劑人，安慰劑組組14,000人。人。根據(jù)瑞舒伐他汀中文產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)，中國(guó)批準(zhǔn)最大使用劑量為根據(jù)瑞舒伐他汀中文產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)，中國(guó)批準(zhǔn)最大使用劑量為20mg/天天。劑量劑量立普妥立普妥辛伐他辛伐他汀汀洛伐他洛伐他汀汀普伐他汀普伐他汀氟伐

14、他汀氟伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀10mg37%27%21%20%15%43%20mg43%32%29%24%21%48%40mg49%37%37%29%27%80mg55%42%45%33%現(xiàn)有中國(guó)上市他汀降現(xiàn)有中國(guó)上市他汀降LDL-C 幅度幅度:立普妥降立普妥降LDL-C療效最強(qiáng)療效最強(qiáng)n立普妥立普妥 臨床療效研究臨床療效研究n立普妥立普妥 臨床臨床終點(diǎn)終點(diǎn)研究研究n立普妥立普妥 替代替代臨床臨床終點(diǎn)終點(diǎn)/斑塊斑塊研究研究立普妥劑量立普妥劑量高血壓高血壓糖尿病糖尿病穩(wěn)定型穩(wěn)定型CHD急性冠脈綜合征急性冠脈綜合征卒中卒中80mgIDEALTNTMIRACLPROVE ITNAPLESIISPA

15、RCL40mgARMYDA-ACSARMYDAR-ECAPTURE20mgGREACE*10mgASCOT-LLACARDS注：平均劑量注：平均劑量24mg/日，紅色所示為陽(yáng)性藥物對(duì)照研究日，紅色所示為陽(yáng)性藥物對(duì)照研究SPARCL 是迄今為止唯一對(duì)卒中二級(jí)預(yù)防的他汀臨床終點(diǎn)研究是迄今為止唯一對(duì)卒中二級(jí)預(yù)防的他汀臨床終點(diǎn)研究6穩(wěn)定型冠心病患者穩(wěn)定型冠心病患者立普妥立普妥強(qiáng)化降脂治療強(qiáng)化降脂治療TNTIDEALGREACEGREACE 研究是一項(xiàng)不受任何資助影響的獨(dú)立研研究是一項(xiàng)不受任何資助影響的獨(dú)立研究，不涉及制藥行業(yè)。究，不涉及制藥行業(yè)。thyros VG et al. Curr Med Re

16、s Opin. 2002;18:220-228. 首席研究者首席研究者Vasilios Athyros, MDThe GREek Atorvastatin and Coronary heart-disease Evaluationthyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228.開(kāi)始入選患者開(kāi)始入選患者 1998年年1月月 停止入選患者停止入選患者 1999年年11月月結(jié)束研究結(jié)束研究 2001年年12月月標(biāo)準(zhǔn)化治療標(biāo)準(zhǔn)化治療 (n=800)立普妥立普妥 10-80 mg/d目標(biāo)目標(biāo): LDL-C 100 mg/dL 常規(guī)治療常規(guī)治療 (n

17、=800)thyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228資料備查，資料備查，VG Athyros。入選標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn): 既往發(fā)生心肌梗死或冠脈造影證實(shí)至少有既往發(fā)生心肌梗死或冠脈造影證實(shí)至少有1支冠支冠狀動(dòng)脈狹窄狀動(dòng)脈狹窄 70% 患者年齡患者年齡 100 mg/dL (2.59 mmol/L)且甘油三且甘油三酯酯400 mg/dL (4.52 mmol/L)排除標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn): 肝腎功能不全肝腎功能不全 既往使用降脂藥物既往使用降脂藥物1600名冠心病患者名冠心病患者thyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2

18、002;18:220-228.*P0.0001，P=0.0028，平均立普妥劑量：24 mg/天與基礎(chǔ)值相比的平均變化與基礎(chǔ)值相比的平均變化 % thyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228.-4-36-5-46-3-3127-3-32-6-44-60-50-40-30-20-10010總膽固醇總膽固醇LDL-CTGHDL-CVLDL-C非非HDL-C常規(guī)治療常規(guī)治療標(biāo)準(zhǔn)化治療標(biāo)準(zhǔn)化治療達(dá)到達(dá)到NCEP目標(biāo)的情況目標(biāo)的情況thyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228.thyros

19、 VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228.% 降低降低P=0.0021 P=0.0017P=0.0011P=0.034P=0.0001P=0.0032P=0.021-43-59-52-51-50-47-47-60-50-40-30-20-100總死亡率總死亡率冠脈死亡率冠脈死亡率非致死性心梗非致死性心梗不穩(wěn)定心絞痛不穩(wěn)定心絞痛PTCA/CABG充血性心衰充血性心衰卒中卒中thyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228.Treating to New Targets穩(wěn)定型冠心病患者立普妥穩(wěn)定

20、型冠心病患者立普妥強(qiáng)化降脂治療強(qiáng)化降脂治療TNT研究研究 nTNT研究是評(píng)估降脂治療新目標(biāo)的第一個(gè)前瞻性、研究是評(píng)估降脂治療新目標(biāo)的第一個(gè)前瞻性、 隨機(jī)臨床研究隨機(jī)臨床研究n旨在評(píng)估：將穩(wěn)定型冠心病患者的旨在評(píng)估：將穩(wěn)定型冠心病患者的LDL-C降至遠(yuǎn)降至遠(yuǎn) 低于低于100mg/dL(2.6mmol/L)時(shí)的療效和安全性時(shí)的療效和安全性n5006n 入選患者入選患者n 有有CHD病史病史n LDL-C: 130-250 mg/dL (3.4-6.5 mmol/L)n TG 600 mg/dL ( 6.8 mmol/L)主要療效分析主要療效分析n 到首次發(fā)生嚴(yán)重心血管事件的時(shí)間：到首次發(fā)生嚴(yán)重心血

21、管事件的時(shí)間：冠心病死亡冠心病死亡非致死性非手術(shù)相關(guān)性心梗非致死性非手術(shù)相關(guān)性心梗心臟驟停復(fù)蘇心臟驟停復(fù)蘇致死或非致死性腦卒中致死或非致死性腦卒中立普妥立普妥 10mg立普妥立普妥 10mgLDL-C目標(biāo)：目標(biāo)：100mg/dL(2.6mmol/L)立普妥立普妥 80mgLDL-C目標(biāo)：目標(biāo)： 75mg/dL(1.9mmol/L)雙盲期雙盲期n10,001篩選和洗脫期篩選和洗脫期n18,469開(kāi)放導(dǎo)入期開(kāi)放導(dǎo)入期n15,464基線基線18周周8周周中位隨訪時(shí)間：中位隨訪時(shí)間：4.9年年n4995LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435.

22、結(jié)束結(jié)束篩查篩查031224364860406080100120140160月月LDL-C (mg/dL)200立普妥立普妥 10 mg (n=5006)立普妥立普妥 80 mg (n=4995)TNT 研究研究 LDL- C的降低：的降低：101 vs. 77La Rosa NEJM 2005; 35222%LaRosa NEJM 2005 3550.00主要心血管事件（主要心血管事件（%）0123456HR=0.78 (0.69-0.89)P0.00110mg立普妥立普妥80mg立普妥立普妥年年致死或非致死性腦卒中致死或非致死性腦卒中 (%)年年LaRosa NEJ

23、M 20050.040.030.010.000123456HR=0.75 (0.59-0.96)P=0.0020.0280mg立普妥立普妥10mg立普妥立普妥25%主要療效分析主要療效分析 主要心血管事件u冠心病死亡冠心病死亡u非致死性、非手術(shù)相關(guān)性心梗非致死性、非手術(shù)相關(guān)性心梗u心臟驟停復(fù)蘇心臟驟停復(fù)蘇u致死或非致死性卒中致死或非致死性卒中次要療效分析次要療效分析 任何心血管事件任何心血管事件u主要冠脈事件主要冠脈事件u任何冠脈事件任何冠脈事件u腦血管事件腦血管事件u因充血性心衰住院治療因充血性心衰住院治療u外周動(dòng)脈疾病外周動(dòng)脈疾病 全因死亡率全因死亡率0.511.5立普妥80mg更好立普妥

24、 10mg更好HR0.780.800.780.960.75P值值0.0010.090.0040.890.020.810.800.790.770.740.971.010.0010.00220)：u主要終點(diǎn)、次要終點(diǎn)均取得陽(yáng)性結(jié)果主要終點(diǎn)、次要終點(diǎn)均取得陽(yáng)性結(jié)果u主要心血管事件的聯(lián)合終點(diǎn)上，立普妥主要心血管事件的聯(lián)合終點(diǎn)上，立普妥80mg組比組比10mg組顯著降組顯著降低低22u立普妥立普妥80mg組比組比10mg組的腦卒中危險(xiǎn)顯著降低組的腦卒中危險(xiǎn)顯著降低25u增加了立普妥增加了立普妥 80mg安全性的證據(jù)安全性的證據(jù)4S-PCARE-PLIPID-P4S-SLIPID-SCARE-SHPS-S

25、HPS-P2520151050S = 他汀治療他汀治療 P = 安慰劑治療安慰劑治療發(fā)生發(fā)生CHD事件的患者比例事件的患者比例TNT：立普妥立普妥 80 mgTNT：立普妥立普妥 10 mg辛伐他汀辛伐他汀普伐他汀普伐他汀立普妥立普妥ScreeningLDL-C, mg/dL (mmol/L)90(2.3)110(2.8)130(3.4)150(3.9)170(4.4)190(4.9)210(5.4)70(1.8)強(qiáng)化降脂強(qiáng)化降脂 終點(diǎn)事件降低更多終點(diǎn)事件降低更多IDEAL研究研究Incremental Decrease In End Points Through Aggressive Lip

26、id Lowering5.4 年年辛伐他汀辛伐他汀 20/40 mg安慰劑安慰劑4,444 名名CHD患者患者未接受他汀治療未接受他汀治療The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Pedersen TR et al.Am J Cardiol. 2004;94:720-724.4S研究研究4S Group. Lancet. 1994;344:1383-1389.*P0.00001.95% CI: -27 to -54. P=0.003.-25-358-42 -30 -34-45-4

27、0-35-30-25-20-15-10-50510病例病例:4,444 (81% 男性男性, 19% 女女性性年齡年齡: 35-70 歲歲TC平均基線平均基線: 261 mg/dLLDL-C平均基線平均基線: 188 mg/dL研究期限研究期限: 5 年年治療治療:舒降之舒降之20-40 mg/天天TCLDL-CHDL-C非致死性非致死性心梗和冠心梗和冠心病死亡心病死亡冠心病冠心病死亡死亡全因全因死亡死亡%*LDL-C 降低降低1.7mmol/L,主要血管事件下降主要血管事件下降1/3生存率生存率-根據(jù)第根據(jù)第1年治療達(dá)到的年治療達(dá)到的LDL值值0.000.800.850.900.951.00

28、012345678隨訪年期隨訪年期第第1年的年的LDL125mg/dl安慰劑安慰劑舒降之（辛伐他?。┦娼抵ㄐ练ニ。┥媛噬媛蔍DEAL5.5 年年辛伐他汀辛伐他汀 20/40 mg立普妥立普妥 80 mg8,888 名患者名患者77% 已已接受他汀接受他汀治療治療5.4 年年辛伐他汀辛伐他汀 20/40 mg安慰劑安慰劑4,444 名患者名患者未接受他未接受他汀治療汀治療The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Pedersen TR et al.Am J Cardiol.

29、 2004;94:720-724.4S8,888 名患者計(jì)劃隨訪計(jì)劃隨訪5.5年年立普妥立普妥 80 mg/天天辛伐他汀辛伐他汀 20 mg/天天(需要時(shí)劑量可調(diào)到需要時(shí)劑量可調(diào)到40mg)主要終點(diǎn)主要終點(diǎn)n 主要冠心病事件（冠心主要冠心病事件（冠心病死亡，非致死性心肌病死亡，非致死性心肌梗死，心臟驟停復(fù)蘇梗死，心臟驟停復(fù)蘇 ）次要終點(diǎn)次要終點(diǎn)n主要心血管事件主要心血管事件n所有冠心病事件所有冠心病事件n所有心血管事件所有心血管事件Pedersen TR et al. Am J Cardiol. 2004;94:720-724前瞻性隨機(jī)開(kāi)放盲終點(diǎn)（前瞻性隨機(jī)開(kāi)放盲終點(diǎn)（PROBE） Peder

30、sen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445.07080901001101201301212345LDL-C (mg/dL)立普妥立普妥辛伐他汀辛伐他汀01.82.03.13.4LDL-C (mmol/L)年年周周1年后平均年后平均 LDL-C = 102 mg/dL (2.6 mmol/L)治療期間平均治療期間平均LDL-C = 104 mg/dL (2.7 mmol/L)1年后平均年后平均LDL-C = 79 mg/dL (2.0 mmol/L)治療期間平均治療期間平均LDL-C = 81 mg/dL (2.1 mmol/L)0123450

31、4812辛伐他汀辛伐他汀立普妥立普妥HR = 0.89, P=0.07 Reproduced from Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445, with permission.11% P=0.07主要冠脈事件：冠心病死亡，非致死性心肌梗死，或心臟驟停復(fù)蘇時(shí)間(年)累積風(fēng)險(xiǎn)(%) 0123450246810HR = 0.83, P=0.02辛伐他汀辛伐他汀立普妥立普妥 Reproduced from Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445, with permission.17%時(shí)間(年)累積危險(xiǎn)累

32、積危險(xiǎn)(%)P=0.02 0123450481216HR = 0.87, P=0.02辛伐他汀辛伐他汀Reproduced from Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445, with permission.13% 累積危險(xiǎn)累積危險(xiǎn)(%)主要心血管事件：主要冠脈事件腦卒中時(shí)間(年)P=0.02立普妥立普妥012345010203040HR = 0.84, P.001辛伐他汀辛伐他汀Reproduced from Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445, with permission.16%累積危險(xiǎn)

33、累積危險(xiǎn)(%)時(shí)間(年)所有冠心病事件：主要冠脈事件冠脈血運(yùn)重建不穩(wěn)定心絞痛住院 P0.001立普妥立普妥012345010203040HR = 0.84, P.001 辛伐他汀辛伐他汀Reproduced from Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445, with permission.16% 累積危險(xiǎn)累積危險(xiǎn)(%)時(shí)間(年)所有心血管事件：所有冠心病事件腦卒中充血性心衰住院外周動(dòng)脈疾病P0.001立普妥立普妥Pedersen TR et al. Am J Cardiol. 2004;94:720-724.研究名稱研究名稱主要終點(diǎn)主要終點(diǎn)PR

34、OVE IT死亡、心梗、需再次住院的不穩(wěn)定性心絞痛、卒中死亡、心梗、需再次住院的不穩(wěn)定性心絞痛、卒中或血運(yùn)重建或血運(yùn)重建A to Z心血管死亡、非致死性心梗、心血管死亡、非致死性心梗、ACS再次住院和卒中再次住院和卒中TNT冠心病死亡、非致死性且非手術(shù)相關(guān)性心梗、心臟冠心病死亡、非致死性且非手術(shù)相關(guān)性心梗、心臟驟停復(fù)蘇、致死或非致死性腦卒中驟停復(fù)蘇、致死或非致死性腦卒中IDEAL冠心病死亡，非致死性心肌梗死，或心臟驟停復(fù)蘇冠心病死亡，非致死性心肌梗死，或心臟驟停復(fù)蘇Cannon CP, JAMA, 2005; 294: 2492-2494*主要心血管事件主要心血管事件 = CHD死亡死亡, 非

35、致死非致死MI, 心臟驟停復(fù)蘇，致死和非致死腦卒中心臟驟停復(fù)蘇，致死和非致死腦卒中 年年主要心血管事件累積風(fēng)險(xiǎn)主要心血管事件累積風(fēng)險(xiǎn) (%)0123450481216HR = 0.87, P=.02辛伐他汀辛伐他汀20 mg to 40 mg立普妥立普妥 80 mgHR = 0.78, P.0010510150123456 年年22%RRR13%RRRAtorvastatin is not indicated for secondary prevention of CHD.Reproduced from LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-

36、1435, with permission.Reproduced from Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445, with permission.主要心血管事件累積風(fēng)險(xiǎn)主要心血管事件累積風(fēng)險(xiǎn) (%)IDEAL 次要終點(diǎn)次要終點(diǎn)*TNT 主要終點(diǎn)主要終點(diǎn)*立普妥立普妥 80 mg立普妥立普妥 10 mgAtorvastatin is not indicated for secondary prevention of CHD.Reproduced from Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-

37、1504, with permission.Reproduced from Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445, with permission.年年所有冠心病累積風(fēng)險(xiǎn)所有冠心病累積風(fēng)險(xiǎn) (%)012345010203040HR = 0.84, P.001辛伐他汀辛伐他汀 20 mg to 40 mg30051015202536912151821242730月月0HR = 0.84, P=.005死亡或主要心血管事件死亡或主要心血管事件 (%)普伐他汀普伐他汀 40 mg16%RRR16%RRR*所有所有CHD事件事件 = 主要冠脈事件，血管

38、重建術(shù)，主要冠脈事件，血管重建術(shù)，不穩(wěn)定心絞痛住院不穩(wěn)定心絞痛住院*總死亡率總死亡率, MI, 血管重建術(shù)，不穩(wěn)定心絞痛血管重建術(shù)，不穩(wěn)定心絞痛住院，卒中住院，卒中IDEAL 次要終點(diǎn)次要終點(diǎn)*PROVET IT 主要終點(diǎn)主要終點(diǎn)*立普妥立普妥 80 mg立普妥立普妥 80 mgPedersen TR et al. JAMA 2005;294:2437-2444.非致死性非致死性 MI所有冠脈事件所有冠脈事件主要冠脈事件主要冠脈事件4S常規(guī)治療常規(guī)治療 vs. 安慰劑安慰劑34%4S常規(guī)治療常規(guī)治療 vs. 安慰劑安慰劑 37%4S常規(guī)治療常規(guī)治療 vs. 安慰劑安慰劑 27%所有心血管所有心

39、血管事件事件4S常規(guī)治療常規(guī)治療 vs. 安慰劑安慰劑 26%血管重建術(shù)血管重建術(shù)4S常規(guī)治療常規(guī)治療 vs. 安慰劑安慰劑 37%立普妥立普妥強(qiáng)化治療強(qiáng)化治療 vs.4S 標(biāo)準(zhǔn)治療標(biāo)準(zhǔn)治療11%(P=0.07)立普妥立普妥強(qiáng)化治療強(qiáng)化治療 vs.4S 標(biāo)準(zhǔn)治療標(biāo)準(zhǔn)治療17%(P=0.02)立普妥立普妥強(qiáng)化治療強(qiáng)化治療 vs.4S 標(biāo)準(zhǔn)治療標(biāo)準(zhǔn)治療16%(P0.001)立普妥立普妥強(qiáng)化治療強(qiáng)化治療 vs.4S 標(biāo)準(zhǔn)治療標(biāo)準(zhǔn)治療16%(P0.001)立普妥立普妥強(qiáng)化治療強(qiáng)化治療 vs.4S 標(biāo)準(zhǔn)治療標(biāo)準(zhǔn)治療23%(P0.001)Pedersen TR et al. JAMA 2005;294:2

40、437-2444.他汀已完成臨床終點(diǎn)研究影響血脂指南更新的研究數(shù)目立普妥立普妥1343 6* 1 0* 6項(xiàng)研究分別是項(xiàng)研究分別是ASCOT-LLA、CARDS、TNT、IDEAL、PROVE IT和和SPARCL，影響了，影響了NCEP、AHA/ACC、ADA、NKF和和AHA/ASA指南的更新指南的更新1. Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110:227-239 2. Smith SC, et al. Circulation. 2006;113:2363-2372 3. AMERICAN DIABETES ASSOCIATION. Diabetes

41、Care. 2007;30(S1):S4-S41 4. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49(S2):S12-S154 5. Adams RJ, et al. Stroke. 2008;39辛伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀立普妥主要競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品研究立普妥主要競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品研究辛伐他?。盒练ニ。?S HPS A to Z4S Group. Lancet. 1994;344:1383-1389.*P0.00001.95% CI: -27 to -54. P=0.003.-25-358-42 -30 -34-45-40-35-30-25

42、-20-15-10-50510病例病例:4,444 (81% 男性男性, 19% 女女性性年齡年齡: 35-70 歲歲TC平均基線平均基線: 261 mg/dLLDL-C平均基線平均基線: 188 mg/dL研究期限研究期限: 5 年年治療治療:舒降之舒降之20-40 mg/天天TCLDL-CHDL-C非致死性非致死性心梗和冠心梗和冠心病死亡心病死亡冠心病冠心病死亡死亡全因全因死亡死亡%*LDL-C 降低降低1.7mmol/L,主要血管事件下降主要血管事件下降1/3生存率生存率-根據(jù)第根據(jù)第1年治療達(dá)到的年治療達(dá)到的LDL值值0.000.800.850.900.951.00012345678隨

43、訪年期隨訪年期第第1年的年的LDL125mg/dl安慰劑安慰劑舒降之（辛伐他?。┦娼抵ㄐ练ニ。┥媛噬媛收?Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22; MRC/BHF Heart Protection Study Collaborative Group Eur Heart J 1999;20:725-741; HPS Group communication.心臟保護(hù)研究心臟保護(hù)研究 (HPS)高危人群分布高危人群分布冠心病冠心病7,414糖尿病糖尿病2,912其它血管疾病其它血管疾病3,1681,98

44、11,0703,991周圍血管疾病周圍血管疾病=6,748卒中卒中=3,280治療中的治療中的高血壓患者高血壓患者= 8,457DM=5,963CHD=13,386HPS 入組病人更接近臨床病人入組病人更接近臨床病人*Areas of the symbols are proportional to the amount of statistical information in each subdivisionAdapted from Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22. 舒降之舒降之安慰劑安慰劑更好更

45、好更好更好降低降低17%, p3倍ULN*8/2068（0.4）19/2132（0.9）肌病&1/2230（0.04）9/2263（0.4）橫紋肌溶解#0/2230（0）3/2230（0.1）因肌肉相關(guān)不良反應(yīng)而停藥34/2230（1.5）41/2263（1.8）*連續(xù)連續(xù)2次測(cè)量，次測(cè)量， & CK10倍倍ULN，同時(shí)有肌病相關(guān)癥狀，同時(shí)有肌病相關(guān)癥狀，CK10,000U/L，且達(dá)到橫紋肌溶解診斷標(biāo)準(zhǔn)，且達(dá)到橫紋肌溶解診斷標(biāo)準(zhǔn)de Lemos JA, et al. JAMA. 2004;292:1307-1316SEARCH研究：研究： 辛伐他汀辛伐他汀20mg/天天 對(duì)比對(duì)

46、比 辛伐他汀辛伐他汀80mg/天天主要血管主要血管事件事件6%P=0.1Data on MSD File.0.9%0.2%0.02%0%A to Z MIRACL PROVE IT進(jìn)入隨機(jī)分組的患者數(shù)進(jìn)入隨機(jī)分組的患者數(shù)449730864162對(duì)照組間對(duì)照組間LDL-C降低差值降低差值(mg/dl) 研究早期研究早期*626333 研究后期研究后期15NA28對(duì)照組間對(duì)照組間C-RP降低差值（）降低差值（）173438事件降低（）事件降低（） 研究早期研究早期 0 *16 *18 研究后期研究后期&11NA16肌病事件肌病事件900*隨機(jī)分組后120天測(cè)量， 隨機(jī)分組后90天測(cè)量， &

47、amp;研究結(jié)束時(shí)測(cè)量， CK升高超過(guò)10倍正常上限Nissen SE. JAMA. 2004;292:1365-1367服用大劑量降膽固醇藥物舒降之（辛伐他?。┓么髣┝拷的懝檀妓幬锸娼抵ㄐ练ニ。?0mg的患者的患者與服用與服用低劑量辛伐他汀低劑量辛伐他汀和和其它他汀類藥物其它他汀類藥物的患者相比，肌肉的患者相比，肌肉損傷風(fēng)險(xiǎn)增加。損傷風(fēng)險(xiǎn)增加。-FDA藥物安全委員安全性聲明藥物安全委員安全性聲明(2010-03-19) 1 J Am Coll Cardiol 2007;49:1753622 Drug Saf 2010; 33 (3): 171-187辛伐他汀辛伐他汀80mg/日應(yīng)用有日

48、應(yīng)用有肌病風(fēng)險(xiǎn)升高的報(bào)道，肌病風(fēng)險(xiǎn)升高的報(bào)道，而而阿托伐他汀阿托伐他汀80mg則沒(méi)有。則沒(méi)有。其他證據(jù)其他證據(jù)ACS: 更早他汀治療能否獲益？更早他汀治療能否獲益？更強(qiáng)治療比常規(guī)治療能否進(jìn)一步獲益？更強(qiáng)治療比常規(guī)治療能否進(jìn)一步獲益？MIRACLPROVE ITARMYDA-ACS在急性冠脈綜合征中在急性冠脈綜合征中立普妥對(duì)早期再發(fā)缺血性事件的作用立普妥對(duì)早期再發(fā)缺血性事件的作用 MIRACL 研究研究Effects of Atorvastatin on Early Recurrent Ischemic Events in Acute Coronary Syndromes The MIRACL

49、Study立普妥立普妥80 mg/天天n患者有不穩(wěn)定性患者有不穩(wěn)定性 心絞痛或非心絞痛或非Q波急波急 性心肌梗死性心肌梗死 n入院后入院后24-96小時(shí)小時(shí) 內(nèi)隨機(jī)分組內(nèi)隨機(jī)分組3086例患者例患者常規(guī)治療及安慰劑常規(guī)治療及安慰劑隨訪隨訪16周周主要終點(diǎn)主要終點(diǎn):第一次出現(xiàn)心臟事件的時(shí)間第一次出現(xiàn)心臟事件的時(shí)間（復(fù)合終點(diǎn)：致死（復(fù)合終點(diǎn)：致死/非致死非致死MI，心絞痛加重住院），心絞痛加重住院）Schwartz GG,ET AL.JAMA. 2001 Apr 4;285(13):1711-8.*基線基線6 周周治療終點(diǎn)治療終點(diǎn)*P0.0001 在第6和16周與安慰劑相比060120180240

50、LDL-C（mg/dl）*立普妥立普妥80mg安慰劑安慰劑LDL-C自基線值變化自基線值變化: 135 vs. 72時(shí)間時(shí)間 (周周)Schwartz GG,ET AL.JAMA. 2001 Apr 4;285(13):1711-8.P=0.048立普妥立普妥 80mg安慰劑安慰劑0510150481216時(shí)間時(shí)間 (周周)累積事件發(fā)生率（）累積事件發(fā)生率（）主要終點(diǎn)事件發(fā)生率主要終點(diǎn)事件發(fā)生率降低降低16%Schwartz GG,ET AL.JAMA. 2001 Apr 4;285(13):1711-8.Schwartz GG,ET AL.JAMA. 2001 Apr 4;285(13):1

51、711-8.PRavastatin Or atorVastatin Evaluation and Infection Therapy (TIMI 22) 普伐他汀普伐他汀 或立普妥或立普妥 療效評(píng)估及抗感染治療療效評(píng)估及抗感染治療(TIMI 22)Cannon CP et al. N Engl J Med 2004;350n急性冠脈綜合征后早期即進(jìn)行他汀治療，是否降低心臟事件危險(xiǎn)性？n強(qiáng)效降脂（LDL-C降至65mg/dL）是否比標(biāo)準(zhǔn)治療（LDL-C降至95mg/dL）帶來(lái)更顯著臨床獲益？ACS穩(wěn)定后穩(wěn)定后10天內(nèi)患者（天內(nèi)患者（N=4162），），TC 240mg/dl22因子隨機(jī)化因子隨機(jī)

52、化 N=4000普伐他汀普伐他汀每日每日40mg立普妥立普妥汀汀每日每日80mg155天后隨訪調(diào)查天后隨訪調(diào)查加替沙星加替沙星400mg/天天10天天/月月 加替沙星加替沙星400mg/天天10天天/月月安慰劑安慰劑 安慰劑安慰劑ASA+標(biāo)準(zhǔn)治療標(biāo)準(zhǔn)治療第第30天隨訪調(diào)查，其后每四個(gè)月隨訪調(diào)查，天隨訪調(diào)查，其后每四個(gè)月隨訪調(diào)查，平均隨訪兩年，最少平均隨訪兩年，最少18個(gè)月個(gè)月主要終點(diǎn)：全因死亡、心梗、需再次住院的不穩(wěn)定性心絞痛、血管重建術(shù)和腦卒中的聯(lián)合終點(diǎn)主要終點(diǎn)：全因死亡、心梗、需再次住院的不穩(wěn)定性心絞痛、血管重建術(shù)和腦卒中的聯(lián)合終點(diǎn)Christopher P.C annon,et al.A

53、m J Cardiol 2002;89:860-1.4922120100Christopher P.C annon,et al.N Engl J Med 2004;350:1-10LDL-C（mg/dl）隨訪時(shí)間隨訪時(shí)間基線基線30天天4個(gè)月個(gè)月8個(gè)月個(gè)月16個(gè)月個(gè)月研究結(jié)束研究結(jié)束立普妥立普妥 80mg 平均降至平均降至 62mg/dL 普伐他汀普伐他汀40mg平均降至平均降至 95mg/dLP0.001 806040200死亡或主要心血管事件（）死亡或主要心血管事件（）20253015105036912151821242730隨訪月數(shù)隨訪月數(shù)P=0.005立普妥立普妥 80mg 普伐他汀普

54、伐他汀40mgChristopher P. Cannon, et al. N ENGL J MED 350;15.主要終點(diǎn)事件發(fā)生率主要終點(diǎn)事件發(fā)生率降低降低16%30天天90天天180天天隨訪結(jié)束隨訪結(jié)束風(fēng)險(xiǎn)降低（風(fēng)險(xiǎn)降低（RR）171814160.50.751.01.251.5立普妥立普妥 80mg更好更好普伐他汀普伐他汀40mg更好更好Christopher P. Cannon, et al. N ENGL J MED 350;15.立普妥立普妥強(qiáng)效降脂在強(qiáng)效降脂在30天時(shí)即可出現(xiàn)臨床獲益天時(shí)即可出現(xiàn)臨床獲益Christopher P.C annon,et al.N Engl J Med

55、 2004;350:1-10PROVE IT研究安全性研究安全性立普妥立普妥 80mg普伐他汀普伐他汀40mgP值值A(chǔ)LT 3倍正常上限倍正常上限*3.3%1.1%0.001因肝酶升高和其他不良反應(yīng)因肝酶升高和其他不良反應(yīng)藥物減量藥物減量1.9%1.4%0.20CK3倍正常上限倍正常上限1.5%1.1%0.24因肌痛因肌痛/CK升高停止治療升高停止治療3.3%2.7%0.23*他汀類藥物肝酶增高為劑量依賴型，劑量增加，肝酶增高的比例增加Pasternak RC,et al. JACC 2002;40:567-72MIRACLA-to-Z10051502314 (月月)主要終點(diǎn)發(fā)生率主要終點(diǎn)發(fā)生

56、率()安慰劑安慰劑(n=1548)立普妥立普妥 80 mg(n=1538)P=.048100502314 (月月)安慰劑安慰劑(n=2232)辛伐他汀辛伐他汀 40 mg/80mg(n=2265)8.2%8.1%P=NS主要終點(diǎn)發(fā)生率主要終點(diǎn)發(fā)生率()主要終點(diǎn)：死亡、急性心梗、主要終點(diǎn)：死亡、急性心梗、卒中、不穩(wěn)定心絞痛卒中、不穩(wěn)定心絞痛主要終點(diǎn)：死亡、急性心梗、主要終點(diǎn)：死亡、急性心梗、心臟停搏、不穩(wěn)定心絞痛心臟停搏、不穩(wěn)定心絞痛Schwartz and Olsson. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):45F.16%Ray KK, et al. Am J Cardi

57、ol. 2005;96suppl:54F60F1月 研究研究治療藥物治療藥物治療開(kāi)始治療開(kāi)始時(shí)間時(shí)間N隨訪隨訪主要終點(diǎn)危險(xiǎn)主要終點(diǎn)危險(xiǎn)降低降低 (%) P 值值 FLORIDA普伐他汀普伐他汀 80 mg vs. 安慰劑安慰劑8 天天5401 年年8NS PACT普伐他汀普伐他汀 20/40 mg vs. 安慰劑安慰劑24 小時(shí)小時(shí)340830 天天6.4NS A to Z辛伐他汀辛伐他汀40/80 mg vs. 安慰劑辛伐他汀安慰劑辛伐他汀 20 mg5 天天 to 4 months44972 年年11NS MIRACL立普妥立普妥 80 mg vs.安慰劑安慰劑2496 小時(shí)小時(shí)30861

58、6 周周16.048 PROVE IT立普妥立普妥 80 mg vs. 普伐他汀普伐他汀 40 mg10 天天41624 月月2 年年1916.03.005Liem AH et al. Eur Heart J. 2002;23:1931-1937; Thompson PL et al. Am Heart J. 2004;148:e2; de Lemos JA et al. JAMA. 2004;292:1307-1316; Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718; Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1

59、495-1504; Ray KK et al. Am J Cardiol. 2005;46:1405-1410.立普妥立普妥減少急性冠脈綜合征血管成形術(shù)中的心肌損傷研究減少急性冠脈綜合征血管成形術(shù)中的心肌損傷研究 ARMYDA-ACS 入選患者入選患者(n=191)n非非ST段抬高的段抬高的ACS患者患者n給予早期介入治療（給予早期介入治療（3X ULN (圍手術(shù)期心梗圍手術(shù)期心梗)Briguori C, et al. J Am Coll Cardiol 2009;54:0000兩治療組的唯一差別：兩治療組的唯一差別：術(shù)前一天的劑量差別術(shù)前一天的劑量差別cTnI 3UNLCKMB 3UNL患者

60、百分比患者百分比%阿托伐他汀組阿托伐他汀組 (n= 338)對(duì)照組對(duì)照組 (n = 330)NAPLES II：之前未服用他汀者：之前未服用他汀者PCI術(shù)前負(fù)荷量阿托伐他汀顯著減少圍手術(shù)期心梗術(shù)前負(fù)荷量阿托伐他汀顯著減少圍手術(shù)期心梗P=0.014P30天天)他汀他汀治療的擇期治療的擇期PCI的的穩(wěn)定型心絞痛穩(wěn)定型心絞痛 或或 NSTE-ACS 患者患者阿托伐他汀阿托伐他汀40mg/d兩治療組的唯一差別：兩治療組的唯一差別：術(shù)前一天的劑量差別術(shù)前一天的劑量差別Germano Di Sciascio, et al. J Am Coll Cardiol 2009;5430天時(shí)主要聯(lián)合終點(diǎn)顯著降低天時(shí)主要聯(lián)合終點(diǎn)顯著降低 ARMY