多次重復(fù)給藥的藥物動(dòng)力學(xué)精講

1、會(huì)計(jì)學(xué)1多次重復(fù)給藥的藥物動(dòng)力學(xué)精講多次重復(fù)給藥的藥物動(dòng)力學(xué)精講第1頁/共51頁第2頁/共51頁圖圖 多劑量靜脈注射血藥濃度與時(shí)間關(guān)系穩(wěn)態(tài)示意圖多劑量靜脈注射血藥濃度與時(shí)間關(guān)系穩(wěn)態(tài)示意圖第3頁/共51頁keXXXX0min10max1)()(經(jīng)藥間隔kkkkeeXXeXeXXX)1 ()()1 ()(0min2000max2給予相同劑量經(jīng)藥間隔給予相同劑量kkkkkkkeeeXXeeXeeXXX)1 ()()1 ()1 ()(20min32000max3第4頁/共51頁則，依此類推，至第n次).1 ()()1(20maxknkkneeeXX設(shè)knkkeeer)1(2.1則rXXn0max)(n

2、kknkkkeeeere)1(2.nkkerer1knkeer11r為多劑量函數(shù)為多劑量函數(shù)第5頁/共51頁經(jīng)n次給藥體內(nèi)的最大劑量、最小劑量血藥濃度的變化分別為：kknknknkneeeXXeeXX11)(11)(0min0maxktknkdneeeVXC110第6頁/共51頁kkdsskdsseeVXCeVXC)11()()11()(0min0max穩(wěn)態(tài)時(shí)的函數(shù)方程為：ktkdsseeVXC)11(0因此，已知某一藥物的動(dòng)力學(xué)參數(shù)Vd、k，只要X0和值給定后，即可按上述公式算出藥物在經(jīng)時(shí)過程中穩(wěn)態(tài)時(shí)的藥量和血藥濃度。對(duì)藥物的安全有重對(duì)藥物的安全有重要意義！小于要意義！小于MTC第7頁/共5

3、1頁)(44.121000TVXkVXdtCCddss4、積累系數(shù)多次給藥造成藥物在體內(nèi)積累，其積累程度用積累系數(shù)R表示。R的定義為，重復(fù)多次給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)的“坪”血藥濃度與一次給藥后的“坪”血藥濃度的比值。0dtCCnnktknkdneeeVXC110)1(00nkdnekVXdtC)1()1(0nknkdneCekVXCnkneCC11按定義，當(dāng)n1時(shí)keCCR111給藥頻數(shù)R與消除速度常數(shù)與與消除速度常數(shù)與給藥時(shí)間間隔有關(guān)，給藥時(shí)間間隔有關(guān)，與劑量無關(guān)。與劑量無關(guān)。第8頁/共51頁nknsseCCf1假設(shè)fss為穩(wěn)態(tài)水平的某一比值，即：ssnkfe1取對(duì)數(shù)ssfnk1log303. 2ss

4、ftn1log32. 321當(dāng)fss90時(shí)，212132. 39 . 01log32. 3ttn當(dāng)fss99時(shí)，212164. 699. 01log32. 3ttn結(jié)論：達(dá)穩(wěn)時(shí)間與消除半衰期有關(guān)，與劑量、給藥時(shí)結(jié)論：達(dá)穩(wěn)時(shí)間與消除半衰期有關(guān)，與劑量、給藥時(shí)間間隔、給藥次數(shù)均無關(guān)。間間隔、給藥次數(shù)均無關(guān)。第9頁/共51頁)11(0*0keXX *0X 為負(fù)荷劑量，X0為維持量，首先給予負(fù)荷劑量，然后給予維持量，這樣體內(nèi)藥量始終維持在穩(wěn)態(tài)水平。通常所謂“給藥間隔等于藥物半衰期、首次劑量加倍”原則，系出于此?；诜€(wěn)態(tài)時(shí)的最小血藥濃度等于第一次給藥后的最小血藥濃度第10頁/共51頁iiknkeer11

5、)1111()(0tkknkktknkadanaaaeeeeeekkVFxkC并令其函數(shù)式中ki等于每一指數(shù)項(xiàng)的速率常數(shù)。該式可以估算出任一給藥間隔內(nèi)，任一時(shí)間的血藥濃度。第11頁/共51頁)1111()(0tkkktkadassaaeeeekkVFxkC2100044.1TVFXkVFXdtCCddss穩(wěn)態(tài)“坪”血藥濃度為：給藥頻數(shù)給藥頻數(shù)21044. 1TFXX第12頁/共51頁0)11()(maxmax0tkkaktkadaaaeekeekkkVFxkdtdCkktktkaekeeekaa11maxmaxkkekektakkaa)1()1(log303.2max)1111()()(max

6、max0maxtkkktkadassaaeeeekkVFxkCmax)11()(0maxktkdsseeVFxC)1111()()(0minaakkkkadasseeeekkVFxkC第13頁/共51頁ksseCCR11)(min1min4、血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平的某一百分?jǐn)?shù)所需要的時(shí)間kkekkkkeCCfankaanknssa1當(dāng)ka/ k10時(shí)，上式可簡(jiǎn)化為：nkssef 1可見，吸收速度常數(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于消除速度常數(shù)時(shí)，達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平某一分?jǐn)?shù)所需時(shí)間為藥物消除速度常數(shù)的函數(shù)。另一種情況，fss對(duì)ka依賴性大，ka值小，fss越大，且達(dá)到穩(wěn)態(tài)或某一百分?jǐn)?shù)所需時(shí)間就越長(zhǎng)。ssftn1log32. 3

7、21（kak，且較大時(shí)）第14頁/共51頁)1)(1(10*0akkeeXX基于穩(wěn)態(tài)時(shí)的最小血藥濃度等于第一次給藥后的最小血藥濃度第15頁/共51頁)1()(0max1kTdekVkC)(0min1)1()(TkkTdeekVkC第二次以同樣的速率和滴注時(shí)間給藥后，最大和最小血藥濃度分別為：第16頁/共51頁)1()1()(00max2kTdkkTdekVkeekVkC)(0min2)1)(1()(TkkkTdeeekVkC)1)(1(0kkTdeekVk)1()1)(1()(00max3kTdkkkTdekVkeeekVkC)1)(1(20kkkTdeeekVk)(20min3)1)(1()

8、(TkkkkTdeeeekVkC第17頁/共51頁依此類推，至第n次給藥后：).1)(1()()1(20maxknkkkTdneeeekVkC設(shè)knkkeeer)1(2.1nkknkkkeeeere)1(2.則nkkerer1knkeer11r為多劑量函數(shù)knkkTdneeekVkC11)1()(0max第18頁/共51頁iktknkkTdneeeekVkC11)1(0ti為滴注停止后算起的時(shí)間，當(dāng)tiT時(shí)，血藥濃度達(dá)到最?。ㄏ陆刀危?(0min11)1()(TkknkkTdneeeekVkC第n+1次滴注時(shí)的血藥濃度)1(11)1(001kTdktknkkTdnekVkeeeekVkCi（上

9、升段）ti為上次滴注停止后算起的時(shí)間，T為再次滴注的時(shí)間。第19頁/共51頁kkTdsseekVkC11)1()(0max)(0min11)1()(TkkkTdsseeekVkC第20頁/共51頁VkTkdtCCss00k0T為每次滴注的劑量4、積累系數(shù) 重復(fù)多劑量靜脈滴注的積累系數(shù)R可以定義為藥物達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平時(shí)的最大血藥濃度與一次給藥后的最大血藥濃度的比值。ksseCCR11)(max1max第21頁/共51頁ssftn1log32. 321當(dāng)fss90時(shí)，212132. 39 . 01log32. 3ttn當(dāng)fss99時(shí)，212164. 699. 01log32. 3ttn第22頁/共51

10、頁)11(0*0keXX以 代替 ， 代替 得*0Tk*0XTk00X)11(0*0keTkTk若T*T，即滴注時(shí)間不變)11(0*0kekk即負(fù)荷劑量的滴注速度，等于維持劑量的滴注速度與積即負(fù)荷劑量的滴注速度，等于維持劑量的滴注速度與積累系數(shù)之積累系數(shù)之積第23頁/共51頁%100maxminmaxssssssCCCPF 多次給藥達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)的峰濃度與谷濃度之差或比與藥物的半衰期、給藥時(shí)間間隔、給藥方法等因素有關(guān)。藥物血藥濃度的波動(dòng)程度不同，對(duì)臨床效果和毒副反應(yīng)有很大的影響，特別是有效血藥濃度范圍窄的藥物。 表示血藥濃度波動(dòng)程度的方法：1、波動(dòng)百分?jǐn)?shù)（PF）： 或者：2、波動(dòng)度（DF）：%10

11、0minminmaxssssssCCCPF%100minmaxCCCDFssss第24頁/共51頁對(duì)于單室模型藥物多次靜脈注射給藥時(shí)，上述3種波動(dòng)程度的表達(dá)式分別為：%10011111000kdkkdkdeVXeeVXeVXPF%1001 kePF%100kDF由此可見，波動(dòng)程度與k或T1/2與有關(guān)，一般T1/2對(duì)正常人來說是恒定的，故主要通過調(diào)整來實(shí)現(xiàn)對(duì)波動(dòng)程度的調(diào)節(jié)。第25頁/共51頁第26頁/共51頁第27頁/共51頁tntnneeeBeeeAC1111tkknktntnnaaaeeeNeeeMeeeLC111111一、血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系：1、靜脈注射：2、血管外給藥：多劑量函數(shù)多劑量

12、函數(shù)第28頁/共51頁ttsseeBeeAC1111tkkttssaaeeNeeMeeLC1111113、達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系：第29頁/共51頁二、負(fù)荷劑量：根據(jù)前述原理：對(duì)于靜脈注射：minmin1ssCCeVkXeVkXCcc210210min1eekeekVXCdss1121210minekekeekeekXX212121210*011第30頁/共51頁若第二次劑量（維持量）于負(fù)荷量在體內(nèi)完成分布后給予，由于，若較大時(shí)，即取值在分布后期，則指數(shù)項(xiàng)， 故上式可簡(jiǎn)化為：0eeXX110*0對(duì)于血管外給藥，首劑量與維持劑量的關(guān)系式更加復(fù)雜，但在一定條件下，最終可以得到與上式相同的關(guān)

13、系式。第31頁/共51頁第32頁/共51頁第33頁/共51頁第34頁/共51頁第35頁/共51頁npH第36頁/共51頁第37頁/共51頁第38頁/共51頁AUC第39頁/共51頁mkC CkCVdtdCmm消除速度式中Vm和km是非常重要的參數(shù)，它們與藥物性質(zhì)及酶過程有關(guān)。Vm代表最大消除速度。當(dāng)時(shí)，則上式成: mmkCVdtdC令：kkVmm則： kCdtdC(低濃度時(shí)符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)過程）低濃度時(shí)符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)過程）當(dāng)mkC 時(shí)，則上式成: mVdtdC（高濃度時(shí)符合零級(jí)動(dòng)力學(xué)過程）（高濃度時(shí)符合零級(jí)動(dòng)力學(xué)過程）第40頁/共51頁dtVkCCdCmmtVCCkCCmm00ln積分得：整理得

14、：mmVCCkCCt00lnmmVCCkCCT2ln2000021mmVkCT693. 02021（根據(jù)該公式可以計(jì)算藥物劑量在下降到某藥量所需要的時(shí)間。）第41頁/共51頁第42頁/共51頁)(44.121000TVXkVXdtCCddss4、積累系數(shù)多次給藥造成藥物在體內(nèi)積累，其積累程度用積累系數(shù)R表示。R的定義為，重復(fù)多次給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)的“坪”血藥濃度與一次給藥后的“坪”血藥濃度的比值。0dtCCnnktknkdneeeVXC110)1(00nkdnekVXdtC)1()1(0nknkdneCekVXCnkneCC11按定義，當(dāng)n1時(shí)keCCR111給藥頻數(shù)R與消除速度常數(shù)與與消除速度常數(shù)

15、與給藥時(shí)間間隔有關(guān)，給藥時(shí)間間隔有關(guān)，與劑量無關(guān)。與劑量無關(guān)。第43頁/共51頁)11(0*0keXX *0X 為負(fù)荷劑量，X0為維持量，首先給予負(fù)荷劑量，然后給予維持量，這樣體內(nèi)藥量始終維持在穩(wěn)態(tài)水平。通常所謂“給藥間隔等于藥物半衰期、首次劑量加倍”原則，系出于此?；诜€(wěn)態(tài)時(shí)的最小血藥濃度等于第一次給藥后的最小血藥濃度第44頁/共51頁)1)(1(10*0akkeeXX基于穩(wěn)態(tài)時(shí)的最小血藥濃度等于第一次給藥后的最小血藥濃度第45頁/共51頁%100maxminmaxssssssCCCPF 多次給藥達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)的峰濃度與谷濃度之差或比與藥物的半衰期、給藥時(shí)間間隔、給藥方法等因素有關(guān)。藥物血藥濃度的波動(dòng)程度不同，對(duì)臨床效果和毒副反應(yīng)有很大的影響，特別是有效血藥濃度范圍窄的藥物。 表示血藥濃度波動(dòng)程度的方法：1、波動(dòng)百分?jǐn)?shù)（PF）： 或者：2、波動(dòng)度（DF）：%100minminmaxssssssCCCPF%100minmaxCCCDFssss第46頁/共51頁對(duì)于單室模型藥物多次靜脈注射給藥時(shí)，上述3種波動(dòng)程度的表達(dá)式分別為：%10011111000kdkkdkdeVXeeVXeVXPF%1001 kePF%100kDF由此可見，波動(dòng)程度與k或T1/2與有關(guān)，一般T1/2對(duì)正常人來說是恒定的，故主要通過調(diào)整來實(shí)現(xiàn)對(duì)波動(dòng)