糖尿病腎病的診治

1、 糖尿病腎病的診治糖尿病腎病的診治糖尿病腎病的范疇 Kimmelstiel-Wilson綜合征綜合征 ，1936年報道年報道 廣義：糖尿病相關(guān)的腎臟疾病，小球疾病，廣義：糖尿病相關(guān)的腎臟疾病，小球疾病，小管間質(zhì)疾病，尿路感染，腎血管疾病小管間質(zhì)疾病，尿路感染，腎血管疾病 病理：糖尿病腎小球硬化癥、腎小動脈硬化病理：糖尿病腎小球硬化癥、腎小動脈硬化癥、腎盂腎炎和腎乳頭壞死癥、腎盂腎炎和腎乳頭壞死 狹義：繼發(fā)于糖尿病的腎小球疾病狹義：繼發(fā)于糖尿病的腎小球疾病 DKD與與DN3美國美國ESRD：DN居首居首December 31 point prevalent ESRD patients; Dece

2、mber 31 point prevalent ESRD patients; rates adjusted for rates adjusted for age, gender, & race. age, gender, & race. USRDS, 2009 Annual Data Report白蛋白尿與糖尿病腎病 白蛋白尿是內(nèi)皮功能障礙的標志白蛋白尿是內(nèi)皮功能障礙的標志 部分微量白蛋白尿進展至臨床蛋白尿部分微量白蛋白尿進展至臨床蛋白尿 臨床蛋白尿的大部分患者進展至臨床蛋白尿的大部分患者進展至ESRD 典型典型DN：微量蛋白尿，臨床蛋白尿，：微量蛋白尿，臨床蛋白尿，NS，ESRD 防治窗口：

3、微量蛋白尿，臨床蛋白尿，防治窗口：微量蛋白尿，臨床蛋白尿，NS5糖尿病腎病是一個綜合征糖尿病腎病是一個綜合征 持續(xù)白蛋白尿、高血壓、進行性腎功能減退持續(xù)白蛋白尿、高血壓、進行性腎功能減退1.1.并發(fā)癥多（血管并發(fā)癥：高致殘率及死亡率）并發(fā)癥多（血管并發(fā)癥：高致殘率及死亡率）T1DN-大多死于尿毒癥大多死于尿毒癥T2DN-大多死于心臟病大多死于心臟病糖尿病腎病患病率和發(fā)病率糖尿病腎病患病率和發(fā)病率T T1 1DMDM T T2 2DMDM微量白蛋白尿患病率微量白蛋白尿患病率蛋白尿發(fā)病率蛋白尿發(fā)病率蛋白尿患病率蛋白尿患病率累計蛋白尿發(fā)病率累計蛋白尿發(fā)病率 診斷后診斷后病程病程（年）（年） 3 3

4、5 5 10 10 15 15 2020 25 2510-25 %10-25 %0.5-3 %/0.5-3 %/年年15-20 %15-20 %- -3.0 %3.0 %5.2 %5.2 %8.6 %8.6 %28.0 %28.0 %46.0 %46.0 %15-25 %15-25 %1-2 %/1-2 %/年年10-25 %10-25 %3.0 %3.0 %- -6.0 %6.0 %10.0 %10.0 %28.0 %28.0 %56.0 %56.0 %0 020204040606080801001005 51010151520202525糖尿病病程（年）糖尿病病程（年）蛋白尿患病率（蛋白尿

5、患病率（%）Type 2Type 1Ritz E, et al. NEJM 1999, 341: 1127糖尿病病程與蛋白尿患病率糖尿病病程與蛋白尿患病率0 020204040606080801001001 12 23 34 45 5Type 2Type 1蛋白尿病程（年）蛋白尿病程（年）腎衰患病率（腎衰患病率（%）Ritz E, et al. NEJM 1999, 341: 1127蛋白尿病程與腎衰患病率蛋白尿病程與腎衰患病率9亞洲亞洲2 2型糖尿病微量白蛋白尿患病率型糖尿病微量白蛋白尿患病率 印度印度36.3% 日本日本26.2% 南亞南亞40% (男男) 33% (女女) 中國中國42.

6、9 % (MAPS) 歐洲歐洲33 % (男男)19%( 女女)10DEMAND全球性全球性2型糖尿病患者微量白蛋白尿型糖尿病患者微量白蛋白尿篩查項目篩查項目11Prevalence of AlbuminuriaOverall Prevalence3,141,012,443,50,05,010,015,020,025,030,035,040,045,050,0DiagnosticPercentageMacroMicroFINNormal(China n=5143)糖尿病腎病的危險因素糖尿病腎病的危險因素1.遺傳遺傳:多基因。多基因。 血管緊張素血管緊張素II 1型受體的染色體區(qū)型受體的染色體區(qū)

7、 血管緊張素原、血管緊張素原、 ACE I基因基因 鈉鈉/鋰交換、鈉鋰交換、鈉/質(zhì)子交換質(zhì)子交換 氧化酶、氧化酶、PPAR?2.血糖控制不良血糖控制不良3.血壓控制不良血壓控制不良4.吸咽吸咽Liu L, Wang F, Wang N, et al. Diabetes Care,2010診診 斷斷微量微量蛋白尿蛋白尿+眼底改變；眼底改變；大量大量蛋白尿。蛋白尿。除外：泌尿系感染，除外：泌尿系感染，DKA，心力衰竭，心力衰竭，其他原發(fā)、繼發(fā)腎小球疾病，腎動脈硬化。其他原發(fā)、繼發(fā)腎小球疾病，腎動脈硬化。必要時腎穿刺，排除必要時腎穿刺，排除RA等。等。要點：無血尿、蛋白尿不隨腎衰減少、要點：無血尿、

8、蛋白尿不隨腎衰減少、腎臟大小與腎功能不平行；旁證。腎臟大小與腎功能不平行；旁證。DN14Renal Amyloidosis15輕鏈沉積病16糖尿病腎病發(fā)展特點與診斷糖尿病腎病發(fā)展特點與診斷階段階段主主 要要 特特 點點發(fā)生時間發(fā)生時間一期一期二期二期三期三期四期四期五期五期早期早期GBMGBM增厚，超濾過增厚，超濾過無癥狀期，尿白蛋白排出正常，但存在腎小球病變（如無癥狀期，尿白蛋白排出正常，但存在腎小球病變（如基底膜增厚）基底膜增厚）腎病危險階段，特點是持續(xù)性并不斷增加尿白蛋白排出腎病危險階段，特點是持續(xù)性并不斷增加尿白蛋白排出（微量白蛋白尿），但無臨床蛋白尿（微量白蛋白尿），但無臨床蛋白尿伴

9、有臨床蛋白尿的糖尿病腎病伴有臨床蛋白尿的糖尿病腎病末期腎衰末期腎衰確診時確診時患糖尿病數(shù)年后，患糖尿病數(shù)年后，持續(xù)數(shù)十年持續(xù)數(shù)十年典型者在患糖尿典型者在患糖尿病病7 7年以上年以上典型的在糖尿病典型的在糖尿病后后15-1815-18年年典型的在患糖尿典型的在患糖尿病后病后2626年以上年以上18 一旦出現(xiàn)一旦出現(xiàn)臨床蛋白尿臨床蛋白尿，絕大多數(shù)腎功，絕大多數(shù)腎功能逐漸減退，最終出現(xiàn)腎功能不全。能逐漸減退，最終出現(xiàn)腎功能不全。 而在腎衰進展過程中，尿蛋白排泄量而在腎衰進展過程中，尿蛋白排泄量并不減少，并不減少，與腎病綜合征同時存在與腎病綜合征同時存在，患者，患者常合并貧血、營養(yǎng)不良，藥物常合并貧血

10、、營養(yǎng)不良，藥物治療非常困治療非常困難難。 發(fā)病機制發(fā)病機制治療治療人類的療效人類的療效高血糖高血糖高血壓高血壓腎小球高濾過腎小球高濾過脂質(zhì)脂質(zhì)/膽固醇膽固醇AGEs氧化應激氧化應激蛋白激酶蛋白激酶CTGF 醛糖還原酶醛糖還原酶/山梨醇山梨醇GH/IGF-1高凝高凝炎癥炎癥嚴格控制血糖嚴格控制血糖降壓藥降壓藥ACEI, ARB低蛋白飲食低蛋白飲食降脂藥降脂藥氨基胍氨基胍抗氧化劑（如抗氧化劑（如VitE）PKC抑制劑抑制劑TGF 抗體？抗體？PKC抑制劑抑制劑醛糖還原酶抑制劑醛糖還原酶抑制劑（如（如Tolrestat）不明確不明確抗凝治療抗凝治療抗炎治療：蛋白多糖抗炎治療：蛋白多糖舒洛地特舒洛地

11、特已證明已證明已證明已證明已證明已證明重要的輔助治療重要的輔助治療正在試驗正在試驗正在試驗正在試驗尚不清楚尚不清楚尚不清楚尚不清楚有疑問有疑問不清楚不清楚評價中評價中評價中評價中糖尿病腎病的預防與治療糖尿病腎病的預防與治療延緩延緩T2DN進展的建議進展的建議干干 預預目目 標標血壓血壓RAS抑制抑制糾正血脂異常糾正血脂異常血糖控制血糖控制1.130/80 （ 2.125/75）尿蛋白排出率尿蛋白排出率0.3g/24hLDL-C 2.6mmol/LHbA1c 7%其他措施：戒煙，降體重，運動，降低蛋白和鹽的攝入量，適量飲酒其他措施：戒煙，降體重，運動，降低蛋白和鹽的攝入量，適量飲酒NEJM 20

12、02； 346： 1145DN（大量蛋白尿）控制血壓的益處（大量蛋白尿）控制血壓的益處1. 減緩減緩GFR下降的速度下降的速度2. 延長壽命延長壽命3. 推遲推遲ESRD時間時間22控制血壓的目標值控制血壓的目標值* MRFIT研究：觀察研究：觀察332,544名中年人，名中年人，SBP127、DBP82mmHg是腎損害的危險因素是腎損害的危險因素* 血壓每降低血壓每降低10mmHg，蛋白尿減少，蛋白尿減少14%* MDRD研究：蛋白尿研究：蛋白尿1g/24h者，血壓應者，血壓應125/75mmHg確診微量白蛋白尿并用確診微量白蛋白尿并用ACEI或或ARB和降和降 壓治療后，每年復查的意義不清

13、楚。壓治療后，每年復查的意義不清楚。專家意見專家意見：繼續(xù)監(jiān)測繼續(xù)監(jiān)測UAE 評價治療效果評價治療效果 疾病是否進展疾病是否進展 評價腎小球功能（評價腎小球功能（GFR）ADA, 2004因為微量白蛋白尿進展為臨床腎病，以及因為微量白蛋白尿進展為臨床腎病，以及再發(fā)展為再發(fā)展為ESRD的比例很高，因此對下列的比例很高，因此對下列DM人人使用使用ACEI或或ARB。1. 微量白蛋白尿微量白蛋白尿2. 嚴重嚴重DM神經(jīng)病變神經(jīng)病變ACEI各種制劑的作用類似，使用那一種各種制劑的作用類似，使用那一種決定于價格和依從性。決定于價格和依從性。25蛋白尿?qū)μ悄虿∧I病蛋白尿?qū)μ悄虿∧I病GFR的影響的影響GFR

14、下降速率（下降速率（ml/min/yr）白蛋白尿白蛋白尿1型糖尿病型糖尿病2型糖尿病型糖尿病正常正常1.23.60.96微量微量1.23.62.4明顯明顯9.6125.47.226降低蛋白尿可顯著降低降低蛋白尿可顯著降低DM患者死亡率患者死亡率Shin-ichi Araki,et al. Reduction in Microalbuminuria as an Integrated Indicator for Renal and Cardiovascular Risk Reduction in Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes,2007,56:172

15、71730. P=0.0019FIG.1.The cumulative incidence of death from and hospitalization for renal and cardiovascular events for the groups stratified by a 50% reduction of microalbuminuria. For 50% reduction, n=93;nonreduction, n=123. P=0.0019 by the log-rank test; x2=9.61 with 1 d.f.ACEIACEI: SCr 3mg/dl,血鉀

16、血鉀mmol/L治療中：血治療中：血r上升上升50%主要指標：尿總蛋白，尿白蛋白下降主要指標：尿總蛋白，尿白蛋白下降A(chǔ)RB主要拮抗主要拮抗AT-II的的AT1受體：受體： 降低交降低交感張力感張力 ，擴張血管，促進排鈉。，擴張血管，促進排鈉。使用參照使用參照ACEI。限制蛋白攝入限制蛋白攝入 限制蛋白質(zhì)限制蛋白質(zhì) 0.6-0.8g/kg/天天 和磷（和磷（500-1000mg/天）攝入能延緩天）攝入能延緩GFR下降速率、降低血壓、穩(wěn)定腎功能。下降速率、降低血壓、穩(wěn)定腎功能。 T2DN限制蛋白攝入的研究（限制蛋白攝入的研究（PROTEKT，減少，減少蛋白尿）。蛋白尿）。 Zeller K,et

17、al.NEJM,1991,324:78飲食治療對飲食治療對DMNP的影響（的影響（1）35例例DMNP的基線值的基線值低蛋白組低蛋白組（n=20）*對照組（對照組（n=15）年齡（歲）年齡（歲）病程（年）病程（年）GFR（ml/秒秒/1.73M2）24h尿蛋白（尿蛋白（mg）33221.01.70.7720.080314441735222.41.70.8130.1184266715* 低蛋白組：蛋白攝入量0.6g/kg/d,磷500-1000mg/d，鈉2g/d 對照組：蛋白攝入量1g/kg/d，磷1000mg/d Zeller k, et al. NE JM 1991, 324: 78353

18、5例例DMNPDMNP飲食治療后的結(jié)果（飲食治療后的結(jié)果（X XSESE）低蛋白組（低蛋白組（n=20）對照組對照組（n=15）P平均隨訪時間（月）平均隨訪時間（月）Ccr改變（改變（ml/秒秒/月月)GFR改變（改變（ml/秒秒/月）月）尿蛋白排出率尿蛋白排出率 3月時月時 隨訪末隨訪末37.1 3.1-0.0055 0.0020-0.0043 0.0017760mg/d比基線比基線196mg31.4 2.5-0.0135 0.0033-0.0168 0.0052928mg/d1024mg/d0.030.02 Zeller k, et al. NE JM 1991, 324: 78結(jié)論：T1

19、DM伴腎病，限制蛋白和磷攝入能延緩腎病進展速度飲食治療對飲食治療對DMNP的影響（的影響（2）糾正血脂異常糾正血脂異常DM尤其伴腎病者血脂異常多見尤其伴腎病者血脂異常多見,一組薈一組薈萃分析（萃分析（13項研究，項研究，253例例DM）顯示）顯示他汀他汀類能降低尿蛋白、保護類能降低尿蛋白、保護GFR，其機制不能，其機制不能完全用膽固醇改變來解釋。完全用膽固醇改變來解釋。Kidney Int 2001; 59: 260 戒戒 煙煙吸煙是心血管疾病危險因素，也是吸煙是心血管疾病危險因素，也是T2DM腎病的獨立危險因素，加速腎功能腎病的獨立危險因素，加速腎功能惡化，單一戒煙就可使腎病進展的危險性惡化，單一戒煙就可使腎病進展的危險性下降下降30%。 Diab Metab,