項目2、制藥衛(wèi)生

1、2022-5-41第二章第二章 制藥衛(wèi)生制藥衛(wèi)生2022-5-42學習目標：學習目標： 1.1.掌握藥劑衛(wèi)生管理的意義和基本要求，藥劑掌握藥劑衛(wèi)生管理的意義和基本要求，藥劑污染主要環(huán)節(jié)和預防措施；污染主要環(huán)節(jié)和預防措施；2. 熟悉制劑生產(chǎn)過程衛(wèi)生管理，常用的滅菌方熟悉制劑生產(chǎn)過程衛(wèi)生管理，常用的滅菌方法和主要防腐劑的正確用法；法和主要防腐劑的正確用法； 3.了解制藥環(huán)境衛(wèi)生的要求和管理。了解制藥環(huán)境衛(wèi)生的要求和管理。 第二章、制藥衛(wèi)生2022-5-43 第一節(jié)第一節(jié) 知識準備知識準備 一、制藥衛(wèi)生一、制藥衛(wèi)生（一）含義（一）含義 主要論述主要論述藥劑微生物方面的要求藥劑微生物方面的要求及及達到

2、要求所采取的措施和方法達到要求所采取的措施和方法。 包括：環(huán)境、工藝、廠房、人員衛(wèi)生包括：環(huán)境、工藝、廠房、人員衛(wèi)生 2022-5-44 （二）衛(wèi)生管理的重要性（二）衛(wèi)生管理的重要性l質(zhì)量直接關(guān)系健康與生命質(zhì)量直接關(guān)系健康與生命l制藥工業(yè)現(xiàn)代化的基本要求制藥工業(yè)現(xiàn)代化的基本要求 l實行實行GMPGMP制度的基本保證；制度的基本保證； l保證產(chǎn)品質(zhì)量的基礎(chǔ)；保證產(chǎn)品質(zhì)量的基礎(chǔ)； l作為作為藥劑生產(chǎn)和質(zhì)量控制的依據(jù)之一藥劑生產(chǎn)和質(zhì)量控制的依據(jù)之一 2022-5-45二、制劑衛(wèi)生的基本要求二、制劑衛(wèi)生的基本要求 制劑通則、品種項下要求無菌的制劑及標示無菌制劑通則、品種項下要求無菌的制劑及標示無菌的制

3、劑應符合無菌檢查法規(guī)定。的制劑應符合無菌檢查法規(guī)定。 非無菌制劑微生物限度以非無菌制劑微生物限度以中國藥典中國藥典的標準為的標準為依據(jù)。不同劑型不同要求：依據(jù)。不同劑型不同要求：P12P12表表2-1-12-1-1 檢查項目包括細菌數(shù)、霉菌數(shù)、酵母菌數(shù)及控制檢查項目包括細菌數(shù)、霉菌數(shù)、酵母菌數(shù)及控制菌檢查菌檢查 細菌總數(shù)細菌總數(shù)20cfu/g20cfu/g，cfucfu是什么意思？是菌落形是什么意思？是菌落形成單位每毫升菌液中含有多少單細胞！成單位每毫升菌液中含有多少單細胞！ 無菌制劑和非無菌無菌制劑和非無菌制劑制劑（限菌制劑）（限菌制劑）2022-5-46三、制劑被三、制劑被污染的途徑污染的

4、途徑和措施和措施 藥物原料藥物原料 輔料輔料 制藥器械制藥器械 環(huán)境條件環(huán)境條件 操作人員操作人員 包裝材料包裝材料采取相應防菌措施？特別是無特別是無菌制劑菌制劑2022-5-47GMPGMP要求：要求：非最終滅菌非最終滅菌的口服溶液劑制備的暴的口服溶液劑制備的暴露工序應至少控制在露工序應至少控制在 C C 級：級：最終滅菌最終滅菌的口服溶液劑、外用溶液劑制備的暴的口服溶液劑、外用溶液劑制備的暴露工序應至少控制在露工序應至少控制在 D D 級。級。生產(chǎn)崗位：配液崗位、灌封崗位、質(zhì)檢崗位、生產(chǎn)崗位：配液崗位、灌封崗位、質(zhì)檢崗位、包裝崗位包裝崗位?？诜后w制劑四、四、制劑制備環(huán)境制劑制備環(huán)境202

5、2-5-48 注射劑為無菌制劑注射劑為無菌制劑非最終滅菌非最終滅菌無菌制劑，控制在無菌制劑，控制在B B級，局部級，局部A A級級潔凈區(qū)制備；潔凈區(qū)制備；最終滅菌最終滅菌無菌制劑，控制在潔凈度無菌制劑，控制在潔凈度B B級至級至C C級級潔凈區(qū)制備。潔凈區(qū)制備。無菌制劑2022-5-49浸出藥劑用作其他劑型原料時，制備沒有級別浸出藥劑用作其他劑型原料時，制備沒有級別要求（即中藥前處理）要求（即中藥前處理）浸出制劑2022-5-410凈化方法凈化方法l一般凈化一般凈化初效濾過器初效濾過器l中等凈化中等凈化-初、中效濾過器初、中效濾過器l超凈凈化超凈凈化-初、中、高效濾過器初、中、高效濾過器潔凈度

6、標準（潔凈度標準（GMP）lA, B, C, D級級l正壓、潔凈室等級高低依次相連、正壓、潔凈室等級高低依次相連、1826、RH4565% 五、制劑凈化技術(shù)五、制劑凈化技術(shù)2022-5-411潔凈室（區(qū)）空氣潔凈度級別表潔凈室（區(qū)）空氣潔凈度級別表級別浮游菌cfu/m3沉降菌（90mm）cfu /4小時(2)表面微生物接觸碟（55mm）cfu /碟5指手套cfu /手套A級1111B級10555C級1005025D級200100502022-5-412潔凈室的設計要求潔凈室的設計要求l分為控制區(qū)（分為控制區(qū)（C區(qū)、區(qū)、D區(qū)）、潔凈區(qū)（區(qū)）、潔凈區(qū)（B區(qū)、區(qū)、A區(qū)）區(qū)）l潔凈室的基本布局潔凈室的

7、基本布局 見錄像：潔凈室設計見錄像：潔凈室設計l空氣凈化系統(tǒng)設計及要求空氣凈化系統(tǒng)設計及要求2022-5-413潔凈室的設計潔凈室的設計l空氣凈化系統(tǒng)設計及要求空氣凈化系統(tǒng)設計及要求三級過濾裝置三級過濾裝置 初效初效中效中效 高效高效 二級過濾裝置二級過濾裝置 初效初效中效中效 局部凈化局部凈化- 超凈工作臺超凈工作臺2022-5-414 意義：意義： 使藥劑免受微生物污染而變質(zhì)。使藥劑免受微生物污染而變質(zhì)。 六、藥劑的防腐與防腐劑六、藥劑的防腐與防腐劑2022-5-415（一）液體藥劑的（一）液體藥劑的防腐劑防腐劑 能抑制微生物生長繁殖的物質(zhì)。能抑制微生物生長繁殖的物質(zhì)。 要求：要求： l用

8、量小用量小、無毒無刺激；、無毒無刺激； l藥液中溶解度能達到抑菌的有效濃度。藥液中溶解度能達到抑菌的有效濃度。2022-5-416（一）液體藥劑的（一）液體藥劑的防腐劑防腐劑 性質(zhì)穩(wěn)定，貯存時防腐效力不變，不性質(zhì)穩(wěn)定，貯存時防腐效力不變，不與藥物成分起反應與藥物成分起反應 無特殊氣味，能對一切微生物有防腐無特殊氣味，能對一切微生物有防腐力力( (霉菌、酵母菌、霉菌、酵母菌、G+ G+ 、G G等）等） 常用防腐劑及正確使用方法常用防腐劑及正確使用方法 2022-5-417(1)苯甲酸類苯甲酸類 苯甲酸苯甲酸 苯甲酸鈉苯甲酸鈉 抑菌力：抑菌力： 抑霉好抑霉好 ； 細菌、酵母菌弱細菌、酵母菌弱 應

9、用范圍：內(nèi)服、外用、食品應用范圍：內(nèi)服、外用、食品 防腐機制：防腐機制： 靠未解離分子抑菌靠未解離分子抑菌 ，其離子幾乎，其離子幾乎無抑菌作用無抑菌作用2022-5-418(1)苯甲酸類苯甲酸類 pH影響影響 ：最佳抑菌最佳抑菌pH4以下。以下。 pH ， 解離度增大、防腐力降低解離度增大、防腐力降低 抑菌濃度：抑菌濃度： pH4以下以下 0.1-0.25% pH 5 0.5 水中溶解度：較差水中溶解度：較差 鈉較好鈉較好 使用注意：不用于眼用制劑及注射劑使用注意：不用于眼用制劑及注射劑2022-5-419(2)(2)對羥基苯甲酸類對羥基苯甲酸類（尼泊金類）：（尼泊金類）：應用形式：甲酯應用形

10、式：甲酯 乙酯乙酯 丙酯丙酯 丁酯丁酯 l抑菌力：抑菌力： 抑霉、酵母菌強、抑霉、酵母菌強、 細菌弱細菌弱 l應用范圍：內(nèi)服、食品；糖漿劑好應用范圍：內(nèi)服、食品；糖漿劑好 l防腐機制：靠未解離分子防腐機制：靠未解離分子 2022-5-420lpHpH影響影響 ： pH4pH47 7 酸性酸性中性中性堿性堿性 l抑菌濃度：抑菌濃度：0.010.01-0.25%-0.25% 幾種酯可合并配用幾種酯可合并配用 l水中溶解度：較差水中溶解度：較差 2022-5-421 七、藥劑滅菌技術(shù)七、藥劑滅菌技術(shù)一、基本概念一、基本概念二、二、物理滅菌技術(shù)物理滅菌技術(shù)三、化學滅菌技術(shù)三、化學滅菌技術(shù)四、無菌操作技

11、術(shù)四、無菌操作技術(shù) 2022-5-422消毒：用物理或化學方法消毒：用物理或化學方法將病原微將病原微生物殺死生物殺死 防腐（抑菌）：用低溫或化學方法防腐（抑菌）：用低溫或化學方法防止和防止和抑制微生物的生長繁殖抑制微生物的生長繁殖。無菌：指沒有活的微生物存在無菌：指沒有活的微生物存在 有關(guān)概念： 2022-5-423有關(guān)概念： 滅菌：用物理或化學方法將所有致病菌滅菌：用物理或化學方法將所有致病菌和非致病的微生物、和非致病的微生物、細菌的芽孢細菌的芽孢全部全部殺死的操作。殺死的操作。2022-5-424滅菌原則：滅菌原則：l以以完全殺死芽胞完全殺死芽胞為標準為標準 l要與藥物性質(zhì)相結(jié)合，保證藥劑

12、要與藥物性質(zhì)相結(jié)合，保證藥劑中藥物的穩(wěn)定性。中藥物的穩(wěn)定性。 2022-5-425滅菌法滅菌法l滅菌法滅菌法 以殺滅芽孢為準以殺滅芽孢為準l滅菌、消毒、防腐滅菌、消毒、防腐l物理滅菌法物理滅菌法-干熱滅菌法、干熱滅菌法、濕熱滅菌法濕熱滅菌法、 射線滅菌法、濾過滅菌法射線滅菌法、濾過滅菌法 化學滅菌法化學滅菌法-氣體滅菌法、氣體滅菌法、 化學藥劑殺菌法化學藥劑殺菌法 無菌操作法無菌操作法2022-5-426物理滅菌法物理滅菌法-干熱滅菌法干熱滅菌法高溫高溫原生質(zhì)凝固或變性原生質(zhì)凝固或變性 酶系統(tǒng)失酶系統(tǒng)失活活滅菌滅菌 火焰滅菌法火焰滅菌法-耐火焰材質(zhì)、金屬、玻耐火焰材質(zhì)、金屬、玻璃等璃等干熱空氣

13、滅菌法干熱空氣滅菌法l耐高溫材質(zhì)、玻璃、金屬、油脂、耐高溫材質(zhì)、玻璃、金屬、油脂、粉末等粉末等2022-5-427物理滅菌法物理滅菌法-干熱滅菌法干熱滅菌法干熱空氣滅菌法干熱空氣滅菌法l 140 3-5140 3-5小時、小時、 160160170 2-4170 2-4小時小時 180 180 200 0.5-1200 0.5-1小時小時 空安瓿置密蓋金屬盒中，空安瓿置密蓋金屬盒中，2002000 0C,45C,45分鐘分鐘缺點：穿透力弱、溫度不易均勻、溫度高、缺點：穿透力弱、溫度不易均勻、溫度高、時間長、不適用橡膠、塑料及大部分藥時間長、不適用橡膠、塑料及大部分藥品品2022-5-428物理

14、滅菌法物理滅菌法-濕熱滅菌法濕熱滅菌法l 應用最廣泛、可靠、操作簡便、易于控應用最廣泛、可靠、操作簡便、易于控制、經(jīng)濟制、經(jīng)濟熱壓滅菌法熱壓滅菌法流通蒸汽滅菌法流通蒸汽滅菌法煮沸滅菌法煮沸滅菌法低溫間歇滅菌法低溫間歇滅菌法2022-5-429物理滅菌法物理滅菌法-濕熱滅菌法濕熱滅菌法l熱壓滅菌法熱壓滅菌法 在熱壓滅菌器內(nèi)，利用高壓蒸汽使菌在熱壓滅菌器內(nèi)，利用高壓蒸汽使菌體內(nèi)蛋白凝固而達到滅菌效果。體內(nèi)蛋白凝固而達到滅菌效果。115115，67kPa67kPa，3030分鐘分鐘121121，97.0kPa97.0kPa，2020分鐘分鐘126126，139kPa139kPa，1515分鐘分鐘熱壓

15、滅菌器熱壓滅菌器 操作方法操作方法 2022-5-430物理滅菌法物理滅菌法熱壓滅菌法熱壓滅菌法熱壓滅菌器操作注意事項：熱壓滅菌器操作注意事項：采用飽和蒸汽飽和蒸汽排盡空氣排盡空氣藥液達到規(guī)定溫度再開始計時藥液達到規(guī)定溫度再開始計時避免壓力驟降避免壓力驟降 2022-5-431濕熱滅菌法濕熱滅菌法熱壓滅菌法熱壓滅菌法熱壓滅菌器操作注意事項熱壓滅菌器操作注意事項：滅菌時間充分滅菌時間充分 可適當延長可適當延長采用留點溫度計、碘淀粉溫度指示采用留點溫度計、碘淀粉溫度指示劑或化學藥品如升華硫劑或化學藥品如升華硫(117)(117)、苯甲、苯甲酸酸(121)(121)等熔融溫度指示劑，以檢查等熔融溫度

16、指示劑，以檢查滅菌器內(nèi)滅菌溫度的準確性滅菌器內(nèi)滅菌溫度的準確性2022-5-432蒸汽的性質(zhì) l濕飽和蒸汽濕飽和蒸汽l飽和蒸汽飽和蒸汽 含熱量高、穿透含熱量高、穿透力強、滅菌效力高力強、滅菌效力高l過熱蒸汽過熱蒸汽l不飽和蒸汽不飽和蒸汽2022-5-433物理滅菌法物理滅菌法濕熱滅菌法濕熱滅菌法l流通蒸汽滅菌法流通蒸汽滅菌法常壓下用常壓下用100100流通蒸汽加熱流通蒸汽加熱30-6030-60分鐘滅菌分鐘滅菌非可靠，不耐高熱制劑非可靠，不耐高熱制劑l煮沸滅菌法煮沸滅菌法將待滅菌物品放入水中煮沸將待滅菌物品放入水中煮沸30306060分鐘分鐘效果較差，需加抑菌劑效果較差，需加抑菌劑l低溫間歇滅

17、菌法低溫間歇滅菌法2022-5-434物理滅菌法物理滅菌法射線滅菌法射線滅菌法l輻射滅菌法輻射滅菌法 射線，射線，2.52.5 10 104 4GyGy溫度低、穿透力強、適用于不耐熱品溫度低、穿透力強、適用于不耐熱品種種l紫外線滅菌法紫外線滅菌法 200200300nm300nm，最強，最強254nm254nm滅菌原理滅菌原理 : : 細菌核酸蛋白變性，紫外細菌核酸蛋白變性，紫外線、線、 臭氧臭氧2022-5-435物理滅菌法物理滅菌法射線滅菌法射線滅菌法被照射物的表面，不能透入溶液或固被照射物的表面，不能透入溶液或固體物質(zhì)，普通玻璃亦可吸收紫外線，體物質(zhì)，普通玻璃亦可吸收紫外線，安瓿中藥物不

18、能用此法，安瓿中藥物不能用此法，人體：人體： 結(jié)膜炎、紅斑及皮膚灼傷等，結(jié)膜炎、紅斑及皮膚灼傷等，操作前開操作前開1-21-2小時小時l微波滅菌法微波滅菌法 低溫、常壓、省時低溫、常壓、省時2022-5-4362022-5-4372022-5-438物理滅菌法物理滅菌法濾過滅菌法濾過滅菌法將藥液通過除菌的濾器，除去活的或?qū)⑺幰和ㄟ^除菌的濾器，除去活的或死的微生物而得到不含微生物的濾液，死的微生物而得到不含微生物的濾液，適用于不耐熱的藥液滅菌。適用于不耐熱的藥液滅菌。配合無菌操作技術(shù)進行配合無菌操作技術(shù)進行。成品應作無。成品應作無菌檢查，以保證除菌質(zhì)量。菌檢查，以保證除菌質(zhì)量。2022-5-439物理滅菌法物理滅菌法濾過滅菌法濾過滅菌法常用的濾器有：常用的濾器有：G G6 6號垂熔玻璃漏斗，其濾孔直徑在號垂熔玻璃漏斗，其濾孔直徑在2m2m以下，以下，膜濾器可選用孔徑膜濾器可選用孔徑0.22m0.22m的濾膜的濾膜2022-5-4402022-5-441化學滅菌法化學滅菌法l氣體滅菌法氣體滅菌法 環(huán)氧乙烷環(huán)氧乙烷 適用于對熱敏感的固體藥適用于對熱敏感的固體藥物、塑料容器、紙、橡膠、注射器、物、塑料容器、紙、橡膠、注射器、衣服、敷料、皮革制品等。衣服、敷料、皮革制品等。甲醛