細(xì)胞增殖分化凋亡異常與疾病

1、2受精卵受精卵成人成人200200多種細(xì)胞多種細(xì)胞 約約10101414個細(xì)胞個細(xì)胞1 1個細(xì)胞個細(xì)胞“細(xì)胞增殖細(xì)胞增殖”“細(xì)胞分化細(xì)胞分化”34受精卵受精卵成人成人200200多種細(xì)胞多種細(xì)胞 約約10101414個細(xì)胞個細(xì)胞1 1個細(xì)胞個細(xì)胞“細(xì)胞增殖細(xì)胞增殖”“細(xì)胞分化細(xì)胞分化”“細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡”裸鼠的結(jié)腸癌病理模型復(fù)制胃癌手術(shù)后腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移患者（患者處于惡液質(zhì)狀態(tài)）瘤細(xì)胞為什么會發(fā)生？7l細(xì)胞增殖的概述細(xì)胞增殖的概述細(xì)胞增殖異常與疾病細(xì)胞增殖異常與疾病l細(xì)胞周期及其調(diào)控細(xì)胞周期及其調(diào)控l細(xì)胞周期調(diào)控異常與疾病細(xì)胞周期調(diào)控異常與疾病l調(diào)控細(xì)胞周期與疾病的防治調(diào)控細(xì)胞周期與疾病的防治8細(xì)

2、胞增殖細(xì)胞增殖(cell proliferation)細(xì)胞分化（細(xì)胞分化（cell differentiation) 細(xì)胞通過生長和分裂使細(xì)胞通過生長和分裂使細(xì)胞細(xì)胞數(shù)目增加數(shù)目增加,使子細(xì)胞獲得和母細(xì)胞使子細(xì)胞獲得和母細(xì)胞相同遺傳特性相同遺傳特性的過程的過程。 細(xì)胞通過分裂增殖產(chǎn)生細(xì)胞通過分裂增殖產(chǎn)生結(jié)結(jié)構(gòu)和功能上有特定差異構(gòu)和功能上有特定差異的子代的子代細(xì)胞的過程細(xì)胞的過程。兩者關(guān)系兩者關(guān)系: :相互關(guān)聯(lián)相互關(guān)聯(lián) 但有所不同但有所不同基因型相同基因型相同基因型相同基因型相同 細(xì)胞表型不同細(xì)胞表型不同9生命延續(xù)的保證生命延續(xù)的保證生長發(fā)育的基礎(chǔ)生長發(fā)育的基礎(chǔ)維持細(xì)胞數(shù)量穩(wěn)態(tài)維持細(xì)胞數(shù)量穩(wěn)態(tài)細(xì)

3、胞增殖分化生物學(xué)意義細(xì)胞增殖分化生物學(xué)意義 參與創(chuàng)傷修復(fù)參與創(chuàng)傷修復(fù)10細(xì)胞周期細(xì)胞周期(cell cycle)指細(xì)胞從一次分裂結(jié)束，到下一次指細(xì)胞從一次分裂結(jié)束，到下一次分裂終了的過程或間隔時間。分裂終了的過程或間隔時間。 細(xì)胞增殖是通過細(xì)胞增殖是通過細(xì)胞周期細(xì)胞周期來實現(xiàn)來實現(xiàn)G1期期:DNA合成前期合成前期 S期期: DNA合成期合成期 G2期期:DNA合成后期合成后期 M期期: 有絲分裂期有絲分裂期11圖圖1 1 細(xì)胞周期過程細(xì)胞周期過程 特點特點: : 單向性單向性階段性階段性檢查點檢查點微環(huán)境影響微環(huán)境影響機體活細(xì)胞分類機體活細(xì)胞分類: :周期性細(xì)胞周期性細(xì)胞 ( (連續(xù)連續(xù)分裂細(xì)

4、胞分裂細(xì)胞) )G G0 0期細(xì)胞期細(xì)胞 ( (休眠休眠細(xì)胞細(xì)胞) )終端分化細(xì)胞終端分化細(xì)胞( (不分不分裂細(xì)胞裂細(xì)胞) )、 13細(xì)胞周期的調(diào)控細(xì)胞周期的調(diào)控v細(xì)胞周期自身調(diào)控細(xì)胞周期自身調(diào)控CDK cyclinCDI檢查機制檢查機制驅(qū)動機制驅(qū)動機制周期素依賴性蛋白激酶周期素依賴性蛋白激酶(cyclin dependent kinase)“引擎引擎”“油門油門”“剎車剎車”“檢查站檢查站關(guān)卡關(guān)卡”細(xì)胞周期檢查點細(xì)胞周期檢查點 三大類：G1期、S期、M期Cyclin-CDK復(fù)合物及其相關(guān)蛋白 Thr14、Tyr15抑制部位去磷酸化CDK活化激酶（CDK activation CAK） cdc

5、25磷酸酶P80cdc25 不同階段的不同階段的cyclin/CDK復(fù)合物復(fù)合物 CDK1/CycB19CDKCDK活性的影響因素活性的影響因素cyclin (正調(diào)節(jié)正調(diào)節(jié))Thr161的磷酸化的磷酸化（活性位點）（活性位點）Thr14和和Tyr15去磷酸化去磷酸化( (抑制位點）抑制位點）某些氨基酸殘基某些氨基酸殘基磷酸化狀態(tài)磷酸化狀態(tài)CDI(負(fù)調(diào)節(jié)負(fù)調(diào)節(jié))泛素降解滅活泛素降解滅活CDKCAK+ pRb E2F（EGF、IGF、IL）23絲絲/ /蘇氨酸蛋白激酶型受體蘇氨酸蛋白激酶型受體Smad2Smad4-PP- -TGF-TGFR細(xì)胞膜細(xì)胞膜胞漿胞漿胞核胞核Smad4Smad2-P-PS

6、mad2Smad4P-P-TGF-途徑對細(xì)胞增殖的負(fù)調(diào)控作用途徑對細(xì)胞增殖的負(fù)調(diào)控作用抑制增殖抑制增殖抑制抑制CDKCDK4 4的表達(dá)的表達(dá)誘導(dǎo)誘導(dǎo)CDICDI的產(chǎn)生的產(chǎn)生24-Checkpoint驅(qū)動機制驅(qū)動機制檢查機制檢查機制CDICyclin-CDK抑制信號抑制信號-增殖信號增殖信號 -細(xì)胞周期調(diào)控細(xì)胞周期調(diào)控25細(xì)胞周期細(xì)胞周期調(diào)控異常調(diào)控異常細(xì)胞增殖過度細(xì)胞增殖過度 細(xì)胞增殖缺陷細(xì)胞增殖缺陷疾疾病病驅(qū)動機制異常驅(qū)動機制異常檢查機制障礙檢查機制障礙惡性腫瘤惡性腫瘤、家族性、家族性紅細(xì)胞增多癥、前紅細(xì)胞增多癥、前列腺肥大等列腺肥大等糖尿病腎病、神經(jīng)糖尿病腎病、神經(jīng)退行性疾病、再生退行性疾

7、病、再生障礙性貧血等障礙性貧血等細(xì)胞周期調(diào)控異常與疾病細(xì)胞周期調(diào)控異常與疾病Over expression of cyclinsChromosome inversion可能 可能 34細(xì)胞凋亡異常與疾病細(xì)胞凋亡異常與疾病l概述概述l細(xì)胞凋亡的過程與調(diào)控細(xì)胞凋亡的過程與調(diào)控l細(xì)胞凋亡失調(diào)與疾病細(xì)胞凋亡失調(diào)與疾病l細(xì)胞凋亡與疾病的防治細(xì)胞凋亡與疾病的防治l細(xì)胞凋亡異常的發(fā)生機制細(xì)胞凋亡異常的發(fā)生機制The process of apoptosis凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 凋亡基因激活凋亡基因激活 凋亡的執(zhí)行凋亡的執(zhí)行 凋亡細(xì)胞清除凋亡細(xì)胞清除 36核固縮或碎裂核固縮或碎裂凋亡小體形成凋亡小體形成

8、(apoptotsis body)細(xì)胞皺縮細(xì)胞皺縮出芽出芽染色質(zhì)邊集染色質(zhì)邊集炎癥反應(yīng)炎癥反應(yīng)無炎癥反應(yīng)無炎癥反應(yīng)Apoptotsis bodynecrosisRelease of intracellular contentsInflammationapoptosis細(xì)胞腫脹細(xì)胞腫脹細(xì)胞結(jié)構(gòu)全面細(xì)胞結(jié)構(gòu)全面 破壞破壞細(xì)胞凋亡與壞死形態(tài)學(xué)改變的差別細(xì)胞凋亡與壞死形態(tài)學(xué)改變的差別凋亡細(xì)胞(掃描電鏡) 凋亡細(xì)胞(透射電鏡)形態(tài)學(xué)改變形態(tài)學(xué)改變The morphologic characteristics of apoptosis38細(xì)胞凋亡的生化改變細(xì)胞凋亡的生化改變內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶的激活內(nèi)源性核酸

9、內(nèi)切酶的激活DNA片段化片段化 DNA雙鏈在核小體連接區(qū)被核酸內(nèi)雙鏈在核小體連接區(qū)被核酸內(nèi)切酶切割而斷裂成切酶切割而斷裂成180-200bp或其整或其整倍數(shù)的片段。倍數(shù)的片段。凋亡蛋白酶凋亡蛋白酶caspase的激活的激活核小體核小體30nm染色質(zhì)的基本結(jié)構(gòu)染色質(zhì)的基本結(jié)構(gòu)DNA片段長度片段長度約為約為200bp酶切點酶切點細(xì)胞凋亡的生化改變細(xì)胞凋亡的生化改變內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶的激活內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶的激活DNA片段化片段化 DNA雙鏈在核小體連接區(qū)被核酸內(nèi)雙鏈在核小體連接區(qū)被核酸內(nèi)切酶切割而斷裂成切酶切割而斷裂成180-200bp或其整或其整倍數(shù)的片段。倍數(shù)的片段。電泳呈特征性的電泳呈特征性的“

10、梯梯”狀條帶狀條帶(ladder pattern)“梯梯”狀條帶狀條帶(ladder pattern)壞死條帶壞死條帶細(xì)胞凋亡的生化改變細(xì)胞凋亡的生化改變: :內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶的激活內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶的激活凋亡蛋白酶凋亡蛋白酶caspase的激活的激活o滅活凋亡抑制蛋白滅活凋亡抑制蛋白o分解與細(xì)胞骨架構(gòu)成相關(guān)的蛋白分解與細(xì)胞骨架構(gòu)成相關(guān)的蛋白o直接作用于細(xì)胞結(jié)構(gòu)使之解體直接作用于細(xì)胞結(jié)構(gòu)使之解體o瓦解核結(jié)構(gòu)成核碎片瓦解核結(jié)構(gòu)成核碎片含半胱氨酸的門冬氨酸特異水解酶含半胱氨酸的門冬氨酸特異水解酶 (cysteine -containing aspartate-specific protease)表表

11、1 細(xì)胞凋亡與細(xì)胞壞死的細(xì)胞凋亡與細(xì)胞壞死的比校比校 凋亡凋亡 壞死壞死性質(zhì)性質(zhì) 生理性或病理性生理性或病理性, ,特異性特異性 病理性病理性, ,非特異性非特異性誘因誘因 較弱刺激較弱刺激 強烈刺激強烈刺激凋亡小體凋亡小體 有有 無無基因調(diào)控基因調(diào)控 有有 無無形態(tài)變化形態(tài)變化細(xì)胞皺縮，胞膜及細(xì)胞器相對細(xì)胞皺縮，胞膜及細(xì)胞器相對完整，核固縮完整，核固縮細(xì)胞腫脹細(xì)胞腫脹 , , 細(xì)胞結(jié)構(gòu)全面破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)全面破壞主動過程主動過程, ,有新蛋白合成有新蛋白合成 被動過程被動過程, ,無新蛋白合成無新蛋白合成DNA電泳電泳DNA片狀不規(guī)則，電泳多呈涂抹狀片狀不規(guī)則，電泳多呈涂抹狀DNA片段化片段化電

12、泳呈電泳呈“梯梯”狀條帶狀條帶 無無 有有 炎癥反應(yīng)炎癥反應(yīng)生化特點生化特點44細(xì)胞凋亡異常與疾病細(xì)胞凋亡異常與疾病l概述概述l細(xì)胞凋亡的過程與調(diào)控細(xì)胞凋亡的過程與調(diào)控l細(xì)胞凋亡失調(diào)與疾病細(xì)胞凋亡失調(diào)與疾病l細(xì)胞凋亡與疾病的防治細(xì)胞凋亡與疾病的防治l細(xì)胞凋亡異常的發(fā)生機細(xì)胞凋亡異常的發(fā)生機制制45 細(xì)胞凋亡的過程與調(diào)控細(xì)胞凋亡的過程與調(diào)控 凋亡信號凋亡信號 凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 凋亡相關(guān)基因激活凋亡相關(guān)基因激活 細(xì)胞凋亡的執(zhí)行細(xì)胞凋亡的執(zhí)行 凋亡細(xì)胞的清除凋亡細(xì)胞的清除46凋亡信號凋亡信號u生理性凋亡信號生理性凋亡信號v激素或生長因子的直接作用激素或生長因子的直接作用u病理性凋亡信號病理性

13、凋亡信號v激素或生長因子的間接作用激素或生長因子的間接作用47l誘導(dǎo)性因素誘導(dǎo)性因素v理化因素理化因素 射線、化療藥射線、化療藥v微生物學(xué)因素微生物學(xué)因素 細(xì)菌、病毒細(xì)菌、病毒v免疫性因素免疫性因素 l抑制性因素抑制性因素u病理性凋亡信號病理性凋亡信號v化學(xué)促癌物質(zhì)化學(xué)促癌物質(zhì)v病毒病毒 EB病毒病毒48細(xì)胞凋亡信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞凋亡信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)(transduction)v死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路v內(nèi)質(zhì)網(wǎng)介導(dǎo)的凋亡通路內(nèi)質(zhì)網(wǎng)介導(dǎo)的凋亡通路v線粒體介導(dǎo)的凋亡通路線粒體介導(dǎo)的凋亡通路v死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路49死亡受體死亡受體 配體：配體：TNF-TNF-、F

14、asLFasL、TRAILTRAIL等等v死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路50v死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路51v死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路52Fas細(xì)胞膜細(xì)胞膜FasL腫瘤壞死因子受體家族腫瘤壞死因子受體家族Caspase-1降解降解H1組蛋白組蛋白DNA暴露暴露酶切位點酶切位點胞外胞外抗抗Fas抗體、免疫細(xì)胞抗體、免疫細(xì)胞表面的表面的FasL及可溶性及可溶性FasL等等神經(jīng)鞘磷神經(jīng)鞘磷脂酶活性脂酶活性神經(jīng)酰胺神經(jīng)酰胺激活蛋白激酶激活蛋白激酶caspases級聯(lián)反級聯(lián)反應(yīng)應(yīng)Ca2+信信號系統(tǒng)號系統(tǒng)核酸內(nèi)切酶核酸內(nèi)切酶細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡53v線粒體介

15、導(dǎo)的凋亡通路線粒體介導(dǎo)的凋亡通路由死亡受體非依賴的凋亡信號啟動由死亡受體非依賴的凋亡信號啟動54線粒體線粒體內(nèi)外內(nèi)外膜膜間間通透通透性轉(zhuǎn)換孔性轉(zhuǎn)換孔(PTP)開放開放 線粒體膜通透性增大線粒體膜通透性增大 凋亡啟動因子釋放凋亡啟動因子釋放 細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡線粒體跨膜電位線粒體跨膜電位( m )凋亡誘導(dǎo)因素凋亡誘導(dǎo)因素Ca2+ 、 NO、缺血、缺氧及、缺血、缺氧及活性氧等活性氧等？v線粒體介導(dǎo)的凋亡通路線粒體介導(dǎo)的凋亡通路55v線粒體介導(dǎo)的凋亡通路線粒體介導(dǎo)的凋亡通路 Ca Ca2+ 2+ 、 NONO、缺血、缺血、缺氧及活性氧等缺氧及活性氧等56v線粒體介導(dǎo)的凋亡通路線粒體介導(dǎo)的凋亡通路 Ca

16、 Ca2+ 2+ 、 NONO、缺血、缺血、缺氧及活性氧等缺氧及活性氧等57v線粒體介導(dǎo)的凋亡通路線粒體介導(dǎo)的凋亡通路 Ca Ca2+ 2+ 、 NONO、缺血、缺血、缺氧及活性氧等缺氧及活性氧等58 Ca Ca2+ 2+ 、 NONO、缺血、缺血、缺氧及活性氧等缺氧及活性氧等死亡受體通路線粒體通路小結(jié)小結(jié)59 凋亡相關(guān)基因的激活凋亡相關(guān)基因的激活-凋亡相關(guān)基因按預(yù)定程序激活執(zhí)凋亡相關(guān)基因按預(yù)定程序激活執(zhí)行凋亡所需的各種酶類行凋亡所需的各種酶類內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶凋亡蛋白酶凋亡蛋白酶CaspasesCaspases組織型轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶組織型轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶需鈣蛋白酶需鈣蛋白酶可使肌動蛋白

17、、纖維連接蛋可使肌動蛋白、纖維連接蛋白和粘附蛋白白和粘附蛋白等交聯(lián)形成等交聯(lián)形成僵硬不溶的蛋白，凋亡小體僵硬不溶的蛋白，凋亡小體參與酶的活化和膜的再塑參與酶的活化和膜的再塑60凋亡誘凋亡誘導(dǎo)因素導(dǎo)因素信號信號轉(zhuǎn)導(dǎo)轉(zhuǎn)導(dǎo)啟動凋啟動凋亡程序亡程序凋亡凋亡雙向調(diào)控基因雙向調(diào)控基因C-mycC-myc抑制凋亡基因抑制凋亡基因Bcl-2Bcl-2Bcl-XLBcl-XL- -促進(jìn)凋亡基因促進(jìn)凋亡基因wtp53wtp53BaxBax+ + 凋亡的調(diào)控基因凋亡的調(diào)控基因61促凋亡基因促凋亡基因wtP53細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡修復(fù)失敗修復(fù)失敗細(xì)胞阻滯細(xì)胞阻滯于于G1期期缺陷的缺陷的DNAwtP53CIP表達(dá)表達(dá)修復(fù)成

18、功修復(fù)成功細(xì)胞周期細(xì)胞周期“分子警察分子警察”?62P53P53介導(dǎo)的凋亡反應(yīng)模式介導(dǎo)的凋亡反應(yīng)模式P53BaxBcl-2Caspase-9Caspase3,6,7蛋白溶解蛋白溶解細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡Cty C ATPApaf-1線粒體線粒體BidFas DRSCaspase-8,10銜接子銜接子抑制凋亡基因抑制凋亡基因Bcl-2 抗凋亡機制抗凋亡機制:o抑制促凋亡性調(diào)節(jié)蛋白抑制促凋亡性調(diào)節(jié)蛋白(Bax等等)o抑制抑制caspases的激活的激活o抗氧化作用抗氧化作用o抑制線粒體釋放促凋亡的蛋白抑制線粒體釋放促凋亡的蛋白o維持細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)維持細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)即即B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞淋巴瘤/白血病白血病-2基因

19、基因 (B cell lymphoma /leukemia-2， Bcl-2)64C-myc( (癌基因癌基因) ) 對細(xì)胞凋亡具有雙向調(diào)節(jié)作用對細(xì)胞凋亡具有雙向調(diào)節(jié)作用C-mycC-myc增增殖殖 有有GFGF凋凋亡亡無無GFGF雙向調(diào)控基因雙向調(diào)控基因65凋亡細(xì)胞的清除凋亡細(xì)胞的清除吞噬細(xì)胞受體對凋亡細(xì)胞識別吞噬細(xì)胞受體對凋亡細(xì)胞識別 （凋亡細(xì)胞有死亡標(biāo)記）（凋亡細(xì)胞有死亡標(biāo)記）凝集素：凝集素：識別細(xì)胞表面糖類識別細(xì)胞表面糖類Victronectin受體：受體：由血小板反應(yīng)蛋白介導(dǎo)由血小板反應(yīng)蛋白介導(dǎo)磷脂酰絲氨酸受體：磷脂酰絲氨酸受體：磷脂酰絲氨酸磷脂酰絲氨酸66 凋亡信號凋亡信號凋亡信號

20、轉(zhuǎn)導(dǎo)凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)凋亡相關(guān)基因激活凋亡相關(guān)基因激活細(xì)胞凋亡的執(zhí)行細(xì)胞凋亡的執(zhí)行凋亡細(xì)胞的清除凋亡細(xì)胞的清除小結(jié)：小結(jié)：生理性凋亡信號病理性生理性凋亡信號病理性凋亡信號凋亡信號死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路 線粒體線粒體介導(dǎo)的凋亡通路介導(dǎo)的凋亡通路 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)介導(dǎo)的凋內(nèi)質(zhì)網(wǎng)介導(dǎo)的凋亡通路亡通路激活執(zhí)行凋亡所需的各種酶激活執(zhí)行凋亡所需的各種酶類類內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶 凋亡蛋凋亡蛋白酶白酶caspases等等吞噬細(xì)胞凝集素的作用吞噬細(xì)胞凝集素的作用血小板反應(yīng)蛋白介導(dǎo)吞噬血小板反應(yīng)蛋白介導(dǎo)吞噬磷脂酰絲氨酸受體的作用磷脂酰絲氨酸受體的作用67細(xì)胞凋亡與疾病細(xì)胞凋亡與疾病l概述概述l細(xì)

21、胞凋亡的過程與調(diào)控細(xì)胞凋亡的過程與調(diào)控l細(xì)胞凋亡失調(diào)與疾病細(xì)胞凋亡失調(diào)與疾病l細(xì)胞凋亡與疾病的防治細(xì)胞凋亡與疾病的防治l細(xì)胞凋亡異常的發(fā)生機制細(xì)胞凋亡異常的發(fā)生機制68細(xì)胞凋亡異常發(fā)生機制細(xì)胞凋亡異常發(fā)生機制q氧化損傷氧化損傷q鈣穩(wěn)態(tài)失衡鈣穩(wěn)態(tài)失衡q線粒體損傷線粒體損傷q死亡受體的激活死亡受體的激活69超氧陰離子（超氧陰離子（O2-） 羥自由基羥自由基（OH.） 過氧化氫（過氧化氫（H2O2）等）等q氧化損傷氧化損傷氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激(oxidative stress)電離輻射等電離輻射等氧自由基氧自由基生物大分子氧化損傷生物大分子氧化損傷70氧化應(yīng)激致細(xì)胞凋亡的機制氧化應(yīng)激致細(xì)胞凋亡的機制:

22、:引起鈣穩(wěn)態(tài)失衡及線粒體損傷引起鈣穩(wěn)態(tài)失衡及線粒體損傷促進(jìn)凋亡基因的表達(dá)促進(jìn)凋亡基因的表達(dá)激活激活Ca2+/Mg2+依賴的核酸內(nèi)切酶依賴的核酸內(nèi)切酶損傷損傷DNA，激活，激活P53基因基因脂質(zhì)過氧化作用損傷細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化作用損傷細(xì)胞膜71q鈣穩(wěn)態(tài)失衡鈣穩(wěn)態(tài)失衡胞內(nèi)胞內(nèi)Ca2+濃度升高濃度升高TNF-,抗抗CD3抗體等抗體等激活核酸內(nèi)切酶激活核酸內(nèi)切酶激活谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶激活谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶Ca2+使使DNA易被切割易被切割促凋亡基因表達(dá)促凋亡基因表達(dá)細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡72 Ca Ca2+ 2+ 、 NONO、缺血、缺血、缺氧及活性氧等缺氧及活性氧等死亡受體通路線粒體通路q線粒體損傷線粒體損傷73凋

23、亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)凋亡相關(guān)基因激活凋亡相關(guān)基因激活細(xì)胞凋亡的執(zhí)行細(xì)胞凋亡的執(zhí)行凋亡細(xì)胞的清除凋亡細(xì)胞的清除凋亡誘導(dǎo)因素凋亡誘導(dǎo)因素(+)細(xì)胞凋亡異常發(fā)生機制細(xì)胞凋亡異常發(fā)生機制q氧化損傷氧化損傷q鈣穩(wěn)態(tài)失衡鈣穩(wěn)態(tài)失衡q線粒體損傷線粒體損傷q死亡受體的激活死亡受體的激活74細(xì)胞凋亡失調(diào)與疾病細(xì)胞凋亡失調(diào)與疾病q細(xì)胞凋亡不足細(xì)胞凋亡不足q細(xì)胞凋亡過度細(xì)胞凋亡過度q細(xì)胞凋亡不足與過度并存細(xì)胞凋亡不足與過度并存“該死的細(xì)胞沒死該死的細(xì)胞沒死”“不該死的細(xì)胞死了不該死的細(xì)胞死了”75q細(xì)胞凋亡不足細(xì)胞凋亡不足腫瘤腫瘤“該死的細(xì)胞沒死該死的細(xì)胞沒死”凋亡抑制凋亡抑制Bcl-2基因表達(dá)增加基因表達(dá)增加P

24、53基因基因突變或缺失突變或缺失細(xì)胞細(xì)胞癌變癌變增殖失控增殖失控腫瘤形成腫瘤形成病毒感染性疾病病毒感染性疾病q細(xì)胞凋亡不足細(xì)胞凋亡不足“該死的細(xì)胞沒死該死的細(xì)胞沒死”腫瘤腫瘤o凋亡促進(jìn)基因的凋亡促進(jìn)基因的P53失活失活o凋亡抑制基因凋亡抑制基因bcl-2的過表達(dá)的過表達(dá)o滅活滅活I(lǐng)CE痘病毒產(chǎn)生痘病毒產(chǎn)生ICE的抑制物的抑制物77q細(xì)胞凋亡過度細(xì)胞凋亡過度心血管疾病心血管疾病心肌缺血與缺血心肌缺血與缺血-再灌注損傷再灌注損傷“不該死的細(xì)胞死了不該死的細(xì)胞死了”心肌細(xì)胞凋亡的可能機制：心肌細(xì)胞凋亡的可能機制：o氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激o缺血缺氧缺血缺氧死亡受體死亡受體Fas表達(dá)顯著上調(diào)表達(dá)顯著上調(diào)o缺氧

25、缺氧P53基因激活基因激活78q細(xì)胞凋亡過度細(xì)胞凋亡過度心血管疾病心血管疾病心肌缺血與缺血心肌缺血與缺血-再灌注損傷再灌注損傷心力衰竭心力衰竭病毒感染病毒感染HIV感染感染SARS冠狀病毒感染冠狀病毒感染 神經(jīng)元退行性疾病神經(jīng)元退行性疾病阿爾茨海默氏病阿爾茨海默氏病帕金森氏病等帕金森氏病等“不該死的細(xì)胞死了不該死的細(xì)胞死了”79q細(xì)胞凋亡不足與過度并存細(xì)胞凋亡不足與過度并存動脈粥樣硬化動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)致病因素致病因素血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡過度血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡過度平滑肌細(xì)胞凋亡相對不足平滑肌細(xì)胞凋亡相對不足粥樣硬化灶形成粥樣硬化灶形成80細(xì)胞凋亡在疾病防治中的意義細(xì)胞凋亡在疾病防治中的意義防治防治思路思路凋亡不足凋亡不足凋亡過度凋亡過度凋亡誘導(dǎo)因素凋亡誘導(dǎo)因素凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)凋亡相關(guān)基因激活凋亡相關(guān)基因激活細(xì)胞凋亡的執(zhí)行細(xì)胞凋亡的執(zhí)行誘導(dǎo)細(xì)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡胞凋亡抑制細(xì)抑制細(xì)胞凋亡胞凋亡(+)氧化損傷氧化損傷 鈣穩(wěn)態(tài)失衡鈣穩(wěn)態(tài)失衡線粒體損傷線粒體損傷(-)(-)81細(xì)胞凋亡在疾病防治中的意義細(xì)胞凋亡在疾病防治中