GMP講課教案簡述

1、第一章 總 則GMP產(chǎn)生的背景20世紀(jì)50年代后期，原聯(lián)邦德國格侖南蘇制藥廠生產(chǎn)了一種聲稱治療妊娠反應(yīng)的鎮(zhèn)靜藥Thalidomide（又稱反應(yīng)停、沙利度胺）。而實(shí)際上，這是一種100%的致畸胎藥。該藥出售后的6年間，先后在原聯(lián)邦德國、澳大利亞、加拿大、日本以及拉丁美洲、非洲的28個(gè)國家，發(fā)現(xiàn)畸形胎兒12000余例（其中西歐就有近8000例，日本約有1000例）?；純簾o肢或短肢，肢間有蹼，心臟畸形等先天性異常，呈海豹肢畸形（phocomelia）。這種畸嬰死亡率約50%，目前尚有數(shù)千人存活，給社會(huì)造成很大的負(fù)擔(dān)?！胺磻?yīng)?！钡牧硪桓弊饔檬强梢鸲喟l(fā)性神經(jīng)炎，約有患者1300例。造成這場藥物災(zāi)難的原

2、因，是由于“反應(yīng)?！蔽唇?jīng)過嚴(yán)格的臨床前藥理試驗(yàn)；另外，生產(chǎn)該藥的格侖南蘇制藥廠雖已收到有關(guān)“反應(yīng)?！倍拘苑磻?yīng)的100多例報(bào)告，但都被他們隱瞞下來。在17個(gè)國家里，“反應(yīng)?！苯?jīng)過改頭換面隱蔽下來，繼續(xù)造成危害（日本遲至1963年才停用“反應(yīng)?！?，造成巨大的危害）。畸胎事件引起公憤，患兒父母聯(lián)合向法院提出控告；廠家原先夸張性的宣傳，遭到輿論的抨擊，迫使一些國家的政府部門不得不加強(qiáng)對(duì)上市藥品的管理。格侖南蘇制藥廠因“反應(yīng)停事件”而聲名狼藉，只得倒閉GMP美國、法國、捷克斯洛伐克等少數(shù)國家幸免此災(zāi)難。當(dāng)時(shí)的美國FDA官員在審查該藥時(shí)發(fā)現(xiàn)缺乏足夠的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)而拒絕進(jìn)口“反應(yīng)?！?，從而避免了此次浩劫（由

3、于私人旅游從國外攜藥，只造成9例畸形兒）。但此次藥物災(zāi)難的嚴(yán)重后果在美國引起了不安，激起公眾對(duì)藥品監(jiān)督和藥品法規(guī)的普遍關(guān)注，并最終導(dǎo)致了美國國會(huì)對(duì)聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法（Federal Food, Drug, Cosmetic Act）的重大修改，明顯加強(qiáng)了藥品法的作用，對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)提出了如下三方面的要求：(1) 要求藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)出廠的藥品提供兩種證明材料，不僅要證明藥品是有效的，而且要證明藥品是安全的；(2) 要求藥品生產(chǎn)企業(yè)要向FDA報(bào)告藥品的不良反應(yīng)；(3) 要求藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范。1962年由FDA制定并由美國國會(huì)1963年首次發(fā)布的GMP，經(jīng)過多年的實(shí)踐，逐漸

4、在世界范圍內(nèi)得到推廣應(yīng)用。一、 國際上GMP的發(fā)展歷程1.各國實(shí)施GMP的時(shí)間進(jìn)程GMP作為制藥企業(yè)指導(dǎo)藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的法規(guī)，在國際上已有四十年歷史，在我國僅二十一年，如按衛(wèi)生部1988年正式發(fā)布的藥品生產(chǎn)管理規(guī)范的文件算起，至今才十五年。從幾個(gè)發(fā)達(dá)國家的歷史來看，最遠(yuǎn)美國1963年首次發(fā)布WHO1967年出版的國際藥典（1967年版）附錄將GMP收載其中，現(xiàn)已被150多個(gè)國家采用。歐共體1989年公布了GMP第一版，英國雖然是歐共體成員，但是1971年就制定了第一版的GMP，日本原生省1974年推出了自己的GMP，東南亞國家聯(lián)盟1988年推出GMP。國際上有國家頒布的知名度較高的現(xiàn)行GM

5、P還有：加拿大的GMP（1989年，第三版）；韓國的GMP（1984年版）；澳大利亞的GMP（1990年版）；新西蘭的GMP（1990年版）；印度的GMP（1990年版）；馬來西亞的GMP（1990年版）。另外，中國臺(tái)灣地區(qū)的GMP也是有其特色的，該GMP對(duì)各種劑型的藥廠規(guī)定了至少應(yīng)具備哪些設(shè)備。根據(jù)制藥規(guī)律提出最低限度的設(shè)備的做法是一定借鑒作用的。臺(tái)灣地區(qū)的GMP主要有：優(yōu)良藥品制造標(biāo)準(zhǔn)（1982年發(fā)布，1990的修正）；優(yōu)良藥品制造標(biāo)準(zhǔn)審評(píng)表（1986年）。GMP作為國際性的藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理制度，已被世界上大多數(shù)國家所接受。在國際貿(mào)易交往中，WHO的“國際貿(mào)易藥品質(zhì)量簽證體制”中已規(guī)定：

6、出口國的藥品生產(chǎn)廠必須按照GMP規(guī)定進(jìn)行生產(chǎn)，并接受進(jìn)口國藥品監(jiān)督管理部門按GMP要求進(jìn)行監(jiān)督。出口藥品，不僅需要出口國藥品監(jiān)督管理部門證明藥品是否按GMP規(guī)定進(jìn)行生產(chǎn)，而且進(jìn)口國還需妥派藥品監(jiān)督員按照GMP規(guī)定進(jìn)行實(shí)地檢查。這樣，按照GMP要求生產(chǎn)藥品已成為藥品進(jìn)入國際市場的先決條件，GMP也就成為國際性的藥品質(zhì)量控制和檢查的依據(jù)。2.各國實(shí)施GMP的共同點(diǎn)現(xiàn)在許多國家建立了GMP制度，雖然條款不同，但均有以下幾個(gè)共同點(diǎn)： 強(qiáng)調(diào)藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的法律責(zé)任，只要開辦藥品生產(chǎn)企業(yè)，就要向藥品監(jiān)督管理部門履行審批手續(xù)，其產(chǎn)品質(zhì)量就要按GMP的要求，接受藥品監(jiān)督管理部門的監(jiān)督； 對(duì)凡能影響藥品質(zhì)量

7、的諸因素均有嚴(yán)格要求，并強(qiáng)調(diào)從事藥品生產(chǎn)人員的素質(zhì)； 強(qiáng)調(diào)生產(chǎn)全過程的全面質(zhì)量管理，包括建立健全全面質(zhì)量管理檔案； 強(qiáng)調(diào)檢、防結(jié)合，以預(yù)防為主，GMP在本質(zhì)上是以預(yù)防為主的預(yù)防型的質(zhì)量管理； 重視用戶服務(wù)，要求建立銷售檔案，并要做好用戶信息反饋。在研究比較世界不同國家的GMP過程中，可以發(fā)現(xiàn)GMP的制定和修訂過程還有兩個(gè)鮮明的特點(diǎn)：第一個(gè)特點(diǎn)是所有的法規(guī)僅指明了要求的目標(biāo)，而沒有列出如何達(dá)到這些目標(biāo)的解決辦法。這意味著藥品生產(chǎn)企業(yè)要將這些表達(dá)變成自己的技術(shù)解決方案。例如，GMP往往要求建筑物與設(shè)施必須要有適合的結(jié)構(gòu)、足夠的大小，但GMP并不規(guī)定所用的建筑材料。藥品生產(chǎn)企業(yè)可以自由地選用建筑材料

8、和方法，GMP僅關(guān)心所建造的廠房是否適合有關(guān)藥品的生產(chǎn)之用。第二個(gè)特點(diǎn)是GMP僅包括那些有價(jià)值的、而且是可行的要求?！坝袃r(jià)值的”和“可行的”，以專家角度看是規(guī)范的、現(xiàn)行的，但完全有可能目前大部分生產(chǎn)企業(yè)還不能做到。這是因?yàn)樗幤飞a(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐和理論是在不斷發(fā)展的，而執(zhí)行GMP時(shí)就不可能維持在制定時(shí)藥品生產(chǎn)企業(yè)所能達(dá)到的最低要求上。因此“有價(jià)值的”和“可行的”的定義內(nèi)容是會(huì)有變化的。每過一段時(shí)間，GMP就要隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，隨著質(zhì)量管理理論與實(shí)踐的發(fā)展而修訂，提出更完善、更進(jìn)一步的要求。ISO9000族國際標(biāo)準(zhǔn)從1987年版至2000年版，實(shí)施多年來，其精髓已滲透到GMP之中。2000年版

9、ISO9000族國際標(biāo)準(zhǔn)提出八項(xiàng)質(zhì)量管理原則將會(huì)在GMP中體現(xiàn)。3.目前國際上推行與發(fā)展GMP的趨勢目前，國際上推行與發(fā)展GMP的趨勢很好，主要表現(xiàn)在： GMP在國際上已被更多的政府、藥品生產(chǎn)企業(yè)和專家公認(rèn)是藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行質(zhì)量管理行之有效的制度； GMP的推行和實(shí)施，已趨向國際化，在基本原則和實(shí)施方法上大同小異； GMP已成為國際醫(yī)藥貿(mào)易對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的普遍要求，成為國際通用的藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理所必須遵循的準(zhǔn)則，也是市場準(zhǔn)入的必要條件，可以把GMP看作國際醫(yī)藥貿(mào)易的技術(shù)壁壘，藥品出口國的藥品生產(chǎn)企業(yè)要遵守GMP的規(guī)定，定期接受檢查； GMP的推行和實(shí)施已趨向強(qiáng)制性，更多的國家用法律的形式

10、頒布GMP，并限期強(qiáng)制實(shí)施，如2000年2月16日由國務(wù)院體改辦、國家計(jì)委、國家經(jīng)貿(mào)委、財(cái)政部、勞動(dòng)和社會(huì)保障部、衛(wèi)生部、國家藥品監(jiān)督管理局、國家中醫(yī)藥管理局聯(lián)合發(fā)布的“關(guān)于城鎮(zhèn)醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革的指導(dǎo)意見”中第十點(diǎn)指出：“按照國家產(chǎn)業(yè)政策和醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展規(guī)劃，嚴(yán)格藥品生產(chǎn)企業(yè)準(zhǔn)入條件，控制新增生產(chǎn)加工能力，制止低水平重復(fù)建設(shè)，不得增加供過于求的產(chǎn)品的布點(diǎn)。按照劑型類別，分階段限期推行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（英文縮定GMP），限期過后仍達(dá)不到規(guī)范要求的不準(zhǔn)生產(chǎn)”； GMP的條款修訂的周期加快，如1980年日本將GMP列為法規(guī)條例，此后，于1994、1997、1999年又進(jìn)行了修訂。內(nèi)容更為豐富和完善

11、，要求更加嚴(yán)格和合理，特別是現(xiàn)代科技與管理學(xué)的發(fā)展，如計(jì)算機(jī)的應(yīng)用、ISIO9000族國際標(biāo)準(zhǔn)和ISO14000系列標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用，都給GMP賦予了新的活動(dòng)；例如，GMP計(jì)算機(jī)管理系統(tǒng)不僅涵蓋了企業(yè)的生產(chǎn)、資源管理系統(tǒng)，而且將質(zhì)量保證融入管理系統(tǒng)之中。另外，實(shí)施更高層次的GMP，在日本、美國、德國等國家，出現(xiàn)了由計(jì)算機(jī)、機(jī)器人控制的無人工廠。在這種工廠里，少數(shù)作業(yè)者僅需管理電腦及機(jī)器人，而所有的生產(chǎn)機(jī)械為自動(dòng)化或機(jī)器人化，生產(chǎn)廠房氣密化，機(jī)械與設(shè)備融為一體。藥物在一密閉的空間生產(chǎn)，幾乎與人不發(fā)生接觸，從而使生產(chǎn)出更高品質(zhì)的、更安全有效的藥物。用一句通俗時(shí)尚的話來說，GMP是與時(shí)俱進(jìn)的GMP。二、

12、中國GMP的發(fā)展歷程GMP賦予了藥品質(zhì)量新的概念；即藥品不僅要符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，而且其生產(chǎn)全過程必須符合GMP，只有同時(shí)符合這兩個(gè)條件的藥品，方可作為合格的藥品出廠。在國內(nèi)尚未頒布推行GMP時(shí)，許多藥品生產(chǎn)企業(yè)就已借鑒國外的方法與經(jīng)驗(yàn)，從產(chǎn)品的設(shè)計(jì)、試制、生產(chǎn)、銷售到售后服務(wù)的全過程實(shí)施系統(tǒng)的、科學(xué)的管理，開始探索實(shí)施GMP的路子。1.中國GMP的發(fā)展史由于過去國內(nèi)醫(yī)藥管理體制的原因，造成了藥品生產(chǎn)企業(yè)的多頭管理的狀況，給推行GMP制度帶來諸多不便。中國醫(yī)藥工業(yè)公司地1982年制定了藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（試行本），開始在一些藥品生產(chǎn)企業(yè)中試行；1985年原國家醫(yī)藥管理局對(duì)此進(jìn)行修訂，定名為藥品生產(chǎn)管理

13、規(guī)范，作為行業(yè)的GMP正式發(fā)布執(zhí)行；中國醫(yī)藥工業(yè)公司、中國化學(xué)制藥工業(yè)協(xié)會(huì)還制定了藥品生產(chǎn)管理規(guī)范實(shí)施指南（1985年版、1992年版）；中國藥材公司于1981年提出中成藥生產(chǎn)若干規(guī)定，1987年制定了中成藥生產(chǎn)管理規(guī)范，1989年制定了藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范中藥制劑實(shí)施細(xì)則，1990年制定了中成藥生產(chǎn)管理規(guī)范實(shí)施細(xì)則，2001年制定了中藥GMP實(shí)施細(xì)則。這些規(guī)范在推動(dòng)我國實(shí)施GMP制度方面，發(fā)揮了積極的作用。中華人民共和國衛(wèi)生部制定GMP工作是從1984年開始的。首先是衛(wèi)生部藥政局組織人員進(jìn)行調(diào)研，以WHO的GMP為基礎(chǔ)，起草了藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（草案），多次征求意見，前后修改五次，于198

14、8年3月17日頒布了中國第一部法定的GMP。1990年衛(wèi)生部組織起草了GMP實(shí)施細(xì)則；后又將GMP與實(shí)施細(xì)則合并，編成藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范修訂本，并于1992年12月28日頒布。國家藥品監(jiān)督管理局成立不久，即抓緊組織對(duì)GMP的修訂工作。GMP1998年版于1999年6月18日頒布，1999年8月1日正式施行。SDA有關(guān)文件中明確指出1998年版GMP修訂的主導(dǎo)原則：“結(jié)合中國的國情，實(shí)事求是地制定、修訂藥品GMP，逐步與國際先進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)水平接軌”。修訂后的GMP，既注意與國際接軌（如與WHO及一些國家的GMP內(nèi)容基本一致，重點(diǎn)條款相銜接）；又充分考慮國情。同時(shí)，參照國際通用做法，將GMP內(nèi)容劃分為

15、GMP基本原則和對(duì)不同類別藥品的特殊要求兩部分，并將后者作為補(bǔ)充條款列為GMP的附錄。修訂后的GMP條理更為清晰，也便于與國際相互交流，是符合國際標(biāo)準(zhǔn)具有中國特色的GMP。實(shí)施GMP工作由SDA統(tǒng)一組織。SDA擬定、修訂GMP，制定實(shí)施GMP工作規(guī)劃以及實(shí)施GMP的有關(guān)規(guī)定。藥品GMP認(rèn)證是對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)（車間）實(shí)施GMP情況的檢查過程，具體事務(wù)性工作由SDA直屬的藥品認(rèn)證管理中心承辦。省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)制定本地區(qū)實(shí)施GMP工作計(jì)劃，指導(dǎo)轄區(qū)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施GMP工作，并負(fù)責(zé)申請(qǐng)藥品GMP認(rèn)證企業(yè)資料的初審和除血液制品、生物制品、注射劑以外的GMP認(rèn)證工作。資料轉(zhuǎn)報(bào)及日常監(jiān)督管理工作。

16、2.中國實(shí)施GMP的現(xiàn)狀近年來，國內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)快速發(fā)展，被稱為“朝陽產(chǎn)業(yè)”。到1999年底，醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值1976億元，年均增長17.4%，高于“九五”計(jì)劃15%的目標(biāo)，到2000年底可實(shí)現(xiàn)工業(yè)總產(chǎn)值2332億元，繼續(xù)保持制藥大國的地位，能生產(chǎn)化學(xué)原料藥近1500種，產(chǎn)量達(dá)44萬元t，居世界第二位；能生產(chǎn)化學(xué)藥品34個(gè)劑型4000多個(gè)品種。SDA成立以后采取分劑型、分步驟、有重點(diǎn)地實(shí)施GMP認(rèn)證的辦法，修訂的新藥審批辦法、新生物制品審批辦法、新藥保護(hù)和技術(shù)轉(zhuǎn)讓的規(guī)定、仿制藥品審批辦法等規(guī)章都與推行GMP、GLP、GCP結(jié)合起來，將國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)GMP認(rèn)證工作引導(dǎo)到有序的軌道上來。1998年，全

17、國通過GMP認(rèn)證的藥品生產(chǎn)企業(yè)（含車間）不足100家；1999年則達(dá)到166家；2000年內(nèi)通過GMP認(rèn)證的企業(yè)（車間）是615家。血液制品GMP認(rèn)證工作已經(jīng)完成，34家血液制品生產(chǎn)企業(yè)通過認(rèn)證，4家未通過的企業(yè)已經(jīng)停產(chǎn)。我國原有生產(chǎn)粉針劑、大容量注射劑的企業(yè)800余家，在2000年底通過GMP認(rèn)證的有530家，未通過GMP認(rèn)證的300多家企業(yè)已經(jīng)停產(chǎn)；小容量注射劑的GMP認(rèn)證工作已在2002年底完成?，F(xiàn)在全國已通過GMP認(rèn)證的企業(yè)有1870家，預(yù)計(jì)需要認(rèn)證的企業(yè)有5146家。從總體看，實(shí)施GMP工作進(jìn)展順利。但相對(duì)需要認(rèn)證的企業(yè)而言，仍有近64%的企業(yè)尚不符合GMP要求。要達(dá)到“2004年6

18、月30日全部完成GMP改造并符合要求”，任重而道遠(yuǎn)，預(yù)計(jì)會(huì)淘汰40%的企業(yè)。作為實(shí)施GMP的主體，承擔(dān)直接責(zé)任的藥品生產(chǎn)企業(yè)，應(yīng)從長遠(yuǎn)利益出發(fā)，主動(dòng)、積極、穩(wěn)妥、扎實(shí)地落實(shí)有關(guān)GMP的各項(xiàng)制度。企業(yè)才有生存和發(fā)展的實(shí)力，才有參與國內(nèi)、國際競爭的“入門許可證”，才能在取得經(jīng)濟(jì)效益的同時(shí)，取得最終的社會(huì)效益，保障人民用藥安全有效。三、 實(shí)施GMP的目的和意義藥品管理法及其實(shí)施辦法都規(guī)定藥品生產(chǎn)企業(yè)要按照GMP的要求，制定和執(zhí)行保證藥品質(zhì)量的規(guī)章制度和衛(wèi)生要求。藥品管理法律、法規(guī)要求藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施GMP，具有法律的強(qiáng)制性；實(shí)施GMP是藥品生產(chǎn)企業(yè)不可推卸的法定責(zé)任。制定和實(shí)施GMP的主要目的是為了

19、保護(hù)消費(fèi)者的利益，確保藥品質(zhì)量萬無一失，保證人們用藥的安全有效；但同時(shí)也是為了保護(hù)藥品生產(chǎn)企業(yè)，保護(hù)藥品監(jiān)督管理部門。GMP使藥品生產(chǎn)企業(yè)有法可依，有法必依。執(zhí)行GMP是藥品生產(chǎn)企業(yè)生存和發(fā)展的基礎(chǔ)。不實(shí)施GMP，必然會(huì)導(dǎo)致生產(chǎn)低劣產(chǎn)品，其結(jié)果只能是企業(yè)倒閉。GMP也使藥品監(jiān)督管理部門對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)的檢查有了依據(jù)，監(jiān)督有法可依。1.為確保藥品質(zhì)量萬無一失必須實(shí)施GMP。隨著醫(yī)藥領(lǐng)域技術(shù)的不斷進(jìn)步，藥品質(zhì)量的要求也更加嚴(yán)格；同時(shí)消費(fèi)者的醫(yī)藥知識(shí)水平、對(duì)藥品的安全有效性的認(rèn)識(shí)普遍提高，也就提高了對(duì)藥品的質(zhì)量要求。藥品是關(guān)系人民生命安危的特殊商品，大部分藥品（處方藥）要在診斷病情后，在醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)

20、行使用。藥品的質(zhì)量不能簡單地從外觀上判斷其真?zhèn)蝺?yōu)劣，因?yàn)樗幤焚|(zhì)量形成是研究、設(shè)計(jì)和生產(chǎn)出來的。必須要有一系列的規(guī)章制度、廠房設(shè)施、生產(chǎn)設(shè)備、化驗(yàn)儀器、檢驗(yàn)方法等等，才能保證藥品質(zhì)量的安全有效。如果僅靠事后把關(guān)進(jìn)行成品檢驗(yàn)來保證質(zhì)量，則有其局限性。這是因?yàn)椋?.1樣品的代表性。這是因?yàn)樗幤返某善窓z驗(yàn)多屬于破壞性試驗(yàn)，做不到每一瓶輸液，每一支安瓿、每一粒藥片或膠囊都進(jìn)行檢驗(yàn)，只能按批次進(jìn)行抽樣檢驗(yàn)根據(jù)統(tǒng)計(jì)，如果成品中有10%不合格，如抽取一瓶檢驗(yàn)，檢不出的機(jī)會(huì)是90%，抽取二瓶檢不出的機(jī)會(huì)是81%，所以只有按GMP生產(chǎn)產(chǎn)品具有均一性后，產(chǎn)品才有代表性，檢驗(yàn)才有意義。1.2檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的局限性。 雖然藥

21、品都有經(jīng)各級(jí)部門批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定進(jìn)根據(jù)生產(chǎn)工藝來決定的，當(dāng)同一種藥品采用不同的生產(chǎn)工藝生產(chǎn)時(shí)，就有不同的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，如強(qiáng)的松生產(chǎn)中脫氫一步，就有二種生產(chǎn)工藝，一種用微生物脫氫，一種用二氧化硒化學(xué)脫氫。在用化學(xué)法脫氫的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中就有硒含量的控制內(nèi)容，而用微生物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中就沒有硒含量的控制內(nèi)容。如果我們用化學(xué)法制備的強(qiáng)的松，采用微生物法的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)就有可能將硒含量不合格的產(chǎn)品判斷為合格，造成嚴(yán)重失誤。再說如果使用發(fā)霉的葡萄糖法生產(chǎn)注射液，而用現(xiàn)有的葡萄糖注射液標(biāo)準(zhǔn)去檢驗(yàn)，就可能判定為合格，而實(shí)施GMP，就不允許用發(fā)霉糖投料，就不會(huì)產(chǎn)生誤判，就可能避免標(biāo)準(zhǔn)的局限性。所以在新藥申報(bào)中必

22、須有制備工藝，但工藝更改時(shí)則要報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)，甚至改變?cè)o料的供應(yīng)商也要報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)就是這個(gè)道理。1.3檢驗(yàn)方法靈敏度。無法化學(xué)滴定、生物測定或儀器分析都有一個(gè)靈敏度問題，都有一個(gè)誤差范圍，如一種成品，其含量標(biāo)準(zhǔn)為95-105%，而產(chǎn)品檢驗(yàn)方法的誤差在±2%，如樣品實(shí)際含量在低限或高限附近，就有可能將合格樣品判斷為不合格，或?qū)⒉缓细駱悠放袛酁楹细瘛?.4檢驗(yàn)方法的局限性。鑒于在藥品生產(chǎn)中有些過程不能在結(jié)束時(shí)直接測量出來，當(dāng)出現(xiàn)不符合要求時(shí)，其問題可能在后續(xù)的生產(chǎn)和服務(wù)過程乃至服務(wù)交付后才顯露出來，如大輸液生產(chǎn)的配料、滅菌，片劑的制粒確定為特殊過程，對(duì)這些過程由于檢驗(yàn)方法的局限性無法測定，則

23、采取GMP的過程確認(rèn)的方法來給予控制，它通過對(duì)操作工的設(shè)備操作、崗位操作、質(zhì)量意識(shí)的培訓(xùn)和能力資格的認(rèn)定、設(shè)備驗(yàn)證、工藝條件的驗(yàn)證，最終成品的檢驗(yàn)來進(jìn)行確認(rèn)?？傊?，實(shí)施GMP的三大目標(biāo)是將人為的差錯(cuò)控制到最低限度，防止對(duì)藥品的污染和降低質(zhì)量，建立保證高質(zhì)量產(chǎn)品的質(zhì)量管理體系，才能保護(hù)消費(fèi)者利益，保證人們用藥的安全有效。2.實(shí)施GMP是企業(yè)不可推卸的法定責(zé)任，也是法律和國家政權(quán)賦于行業(yè)的責(zé)任。根據(jù)中華人民共和國藥品管理法規(guī)定制定本規(guī)范，在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范總則第一條中規(guī)定，以下簡稱規(guī)范，藥品法對(duì)有關(guān)GMP作出了如下規(guī)定： 第九條 藥品生產(chǎn)企業(yè)必須按照國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門依據(jù)本法制定的藥品生產(chǎn)

24、質(zhì)量管理規(guī)范組織生產(chǎn)。藥品監(jiān)督管理部門按照規(guī)定對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)是否符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求進(jìn)行認(rèn)證；對(duì)認(rèn)證合格的，發(fā)給認(rèn)證證書。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的具體實(shí)施辦法、實(shí)施步驟由國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門規(guī)定。第六十八條 藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定，依據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范、藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范，對(duì)經(jīng)其認(rèn)證合格的藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營企業(yè)進(jìn)行認(rèn)證后的跟蹤檢查。第七十九條 藥品的生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)營企業(yè)、藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)研究機(jī)構(gòu)、藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)未按照規(guī)定實(shí)施藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范、藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范、藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范、藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范的，給予警告，責(zé)令限期改正；逾期不改正的，責(zé)令

25、停產(chǎn)、停業(yè)整頓，并處五千元以上二萬元以下的罰款；情節(jié)嚴(yán)重的，吊銷藥品生產(chǎn)許可證、藥品經(jīng)營許可證和藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的資格。第九十四條 藥品監(jiān)督管理部門違反本法規(guī)定，有下列行為之一的，由其上級(jí)主管機(jī)關(guān)或者監(jiān)察機(jī)關(guān)責(zé)令收回違法發(fā)給的證書、撤銷藥品批準(zhǔn)證明文件，對(duì)直接負(fù)責(zé)的主管人員和其他直接責(zé)任人員依法給予行政處分；構(gòu)成犯罪的，依法追究刑事責(zé)任：對(duì)不符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范、藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范的企業(yè)發(fā)給符合有關(guān)規(guī)范的認(rèn)證證書的，或者對(duì)取得認(rèn)證證書的企業(yè)未按照規(guī)定履行跟蹤檢驗(yàn)的職責(zé)，對(duì)不符合認(rèn)證條件的企業(yè)未依法責(zé)令其改正或者撤銷其認(rèn)證證書的；藥品管理法實(shí)施條例對(duì)有關(guān)GMP作出如下規(guī)定：第五條 省以上人

26、民政府藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范和國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門規(guī)定的實(shí)施辦法和實(shí)施步驟，組織對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)的認(rèn)證工作；符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的，發(fā)給認(rèn)證證書。其中，生產(chǎn)注射劑、放射性藥品和國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門規(guī)定的生物缺口的藥品生產(chǎn)企業(yè)的認(rèn)證工作，由國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證證書的格式由國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門統(tǒng)一規(guī)定。第六條 新開辦藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品生產(chǎn)企業(yè)新建藥品生產(chǎn)車間或者新增生產(chǎn)劑型的，應(yīng)當(dāng)自取得藥品生產(chǎn)證明文件或者經(jīng)批準(zhǔn)正式生產(chǎn)之日起30日內(nèi)，按照規(guī)定向藥品監(jiān)督管理部門申請(qǐng)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證。受理申請(qǐng)的藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)自收到企業(yè)申請(qǐng)之

27、日起6個(gè)月內(nèi)，組織對(duì)申請(qǐng)企業(yè)是否符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范進(jìn)行認(rèn)證；認(rèn)證合格的，發(fā)給認(rèn)證證書。第七條 國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)設(shè)立藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證檢查員庫。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證檢查員必須符合國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門規(guī)定的條件。進(jìn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證，必須按照國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門的規(guī)定，從藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證檢查員庫中隨機(jī)抽取認(rèn)證檢查員組成認(rèn)證檢查組進(jìn)行認(rèn)證檢查。第十條 依據(jù)藥品管理法第十三條規(guī)定，接受委托生產(chǎn)藥品的，受托方必須是持有與其受托生產(chǎn)的藥品相適應(yīng)的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證證書的藥品生產(chǎn)企業(yè)。疫苗、血液制品和國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門規(guī)定的其他藥品，不得委托生產(chǎn)。第六

28、十三條 藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營企業(yè)有下列情形之一的，由藥品監(jiān)督管理部門依照藥品管理法第七十九條的規(guī)定給予處罰：(一) 開辦藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品生產(chǎn)企業(yè)新建藥品生產(chǎn)車間、新增生產(chǎn)劑型，在國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門規(guī)定的時(shí)間內(nèi)未通過藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證，仍進(jìn)行藥品生產(chǎn)的；藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法中規(guī)定第二十七條 委托方負(fù)責(zé)委托生產(chǎn)藥品的質(zhì)量和銷售。委托方應(yīng)對(duì)受托方的生產(chǎn)條件、生產(chǎn)技術(shù)水平和質(zhì)量管理狀況進(jìn)行詳細(xì)考查；應(yīng)向受托方提供委托生產(chǎn)藥品的技術(shù)和質(zhì)量文件，對(duì)生產(chǎn)全過程進(jìn)行指導(dǎo)和監(jiān)督。受托方應(yīng)按藥品GMP進(jìn)行生產(chǎn)，并按規(guī)定保存所有 長生產(chǎn)文件和記錄。第三十三條 藥品委托生產(chǎn)申報(bào)資料項(xiàng)目：(一) 委托方和

29、受托方的藥品生產(chǎn)許可證、企業(yè)法人營業(yè)執(zhí)照、復(fù)印件；(二) 受托方藥品GMP認(rèn)證證書復(fù)印件；第三十九條 監(jiān)督檢查的主要內(nèi)容是藥品生產(chǎn)企業(yè)執(zhí)行有關(guān)法律、法規(guī)及實(shí)施藥品GMP的情況，監(jiān)督檢查包括藥品生產(chǎn)許可證、換發(fā)或年檢實(shí)施的現(xiàn)場檢查、藥品GMP跟蹤檢查、日常監(jiān)督檢查等。第四十條 國家藥品監(jiān)督管理局應(yīng)組織對(duì)經(jīng)其認(rèn)證通過的藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施藥品GMP跟蹤檢查；應(yīng)對(duì)經(jīng)省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證通過的生產(chǎn)企業(yè)藥品GMP實(shí)施及認(rèn)證情況進(jìn)行監(jiān)督抽查。第四十一條 藥品監(jiān)督管理部門在進(jìn)行監(jiān)督檢查時(shí)，應(yīng)如實(shí)地記錄現(xiàn)場檢查情況，檢查結(jié)果以局面形式告知被檢查單位。第四十三條 藥品生產(chǎn)企業(yè)的關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)施等條件與藥

30、品GMP認(rèn)證時(shí)發(fā)生變化的，應(yīng)自發(fā)生變化30日內(nèi)報(bào)所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理局按有關(guān)規(guī)定審核。第四十六條 經(jīng)監(jiān)督檢查(包括跟蹤檢查、監(jiān)督抽查)、發(fā)現(xiàn)藥品生產(chǎn)企業(yè)不符合藥品GMP要求的，由原發(fā)證根據(jù)檢查評(píng)定結(jié)果可以作出限期整改或撤銷藥品GMP認(rèn)證證書的處理決定。第四十八條 經(jīng)監(jiān)督檢查，發(fā)現(xiàn)藥品生產(chǎn)企業(yè)未按規(guī)定實(shí)施藥品GMP的，按藥品管理法第七十八條規(guī)定給予處罰。綜上所述，企業(yè)必須承擔(dān)以下法定責(zé)任： 須按照GMP組織生產(chǎn)。 受委托加工的企業(yè)必須持有與其受托生產(chǎn)的藥品相適應(yīng)的GMP認(rèn)證證書。 開辦企業(yè)新建生產(chǎn)車間、新生產(chǎn)劑型應(yīng)在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)通過GMP認(rèn)證。 違反者則按第七十九條處罰。國家藥品

31、監(jiān)督管理部門應(yīng)有以下責(zé)任： 織對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)的認(rèn)證，并發(fā)給認(rèn)證證書。 已取得認(rèn)證證書的藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行跟綜檢查。 違反GMP的企業(yè)給予處罰。 對(duì)于藥品監(jiān)督管理部門未履行或違反以上三條責(zé)任的則按第九十四條給予處罰。3.實(shí)施GMP是企業(yè)生存和發(fā)展的需要。3.1實(shí)施GMP是企業(yè)生存的需要。全國換證醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)有6731家，目前除中藥飲片、藥用膠囊、醫(yī)用氧氣、醫(yī)用原料、診斷試劑暫未列入認(rèn)證外，應(yīng)取得認(rèn)證企業(yè)為5146家，而2003年6月30日之前，這些企業(yè)必須通過GMP認(rèn)證，否則，就不能生產(chǎn)，迫使無力進(jìn)行GMP改造的企業(yè)自動(dòng)下馬，從而制止低水平重復(fù)投資，達(dá)到促進(jìn)產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整的目的。隨著人們對(duì)GMP的認(rèn)

32、證和通過GMP認(rèn)證企業(yè)的增多和藥品采取指標(biāo)采購后，客戶對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量要求成為首位，因而通過GMP認(rèn)證的企業(yè)就成為首選的采購對(duì)象。同時(shí)國家又明文規(guī)定，通過GMP認(rèn)證的產(chǎn)品在售價(jià)上可高于未通過認(rèn)證產(chǎn)品的3-5%。因此，如果不及時(shí)進(jìn)行GMP改造，企業(yè)產(chǎn)品在市場上就沒有競爭力。過去認(rèn)為“早進(jìn)行GMP改造早死，不改造等死”，而今“早改造早活，不改造只有等死”已成為藥品生產(chǎn)企業(yè)間的共識(shí)，只要有能力的企業(yè)都抓緊進(jìn)行GMP技術(shù)改造，實(shí)施GMP通過認(rèn)證，從而變被動(dòng)為主動(dòng)。3.2實(shí)施GMP改造是企業(yè)發(fā)展的需要企業(yè)要發(fā)展，就必須開發(fā)出療效確切、安全可靠、附加值高的新產(chǎn)品，而國家藥品監(jiān)督管理局1994年4月22日發(fā)出的

33、第2號(hào)令規(guī)定“持有藥品生產(chǎn)許可證并符合國家藥品監(jiān)督管理局藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)相關(guān)要求的企業(yè)或車間可同時(shí)發(fā)給批準(zhǔn)文號(hào)，取得批準(zhǔn)方號(hào)的企業(yè)方可生產(chǎn)新藥”。第5號(hào)令規(guī)定：“申請(qǐng)仿制類藥品的企業(yè)是取得藥品生產(chǎn)許可證和藥品GMP證書的企業(yè)或車間?！币陨险f明，如果企業(yè)自身研制的新藥也不能投入工業(yè)化生產(chǎn)。因此，為使企業(yè)有條件迎接越來越激烈的市場競爭，為使企業(yè)有足夠的發(fā)展后勁，為使企業(yè)在今后的發(fā)展中能與國際接軌，實(shí)施GMP勢在必行。中國加入WTO和恢復(fù)關(guān)貿(mào)總協(xié)定(General Agreement on Tariffs and Trade GATT)締約國地位以后，醫(yī)藥企業(yè)會(huì)享受一系列貿(mào)易及關(guān)稅優(yōu)惠

34、，但也要承擔(dān)相應(yīng)的義務(wù)。藥品生產(chǎn)企業(yè)若沒有實(shí)施GMP，未通過GMP認(rèn)證，就可能被拒之于GMP技術(shù)壁壘之外。如美國1973年規(guī)定，凡不符合GMP的醫(yī)藥產(chǎn)品禁止輸入，自1994年1月起，進(jìn)入歐共體國家的藥品需出國藥政當(dāng)局出具符合GMP要求證明，第45次世界衛(wèi)生大會(huì)也規(guī)定出口國藥品必須按照GMP的要求進(jìn)行定期檢查及出具符合GMP要求的證明。WHO關(guān)于實(shí)施國際貿(mào)易中藥品質(zhì)量保證制度的指導(dǎo)原則(1992年)指出：“一個(gè)完美的質(zhì)量保證制度建立在可靠的許可證制度、獨(dú)立的成品分析制度的基礎(chǔ)上，并應(yīng)通過獨(dú)立的檢查保證全過程符合認(rèn)可 標(biāo)準(zhǔn)，即GMP”。在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)國家，GMP的實(shí)施已趨于成熟，開發(fā)和建立了一套完整的

35、科學(xué)體系、技術(shù)和管理體系。GMP已被公認(rèn)為保證生產(chǎn)出理想質(zhì)量藥品的有效工具。特別是ISO9000質(zhì)量管理和質(zhì)量保證標(biāo)準(zhǔn)系列在理論和實(shí)踐中的發(fā)展。使得藥品質(zhì)量保證制度得以國際間確認(rèn)。特別目前世界上已有100多個(gè)國家或地區(qū)藥品生產(chǎn)企業(yè)采用GMP，故實(shí)施GMP已成為中國藥品要進(jìn)入國際市場，參與競爭的先決條件。所以說，實(shí)施GMP不僅是保證藥品安全的有效的需要，也是法律和國家政權(quán)賦予行業(yè)的責(zé)任，是行業(yè)結(jié)構(gòu)的需要，也是加入世貿(mào)組織，實(shí)行藥品質(zhì)量保證制度的需要。WHO的GMP是衡量醫(yī)藥產(chǎn)品能否進(jìn)入國際市場的依據(jù)。從國家監(jiān)督角度的看，GMP是藥廠必須遵守的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的準(zhǔn)則，是藥品管理監(jiān)督員檢查藥廠的論據(jù)

36、，是政府對(duì)企業(yè)質(zhì)量認(rèn)證、頒發(fā)藥品生產(chǎn)許可證的依據(jù)。GMP是企業(yè)能為社會(huì)提供優(yōu)質(zhì)藥品的依據(jù)，一個(gè)藥品生產(chǎn)企業(yè)的GMP真正達(dá)到一定水平，就會(huì)成為企業(yè)和產(chǎn)品的金字招牌，成為其產(chǎn)品通往世界的“通行證”，實(shí)施GMP可以提高企科學(xué)管理的水平，促進(jìn)技術(shù)進(jìn)步，保證產(chǎn)品質(zhì)量，提高經(jīng)濟(jì)效益，增強(qiáng)企業(yè)核心競爭力，成為企業(yè)生存和發(fā)展的需要。4.實(shí)施GMP的意義WHO對(duì)制定和實(shí)行GMP制度的重要意義作了最深刻的闡述：“在藥品生產(chǎn)中，為了保證使用者得到優(yōu)質(zhì)藥品，實(shí)行全面質(zhì)量管理極為重要。在生產(chǎn)為搶救生命或?yàn)榛謴?fù)或保持健康所需的藥品時(shí)，不按準(zhǔn)則而隨意行事的操作方法是不允許的。要想對(duì)藥品生產(chǎn)實(shí)行必要的準(zhǔn)則，使藥品生產(chǎn)能符合規(guī)

37、定的要求，可放心使用，這無疑是不容易的?！盬HO推薦的使生產(chǎn)符合規(guī)定質(zhì)量要求的藥品的規(guī)范，遵守這些規(guī)范的準(zhǔn)則，加上從生產(chǎn)周期開始了的各種質(zhì)量檢驗(yàn)，將顯著地有助于生產(chǎn)成批均勻一致的優(yōu)質(zhì)藥品。生產(chǎn)者對(duì)其所生產(chǎn)的藥品質(zhì)量，必須承擔(dān)責(zé)任。只有生產(chǎn)者在生產(chǎn)及檢驗(yàn)全過程中充分予以注意，才能避免錯(cuò)誤和事故的發(fā)生。WHO推薦使用GMP制度后，許多國家和地區(qū)的實(shí)踐證明，這是一種行之有效的、科學(xué)的、嚴(yán)密的對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量進(jìn)行管理的制度： 給法定要求提供一個(gè)廣泛、實(shí)際的解釋，使藥品生產(chǎn)企業(yè)能在法律范圍之內(nèi)經(jīng)營管理，同時(shí)，也為藥品監(jiān)督管理部門提供了監(jiān)督檢查藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量的依據(jù)； 提供一種辦法，使任何一種藥物制劑都

38、按照一套標(biāo)準(zhǔn)的指導(dǎo)原則生產(chǎn)，可以消除生產(chǎn)中的不良習(xí)慣，可以預(yù)防生產(chǎn)中的差錯(cuò)事故，使藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)原輔料包裝材料供應(yīng)廠商的要求更為嚴(yán)格，從而使藥品質(zhì)量得到保證； 調(diào)動(dòng)藥品生產(chǎn)企業(yè)培訓(xùn)技術(shù)人員和工人的積極性，促使藥品生產(chǎn)中的技術(shù)革新和技術(shù)改造，可激發(fā)藥品生產(chǎn)企業(yè)職工對(duì)藥品質(zhì)量高度負(fù)責(zé)的精神； 給國際上藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立提供基線，為藥品的國際貿(mào)易提供了統(tǒng)一的指導(dǎo)原則。在藥品生產(chǎn)企業(yè)，GMP的實(shí)施是一場變革，確實(shí)發(fā)揮了很大的作用，產(chǎn)生了積極的影響：改進(jìn)了產(chǎn)品質(zhì)量；雖然提高了短期操作費(fèi)用，但這可以在長期操作中從降低產(chǎn)品缺陷和減少退貨中得到補(bǔ)償；通過賦予質(zhì)量管理部門以生產(chǎn)過程監(jiān)督和產(chǎn)品批準(zhǔn)的最終職責(zé)(質(zhì)量

39、否決權(quán))，使得質(zhì)量管理部門有了保證產(chǎn)品質(zhì)量所必須的權(quán)威；擴(kuò)展了作用和職責(zé)(例如增加了質(zhì)量系統(tǒng)、穩(wěn)定性研究和用戶意見處理等工作，從而增加了質(zhì)量管理部門的規(guī)模和重要性)；強(qiáng)化了企業(yè)經(jīng)理的質(zhì)量意識(shí)；加速了制藥工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)化的進(jìn)程；刺激制藥生產(chǎn)工藝的研究和深入了解，更新和改進(jìn)了生產(chǎn)技術(shù)；刺激并更新了輔助工業(yè)，從而可以給制藥工業(yè)提供更好的物料、儀器、設(shè)備和設(shè)施；使工業(yè)界和藥品監(jiān)督管理部門培養(yǎng)出一批藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理專家。GMP既涉及到硬科學(xué)工具定量描述的理論和技術(shù)，又涉及到科學(xué)管理和決策的軟科學(xué)，也涉及到人力資源管理科學(xué)。GMP的推行不僅是藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)人民用藥安全有效高度負(fù)責(zé)精神的體現(xiàn)，是企業(yè)形象的重要象征

40、，也是企業(yè)的產(chǎn)品增強(qiáng)競爭力的重要措施和手段。五 有關(guān)GMP的一些基本概念(一) GMP的定義GMP是英文Good Manufacturing Practics for Druge的縮寫。它也是國際通用的縮寫。中文的表述是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，簡稱為“規(guī)范”或“GMP”。它的定義是：為確保藥品質(zhì)量的萬無一失，對(duì)生產(chǎn)中影響質(zhì)量的各種因素所規(guī)定的一系列基本要求。它是根據(jù)中華人民共和國藥品管理法規(guī)定制定，適用于藥品制劑生產(chǎn)的全過程，原料藥中影響成品質(zhì)量的關(guān)鍵工序，于1999年8月1日起施行。(二)GMP的要素：1.硬件，是基礎(chǔ)。2.軟件，是保證。2. 人員，是關(guān)鍵。(三)GMP的基本精神1.防止混雜。

41、2.防止污染和交叉污染。3.防止遺漏任何生產(chǎn)程序和控制步驟。4.避免差錯(cuò)。5.要達(dá)到100%的保證。GMP要求在機(jī)構(gòu)與人員、廠房與設(shè)施、設(shè)備、衛(wèi)生、驗(yàn)證、文件、生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理、產(chǎn)品銷售與收回、投訴與不良反應(yīng)報(bào)告、自檢等方面都必須制定系統(tǒng)的、規(guī)范化的規(guī)程。通過執(zhí)行這一系列的規(guī)程，藉以達(dá)到一個(gè)共同的目的：防止不同藥物或其組分之間發(fā)生混雜；防止由其他藥品或其他物質(zhì)帶來的交叉污染的情況發(fā)生，包括物理污染、化學(xué)污染、生物和微生物污染等；防止差錯(cuò)與計(jì)量傳遞和信息傳遞失真，把人為的誤差降低至最低限度；防止遺漏任何生產(chǎn)和檢驗(yàn)步驟的事故發(fā)生；防止任意操作及不執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)與低限投料等違章違法事故發(fā)生保證藥品的高質(zhì)

42、量。(四)GMP的特點(diǎn)1.一切都有文字材料。即編好你要做的材料。2.一切按規(guī)定程序辦。即做好你所寫的。3.一切操作都有記錄。即記好你所做的。(五) GMP的控制要點(diǎn)。1.所有的人員均要經(jīng)過適當(dāng)?shù)呐嘤?xùn)。2.使用合適的廠房及良好的設(shè)備。3.符合管理規(guī)范要求的衛(wèi)生環(huán)境。4.使用合格的原輔料。5.采用經(jīng)過批準(zhǔn)的先進(jìn)工藝。6.實(shí)行嚴(yán)格的質(zhì)量控制。7.具有適宜的倉貯及運(yùn)輸設(shè)備。(六)GMP的適用范圍：在規(guī)范第二條中規(guī)定：本規(guī)范是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則。適用于藥品制劑生產(chǎn)的全過程，原料藥生產(chǎn)中影響成品質(zhì)量的關(guān)鍵工序。它表示：1.藥品制劑生產(chǎn)的全過程各種藥品制劑生產(chǎn)從原輔料入庫到成品銷售的全過程，都應(yīng)遵

43、照規(guī)范的要求實(shí)施。2.原料藥生產(chǎn)中影響成品質(zhì)量的關(guān)鍵工序。影響原料藥成品質(zhì)量的關(guān)鍵工序，一般是指原料藥精品的精制、干燥和包裝工序。因此，這些工序是各原料藥生產(chǎn)實(shí)施規(guī)范的重點(diǎn)。當(dāng)影響質(zhì)量的因素涉及其他相關(guān)工序以及有關(guān)原料藥生產(chǎn)質(zhì)量管理，如物料(原輔料、中間產(chǎn)品和成品)管理、生產(chǎn)記錄管理等涉及生產(chǎn)全過程時(shí)，也應(yīng)按規(guī)范有關(guān)要求實(shí)施。3. 規(guī)范實(shí)施的對(duì)象正因?yàn)橐?guī)范是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則，影響藥品生產(chǎn)和質(zhì)量的因素又來自各個(gè)方面，因此，除藥品生產(chǎn)企業(yè)是規(guī)范的當(dāng)然實(shí)施對(duì)象外，凡與藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理密切相關(guān)的主要環(huán)節(jié)，如廠房設(shè)計(jì)、施工安裝、設(shè)備制造、物料供應(yīng)、儲(chǔ)存、銷售監(jiān)督管理等，也應(yīng)以規(guī)范為基本準(zhǔn)則

44、進(jìn)行生產(chǎn)和工作，這些單位和部門同樣也是規(guī)范的實(shí)施對(duì)象。要求他們實(shí)施的是其與規(guī)范相關(guān)的內(nèi)容。六 GMP的基本內(nèi)容GMP是藥品生產(chǎn)質(zhì)量全面管理控制的準(zhǔn)則，它的內(nèi)容可以概括為濕件、硬件和軟件。濕件指人員；硬件指廠房與設(shè)施、設(shè)備等；軟件是指組織、制度、工藝、操作、衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)、記錄、教育等管理規(guī)定。國家藥品監(jiān)督管理局1998年修訂的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范分為14章88條。現(xiàn)結(jié)合WHO的GMP對(duì)比簡述如下：第一章 總則。共2條。明確制定規(guī)范的法律依據(jù)；明確規(guī)范是藥品生產(chǎn)企業(yè)管理生產(chǎn)和質(zhì)量的基本準(zhǔn)則，以及規(guī)范的適用范圍。另外，根據(jù)有關(guān)文件的規(guī)定，醫(yī)院制劑室也應(yīng)參照規(guī)范執(zhí)行。第二章 機(jī)構(gòu)與人員。共5條。WHO的G

45、MP主要對(duì)負(fù)責(zé)藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的人員提出要求。我國GMP1998年片第三條強(qiáng)調(diào)了“藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立生產(chǎn)和質(zhì)量管理機(jī)構(gòu)?！币蟾魈?hào)機(jī)構(gòu)和人員的職責(zé)應(yīng)明確，在人員方面，除對(duì)各級(jí)管理人員和技術(shù)人員作出一般規(guī)定外，規(guī)定了企業(yè)領(lǐng)導(dǎo)人的素質(zhì)要求，并規(guī)定對(duì)本規(guī)范的實(shí)施、對(duì)藥品質(zhì)量負(fù)全部責(zé)任，另外，考慮到生產(chǎn)管理部門和質(zhì)量管理部門的重要性，WHO的GMP和所有國家的GMP都作為重點(diǎn)提出要求，我國GMP不僅要求對(duì)各類人員進(jìn)行GMP培訓(xùn)、對(duì)從事藥品生產(chǎn)操作和質(zhì)量檢驗(yàn)的人員進(jìn)行專業(yè)技術(shù)培訓(xùn)，而且對(duì)從事高生物活性、高毒性、強(qiáng)污染性、強(qiáng)致敏性及有特殊要求的藥品生產(chǎn)操作和質(zhì)量檢驗(yàn)人員強(qiáng)調(diào)了專業(yè)技術(shù)培訓(xùn)的重要性。這些規(guī)

46、定為提高人員素質(zhì)提供保證。第三章 廠房與設(shè)施。共23條，占規(guī)范總條數(shù)的26.14%，說明廠房與設(shè)施作為硬件在藥品生產(chǎn)中的重要性，廠房是藥品生產(chǎn)的根本條件。本章與GMP附錄一至七對(duì)藥品生產(chǎn)廠房的潔凈級(jí)別及要求作了明確規(guī)定。與GMP要求以及目前各發(fā)達(dá)國家的現(xiàn)狀相比，我國藥品生產(chǎn)企業(yè)的廠房條件有較大的差距，因此，新建藥廠或新建車間必須符合GMP的規(guī)定，從設(shè)計(jì)到施工驗(yàn)收，都應(yīng)有嚴(yán)格的要求。舊的廠房也應(yīng)有改造規(guī)劃，逐步達(dá)到GMP要求。本章對(duì)空氣凈化系統(tǒng)等設(shè)施也有詳細(xì)的規(guī)定。第四章 設(shè)備。共7條，占規(guī)范總條數(shù)的8%。對(duì)藥品生產(chǎn)和檢驗(yàn)的設(shè)備、儀器儀表、量器、衡器等都明確的規(guī)定。GMP（1992年版）設(shè)備一章

47、對(duì)采用自動(dòng)化或程控設(shè)備規(guī)定應(yīng)有驗(yàn)證（validation），對(duì)滅菌設(shè)備內(nèi)部工作情況須用儀表監(jiān)測，定期驗(yàn)證。而在GMP1998年版則將“驗(yàn)證”另列一章。第五章 物料。共10條。主要參考WHO的GMP有關(guān)規(guī)定。強(qiáng)調(diào)避免混淆，保證生產(chǎn)中所用的原料、輔料及包裝材料都要經(jīng)過檢驗(yàn)，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方可使用。進(jìn)出庫均要有記錄可查。這10條都是重要的項(xiàng)目。第六章 衛(wèi)生。共9條。涉及環(huán)境衛(wèi)生、工藝衛(wèi)生、個(gè)人衛(wèi)生。WHO的GMP只有環(huán)境衛(wèi)生章節(jié)。根據(jù)我國的實(shí)際情況，藥廠的環(huán)境衛(wèi)生、工藝衛(wèi)生和個(gè)人衛(wèi)生都存在較大的問題，因此，規(guī)范對(duì)衛(wèi)生的要求應(yīng)是全面的，而且要強(qiáng)化衛(wèi)生管理。第七章 驗(yàn)證。共4條。對(duì)驗(yàn)證的范圍、內(nèi)容，驗(yàn)證

48、的程序以及驗(yàn)證文件的管理作了明確的規(guī)定。第八章 文件。共5條?？茖W(xué)的生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理，在各方面都必須有一套嚴(yán)格的文字規(guī)定或記錄作為指令、工作準(zhǔn)則。因此，文件是規(guī)范中軟件建設(shè)的重要環(huán)節(jié)，要做到一切有據(jù)可查。規(guī)范為文件專辟一章，對(duì)文件的內(nèi)容各項(xiàng)以及建立文件的起草、修訂、審查、批準(zhǔn)、撤銷、印制及保管的管理制度作了規(guī)定，對(duì)制訂文件的要求也作了規(guī)定。第九章 生產(chǎn)管理。共8條。對(duì)生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法、SOP、物料平衡、批生產(chǎn)記錄、生產(chǎn)批號(hào)、防止污染和混淆措施、工藝用水、批包裝記錄、清場記錄作了明確規(guī)定。這是規(guī)范的重要組成部分，強(qiáng)調(diào)了對(duì)工藝規(guī)程、生產(chǎn)記錄的嚴(yán)肅性，對(duì)其執(zhí)行提出了要求。第十章 質(zhì)量管理。

49、共3條。對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理部門的歸屬、職責(zé)以及人員、儀器設(shè)備等要素作了規(guī)定，重點(diǎn)對(duì)質(zhì)量管理部門的主要任務(wù)和權(quán)限作了規(guī)定。大部分國家的GMP均規(guī)定質(zhì)量管理部門為一個(gè)獨(dú)立的系統(tǒng)，包括檢驗(yàn)和質(zhì)量保證系統(tǒng)，有很大的權(quán)力一責(zé)任，對(duì)所有質(zhì)量問題均有決定權(quán)。第十一章 產(chǎn)品銷售與收回。共3條。強(qiáng)調(diào)了批銷售記錄，要求“根據(jù)銷售記錄能追查每批藥品的售出情況，必要時(shí)應(yīng)能及時(shí)全部追回”。也對(duì)退貨記錄作了規(guī)定。第十二章 投訴與不良反應(yīng)報(bào)告。共3條。規(guī)定企業(yè)應(yīng)建立藥品不良反應(yīng)監(jiān)察報(bào)告制度，對(duì)用戶的藥品質(zhì)量投訴和藥品不良反應(yīng)應(yīng)詳細(xì)記錄和調(diào)查處理，特別是藥品生產(chǎn)出現(xiàn)重大質(zhì)量問題時(shí)，應(yīng)及時(shí)向當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門報(bào)告。第十

50、三章 自檢。共2條。強(qiáng)調(diào)企業(yè)本身定期對(duì)其生產(chǎn)和質(zhì)量管理的檢查。自檢要有記錄。附則 共3條。對(duì)規(guī)范用語的含義作了法定的解釋。對(duì)附錄進(jìn)行了說明。明確了規(guī)范的修訂、解釋權(quán)。明確施行日期。根據(jù)規(guī)范第八十六條規(guī)定，不同類別藥品的生產(chǎn)質(zhì)量管理特殊要求列入本規(guī)范附錄制定了“藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄”它對(duì)無菌藥品、非無菌藥品、原料藥、生物制品、放射性藥品中藥制劑等生產(chǎn)和質(zhì)量管理特殊要求作了補(bǔ)充規(guī)定。本章小結(jié)規(guī)范是為確保藥品質(zhì)量萬無一失，對(duì)生產(chǎn)中影響質(zhì)量的各種因素所規(guī)定的一系列基本要求，是控制藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理全過程的基本準(zhǔn)則，是藥品生產(chǎn)企業(yè)必須強(qiáng)制達(dá)到的最低標(biāo)準(zhǔn)。藥品生產(chǎn)要符合規(guī)范要求，必須通過自身的努力；同

51、時(shí)，與藥品生產(chǎn)和質(zhì)量密切相關(guān)的設(shè)計(jì)、施工、制造、供應(yīng)、儲(chǔ)存、監(jiān)管等單位和部門，也應(yīng)以規(guī)范為基本準(zhǔn)則，為藥品生產(chǎn)企業(yè)提供符合規(guī)范要求的產(chǎn)品和服務(wù)。2003年8月第二章機(jī)構(gòu)與人員該章共五條 主要規(guī)定了應(yīng)建立生產(chǎn)和質(zhì)量管理機(jī)構(gòu)，明確各級(jí)機(jī)構(gòu)和人員的職責(zé)，以及人員素質(zhì)和人員培訓(xùn)四方面的要求。1.在規(guī)范第三條中明確規(guī)定“藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立生產(chǎn)和質(zhì)量管理機(jī)構(gòu)”在第五條中又明確規(guī)定：“藥品生產(chǎn)管理部門和質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)人不得互相兼任”。此二條在認(rèn)證檢查項(xiàng)目中以*0301、*0502，均作為嚴(yán)重缺陷條款來檢查要想通過GMP認(rèn)證就不得有。所以應(yīng)設(shè)立生產(chǎn)管理部門與質(zhì)量管理部門，并相互獨(dú)立。2.根據(jù)認(rèn)證檢查條目74

52、01條規(guī)定“質(zhì)量管理部門否受企業(yè)負(fù)責(zé)人直接領(lǐng)導(dǎo)”，所以質(zhì)量管理部門必須是獨(dú)立地受企業(yè)負(fù)責(zé)人(即總經(jīng)是或廠長)直接領(lǐng)導(dǎo)的機(jī)構(gòu)，如要由總工程師或副總經(jīng)理來領(lǐng)導(dǎo)，則應(yīng)有總經(jīng)理的受權(quán)委托書。3.質(zhì)量管理機(jī)構(gòu)內(nèi)應(yīng)設(shè)置質(zhì)量檢驗(yàn)(QC)和質(zhì)量保證(QA)二個(gè)部門，車間的質(zhì)檢驗(yàn)員和質(zhì)管員行政上應(yīng)歸屬質(zhì)量管理部門。4.生產(chǎn)部門不再設(shè)立技術(shù)科，改設(shè)立工藝科，只負(fù)責(zé)生產(chǎn)現(xiàn)場的技術(shù)管理。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝規(guī)程、不合格處理審批等劃歸質(zhì)量管理部門管理。5.GMP的機(jī)構(gòu)設(shè)置一般應(yīng)包含以下部門：5.1至少應(yīng)有辦公室、質(zhì)管部、生產(chǎn)部、銷售部、財(cái)務(wù)部。5.2還可設(shè)立工程部、物流部(包括供應(yīng)、運(yùn)輸、倉儲(chǔ))這些部門也可歸納到生產(chǎn)部。5.

53、3技術(shù)要發(fā)展一般也應(yīng)設(shè)立產(chǎn)品開發(fā)部。5.4部門設(shè)置應(yīng)根據(jù)規(guī)模、歷史沿革來設(shè)置，應(yīng)本著精簡高效，能函蓋企業(yè)所有的管理原則來設(shè)置。5.5生產(chǎn)放射性藥品的生產(chǎn)企業(yè)見GMP規(guī)范P37.4。6 幾種機(jī)構(gòu)設(shè)置模式：6.1一正一副式 質(zhì)管部銷售部財(cái)務(wù)部物流部工程部產(chǎn)品開發(fā)部生產(chǎn)部副總經(jīng)理總經(jīng)理 6.2一正二副式 總經(jīng)理 副總經(jīng)理*副總經(jīng)理*辦公室財(cái)務(wù)部銷售部生產(chǎn)部工程部物流部 質(zhì)管部產(chǎn)品開發(fā)部*可為總工程師*可為總工程師2.人員職責(zé)：2.1公司必須制定各級(jí)人員職責(zé)，至少應(yīng)包含：2.1.1總經(jīng)理職責(zé)2.1.2副總經(jīng)理、總工程師職責(zé)2.1.3各部門及負(fù)責(zé)人職責(zé)(特別強(qiáng)調(diào)的是生產(chǎn)部門和質(zhì)量部門)2.1.4應(yīng)有質(zhì)量

54、管理和檢驗(yàn)人員的職責(zé)2.1.5應(yīng)有車間主任、班組長、操作工人職責(zé)2.2 總經(jīng)理職責(zé)中，必須體現(xiàn)質(zhì)量、安全第一責(zé)任人和對(duì)質(zhì)量管理部門直接領(lǐng)導(dǎo)的條款，必須有領(lǐng)導(dǎo)實(shí)施GMP的條款。2.3生產(chǎn)部門負(fù)責(zé)人職責(zé)中，必須體現(xiàn)保證按GMP要求組織生產(chǎn)的條款，必須有均衡生產(chǎn)和保證不合格原料不投產(chǎn)、不合格的中間產(chǎn)品不流入下工序，不合格的產(chǎn)品不交庫如包含成品倉庫管理時(shí)，則應(yīng)保證不出廠的條款。2.4質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)人職責(zé)中必須體現(xiàn)：*7501質(zhì)量管理部門是否履行制定和修訂物料、中間產(chǎn)品呼產(chǎn)品的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)操作規(guī)程的職責(zé)。7502質(zhì)量管理部門是否履行制定取樣和留樣制度的職責(zé)。7503 質(zhì)量管理部門是否履行制定檢驗(yàn)用設(shè)

55、備、儀器、試劑、試液、標(biāo)準(zhǔn)品(或?qū)φ掌?、滴定液、培養(yǎng)基、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物等管理辦法的職責(zé)。*7504質(zhì)量管理部門是否履行決定物料和中間產(chǎn)品使用的職責(zé)。*7505藥品放行前是否由質(zhì)量管理部門對(duì)有關(guān)記錄進(jìn)行審核。審核內(nèi)容是否包括：配料、稱重過程中的復(fù)核情況；各生產(chǎn)工序檢查記錄；清場記錄；中間產(chǎn)品質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果；偏差處理；成品檢驗(yàn)結(jié)果等。符合要求并有審核人員簽字后方可放行。7506質(zhì)量管理部門是否履行審核不合格品處理程序的職責(zé)。7507質(zhì)量管理部門是否履行對(duì)物料、中間產(chǎn)品和成品進(jìn)行取樣、檢驗(yàn)、留樣、并出具檢驗(yàn)報(bào)告的職責(zé)。7508原料藥的物料因特殊原因需處理使用時(shí)，是否有審批程序，并經(jīng)企業(yè)質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)后

56、發(fā)放使用。7509質(zhì)量管理部門是否履行監(jiān)測潔凈室(區(qū))的塵粒數(shù)和微生物的職責(zé)。7511質(zhì)量管理部門是否履行制定質(zhì)量管理和檢驗(yàn)人員職責(zé)的職責(zé)。3.人員素質(zhì)要求：3.1主管生產(chǎn)和質(zhì)量的企業(yè)負(fù)責(zé)人3.1.1條款0401主管生產(chǎn)和質(zhì)量管理的企業(yè)負(fù)責(zé)人是否具有醫(yī)藥或相關(guān)專業(yè)大專以上學(xué)歷，并具有藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，能對(duì)GMP實(shí)施和產(chǎn)品質(zhì)量負(fù)責(zé)3.1.2條款0402生物制品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人應(yīng)具有相應(yīng)的專業(yè)知識(shí)(細(xì)菌學(xué)、病毒學(xué)、生物學(xué)、分子生物學(xué)、免疫學(xué)、醫(yī)學(xué)、藥學(xué)等)，并具有豐富的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)以確保在其生產(chǎn)、質(zhì)量管理中履行其職責(zé)。3.1.3條款0403中藥制劑生產(chǎn)企業(yè)主管藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的負(fù)責(zé)會(huì)是否具有中藥專業(yè)知識(shí)。3.1.4負(fù)責(zé)生產(chǎn)和質(zhì)量管理的企業(yè)負(fù)責(zé)人應(yīng)具有核醫(yī)學(xué)、核藥學(xué)專業(yè)知識(shí)及放射性藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理經(jīng)驗(yàn)。3.2生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)人：3.2.1見0501生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理的部門負(fù)責(zé)人是否具有醫(yī)藥或相關(guān)專業(yè)大專以上學(xué)歷，并具有藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，有能力對(duì)藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理中的實(shí)際問題作出正確判斷和處理。3.2.2 0403中藥制劑生產(chǎn)企業(yè)主管藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的負(fù)責(zé)會(huì)是否具有中藥專業(yè)知識(shí)