藥物化學(xué)第四章 新藥研究概論（二）

1、編輯ppt第三節(jié)第三節(jié) 先導(dǎo)物的優(yōu)化先導(dǎo)物的優(yōu)化 Lead Optimization 編輯ppt一、引一、引 言言 p由于先導(dǎo)化合物只提供一種具有特定藥理作用的新結(jié)構(gòu)類(lèi)由于先導(dǎo)化合物只提供一種具有特定藥理作用的新結(jié)構(gòu)類(lèi)型，作為線索物質(zhì)，往往存在藥學(xué)、藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)型，作為線索物質(zhì)，往往存在藥學(xué)、藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)的缺點(diǎn)或不足，存在不良反應(yīng)而不能臨床使用，需要對(duì)先的缺點(diǎn)或不足，存在不良反應(yīng)而不能臨床使用，需要對(duì)先導(dǎo)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造或修飾，以?xún)?yōu)化上述性質(zhì)。導(dǎo)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造或修飾，以?xún)?yōu)化上述性質(zhì)。p例如例如: :可能因?yàn)榛钚圆粔驈?qiáng)，選擇性作用不高，生物利用度可能因?yàn)榛钚圆粔驈?qiáng)，選擇性作用不高，生物

2、利用度不好，毒副作用大，化學(xué)穩(wěn)定性差等需要進(jìn)行優(yōu)化。不好，毒副作用大，化學(xué)穩(wěn)定性差等需要進(jìn)行優(yōu)化。p迄今所用的優(yōu)化方法大都是經(jīng)驗(yàn)性的操作，迄今所用的優(yōu)化方法大都是經(jīng)驗(yàn)性的操作，通過(guò)這樣的化通過(guò)這樣的化學(xué)操作和生物評(píng)價(jià)，可能發(fā)現(xiàn)決定藥理作用的藥效團(tuán)。學(xué)操作和生物評(píng)價(jià)，可能發(fā)現(xiàn)決定藥理作用的藥效團(tuán)。編輯pptp 優(yōu)化過(guò)程就是揚(yáng)棄那些不利性質(zhì)，提高和改善所希望優(yōu)化過(guò)程就是揚(yáng)棄那些不利性質(zhì)，提高和改善所希望的性質(zhì)。變換先導(dǎo)化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)是千差萬(wàn)別的，相的性質(zhì)。變換先導(dǎo)化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)是千差萬(wàn)別的，相當(dāng)不明確的，當(dāng)不明確的，在一定意義上講，往往要靠藥物化學(xué)家的在一定意義上講，往往要靠藥物化學(xué)家的知識(shí)、

3、經(jīng)驗(yàn)和直覺(jué)，而且是個(gè)反復(fù)試驗(yàn)的過(guò)程。知識(shí)、經(jīng)驗(yàn)和直覺(jué)，而且是個(gè)反復(fù)試驗(yàn)的過(guò)程。p 此外，先導(dǎo)物的優(yōu)化也有出于專(zhuān)利保護(hù)的考慮。此外，先導(dǎo)物的優(yōu)化也有出于專(zhuān)利保護(hù)的考慮。 編輯pptp 一般而言，優(yōu)化的策略是根據(jù)先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)的復(fù)雜一般而言，優(yōu)化的策略是根據(jù)先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)的復(fù)雜程度和要達(dá)到的目標(biāo)而定的。程度和要達(dá)到的目標(biāo)而定的。p 結(jié)構(gòu)較復(fù)雜的先導(dǎo)物用簡(jiǎn)化的方法，即將復(fù)雜結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)較復(fù)雜的先導(dǎo)物用簡(jiǎn)化的方法，即將復(fù)雜結(jié)構(gòu)的化舍物解體成小片分子，即設(shè)計(jì)化舍物解體成小片分子，即設(shè)計(jì)剖裂物剖裂物；p 分子大小適中的化合物則效仿原化合物的結(jié)構(gòu)，設(shè)計(jì)分子大小適中的化合物則效仿原化合物的結(jié)構(gòu)，設(shè)計(jì)類(lèi)似物類(lèi)似物

4、，也可以將兩個(gè)相同或不同活性的分子綴合在一，也可以將兩個(gè)相同或不同活性的分子綴合在一起，形成起，形成孿生藥物或拼合物孿生藥物或拼合物。編輯ppt二、先導(dǎo)物優(yōu)化的一般方法二、先導(dǎo)物優(yōu)化的一般方法 (一一)剖裂物剖裂物先導(dǎo)化合物較復(fù)雜，常用剖裂操作，作分子剪切進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化。先導(dǎo)化合物較復(fù)雜，常用剖裂操作，作分子剪切進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化。例如例如:對(duì)鎮(zhèn)痛藥嗎啡對(duì)鎮(zhèn)痛藥嗎啡(4-69)進(jìn)行優(yōu)化中，累計(jì)合成了進(jìn)行優(yōu)化中，累計(jì)合成了1000多個(gè)化合物，多個(gè)化合物，并揭示了苯基哌啶是呈現(xiàn)中樞鎮(zhèn)痛作用的藥效團(tuán)。并揭示了苯基哌啶是呈現(xiàn)中樞鎮(zhèn)痛作用的藥效團(tuán)。簡(jiǎn)化的過(guò)程是由五環(huán)系的嗎啡，簡(jiǎn)化成四環(huán)系嗎啡喃簡(jiǎn)化的過(guò)程是由五環(huán)

5、系的嗎啡，簡(jiǎn)化成四環(huán)系嗎啡喃(4-70)，再簡(jiǎn)，再簡(jiǎn)化成三環(huán)系的苯并嗎啡烷化成三環(huán)系的苯并嗎啡烷(4-71)最后得到二環(huán)系派替啶最后得到二環(huán)系派替啶(4-72)。應(yīng)。應(yīng)當(dāng)指出，割裂和簡(jiǎn)化的結(jié)構(gòu)雖仍保持強(qiáng)效鎮(zhèn)痛活性，但并未消除麻當(dāng)指出，割裂和簡(jiǎn)化的結(jié)構(gòu)雖仍保持強(qiáng)效鎮(zhèn)痛活性，但并未消除麻醉的副作用。醉的副作用。編輯ppt五環(huán)系嗎啡五環(huán)系嗎啡(4-69) 四環(huán)系嗎啡喃四環(huán)系嗎啡喃(4-70)三環(huán)系苯并嗎啡烷三環(huán)系苯并嗎啡烷(4-71) 二環(huán)系派替啶二環(huán)系派替啶(4-72)編輯ppt天然產(chǎn)物曲林菌素天然產(chǎn)物曲林菌素(Asperlicin，4-73)是縮膽囊素是縮膽囊素(Cholecystokinin，

6、CCK)受體的強(qiáng)效拮抗劑，通過(guò)簡(jiǎn)化結(jié)受體的強(qiáng)效拮抗劑，通過(guò)簡(jiǎn)化結(jié)構(gòu)和活性測(cè)定，證明苯并二氮卓酮與四氫吲哚片段是重要構(gòu)和活性測(cè)定，證明苯并二氮卓酮與四氫吲哚片段是重要藥效團(tuán)，并合成了藥效團(tuán)，并合成了MK-329(4-74)其活性強(qiáng)于曲林菌素其活性強(qiáng)于曲林菌素100000倍，選擇性高，作用時(shí)間長(zhǎng)，且可口服。倍，選擇性高，作用時(shí)間長(zhǎng)，且可口服。編輯ppt曲林菌素曲林菌素(Asperlicin，4-73) MK-329(4-74)編輯ppt( (二二) )類(lèi)似物類(lèi)似物p先導(dǎo)物優(yōu)化的結(jié)構(gòu)改造，更常用的方法是類(lèi)似物變換，即對(duì)先導(dǎo)物先導(dǎo)物優(yōu)化的結(jié)構(gòu)改造，更常用的方法是類(lèi)似物變換，即對(duì)先導(dǎo)物結(jié)構(gòu)作局部變換或修

7、飾。結(jié)構(gòu)作局部變換或修飾。p包括：改變分子的大小，增加或減少飽和碳原子數(shù)的同系化合物，包括：改變分子的大小，增加或減少飽和碳原子數(shù)的同系化合物，引人雙鍵的插烯操作，引入或除去手性中心，引入、去除或變換功引人雙鍵的插烯操作，引入或除去手性中心，引入、去除或變換功能基或有空間障礙的大體積基團(tuán)，鏈狀化合物變成環(huán)狀物，環(huán)狀分能基或有空間障礙的大體積基團(tuán)，鏈狀化合物變成環(huán)狀物，環(huán)狀分子開(kāi)環(huán)成鏈狀物，柔性子開(kāi)環(huán)成鏈狀物，柔性- -剛性分子的變換，基團(tuán)的位置或方向的變剛性分子的變換，基團(tuán)的位置或方向的變換，分子的電荷分布或狀態(tài)的變換等，這些都是局部變換和修飾的換，分子的電荷分布或狀態(tài)的變換等，這些都是局部變

8、換和修飾的內(nèi)容。內(nèi)容。編輯ppt同系物的變換同系物的變換 同系物原理最早始于有機(jī)化學(xué)，在藥物化學(xué)中該原理的含義相同，同系物原理最早始于有機(jī)化學(xué)，在藥物化學(xué)中該原理的含義相同，即分子間的差異只是亞甲基的數(shù)目不同。在先導(dǎo)物優(yōu)化中最常見(jiàn)的即分子間的差異只是亞甲基的數(shù)目不同。在先導(dǎo)物優(yōu)化中最常見(jiàn)的同系物操作是單烷基衍生化，不同碳原子數(shù)的脂環(huán)同系物，直鏈雙同系物操作是單烷基衍生化，不同碳原子數(shù)的脂環(huán)同系物，直鏈雙功能基化合物和多亞甲基化合物。功能基化合物和多亞甲基化合物。 單烷基衍生化是在先導(dǎo)物結(jié)構(gòu)中逐個(gè)增加或減少亞甲基的操作。烷單烷基衍生化是在先導(dǎo)物結(jié)構(gòu)中逐個(gè)增加或減少亞甲基的操作。烷基鏈的增長(zhǎng)或縮短

9、，得到活性高或低同系物，這是最常用的設(shè)計(jì)方基鏈的增長(zhǎng)或縮短，得到活性高或低同系物，這是最常用的設(shè)計(jì)方法。法。編輯ppt3-哌嗪基哌嗪基-1，2，5，6-四氫四氫-1-甲基吡啶甲基吡啶(4-75)為為M1蕈毒蕈毒堿樣受體激動(dòng)劑；由堿樣受體激動(dòng)劑；由O-甲基增加到甲基增加到O-丁基，對(duì)丁基，對(duì)M1受體親受體親和力由和力由L增加到增加到編輯ppt 組成脂環(huán)的碳原子數(shù)不同所構(gòu)成同系物，對(duì)活性的影響可用縮膽囊組成脂環(huán)的碳原子數(shù)不同所構(gòu)成同系物，對(duì)活性的影響可用縮膽囊素的擬肽加以說(shuō)明。素的擬肽加以說(shuō)明。 -甲基色氨酸的氨基被環(huán)烷氧羰基酰化，羧基將苯乙胺酰化，所得甲基色氨酸的氨基被環(huán)烷氧羰基酰化，羧基將苯乙

10、胺酰化，所得到的擬三肽到的擬三肽(4-76)，對(duì)受體的結(jié)合作用與環(huán)的大小相關(guān)，但并不完全，對(duì)受體的結(jié)合作用與環(huán)的大小相關(guān)，但并不完全與分配系數(shù)相平行。與分配系數(shù)相平行。編輯ppt擬三肽對(duì)受體的結(jié)合作用與環(huán)的大小相關(guān)，但并不完全與擬三肽對(duì)受體的結(jié)合作用與環(huán)的大小相關(guān)，但并不完全與 lgP相平行。相平行。編輯ppt 苯并咪唑類(lèi)血栓素苯并咪唑類(lèi)血栓素A2受體拮抗劑受體拮抗劑(4-77)對(duì)亞甲基的變換則非常敏感，對(duì)亞甲基的變換則非常敏感， 例如：當(dāng)例如：當(dāng)n=0時(shí)，時(shí)，IC50為為1700nmol/L；n=1，；，；n=2,IC50=20mmol/L。編輯ppt 同系化合物生物活性的變化隨化合物序列和

11、活性特征的不同而改同系化合物生物活性的變化隨化合物序列和活性特征的不同而改變，無(wú)普遍規(guī)律可循。變，無(wú)普遍規(guī)律可循。 例如：例如：全身麻醉藥、揮發(fā)性殺蟲(chóng)藥和表面活性物質(zhì)等結(jié)構(gòu)非特異全身麻醉藥、揮發(fā)性殺蟲(chóng)藥和表面活性物質(zhì)等結(jié)構(gòu)非特異性藥物，隨碳原子數(shù)的增加活性有規(guī)律地增高，達(dá)到最高活性后，性藥物，隨碳原子數(shù)的增加活性有規(guī)律地增高，達(dá)到最高活性后，再增加碳原子數(shù)則活性降低，直至完全無(wú)活性。再增加碳原子數(shù)則活性降低，直至完全無(wú)活性。 具有蕈毒堿樣作用具有蕈毒堿樣作用的的RNMeRNMe3+3+同系物和神經(jīng)節(jié)阻滯劑同系物和神經(jīng)節(jié)阻滯劑R3NR3N+ +(CH(CH2 2)nNR)nNR3+3+，活性隨碳

12、原子數(shù)的增加而升高，當(dāng)前者的活性隨碳原子數(shù)的增加而升高，當(dāng)前者的R R為為4 4個(gè)碳原子、后者個(gè)碳原子、后者n n為為4 4、5 5或或6 6時(shí)活性達(dá)最大值，在一定范圍內(nèi)進(jìn)一步增加碳原于數(shù)，活性變時(shí)活性達(dá)最大值，在一定范圍內(nèi)進(jìn)一步增加碳原于數(shù)，活性變化不顯著?；伙@著。編輯ppt 烷基鏈碳原子數(shù)的奇數(shù)和偶數(shù)之間對(duì)活性有較大的影響烷基鏈碳原子數(shù)的奇數(shù)和偶數(shù)之間對(duì)活性有較大的影響，例如：抗，例如：抗瘧藥瘧藥6-甲氧基甲氧基-8-氨基喹啉的烷基鏈，的奇數(shù)碳鏈比相鄰的具有偶數(shù)碳氨基喹啉的烷基鏈，的奇數(shù)碳鏈比相鄰的具有偶數(shù)碳鏈的化合物活性高。鏈的化合物活性高。 烷基碳原子數(shù)的變化還會(huì)引起藥理作用的翻轉(zhuǎn)，

13、例如：激動(dòng)和拮抗、烷基碳原子數(shù)的變化還會(huì)引起藥理作用的翻轉(zhuǎn)，例如：激動(dòng)和拮抗、興奮和抑制的變化。興奮和抑制的變化。 去甲腎上腺素氨基去甲腎上腺素氨基NH2的的1個(gè)氫原子隨著被甲基、乙基或正丙基代個(gè)氫原子隨著被甲基、乙基或正丙基代替，升高血壓作用依次減弱，但若被異丙基或叔丁基代替時(shí)，則為降替，升高血壓作用依次減弱，但若被異丙基或叔丁基代替時(shí)，則為降壓作用，這可以認(rèn)為烷基的變換導(dǎo)致與不同受體的作用：伯胺化合物壓作用，這可以認(rèn)為烷基的變換導(dǎo)致與不同受體的作用：伯胺化合物與與-腎上腺受體作用，異丙基和叔丁基化合物與腎上腺受體作用，異丙基和叔丁基化合物與-腎上腺受體結(jié)合，腎上腺受體結(jié)合，甲、乙、丙基化合

14、物則同時(shí)與甲、乙、丙基化合物則同時(shí)與-和和-受體結(jié)合。受體結(jié)合。HOHOCHCH2O HNH2去甲腎上腺素去甲腎上腺素編輯ppt( (三三) )引入烯鍵引入烯鍵 生物活性分子中引入雙鍵包括兩個(gè)方面：一是在飽和碳生物活性分子中引入雙鍵包括兩個(gè)方面：一是在飽和碳鏈上引入雙鍵，另一是形成插烯物鏈上引入雙鍵，另一是形成插烯物(vinylogues)。由于雙鍵的引入改變了分子的構(gòu)型和構(gòu)象，分子形狀與由于雙鍵的引入改變了分子的構(gòu)型和構(gòu)象，分子形狀與飽和化合物有較大的差別，因此，生物活性會(huì)有較大的飽和化合物有較大的差別，因此，生物活性會(huì)有較大的變化。變化。例如：例如：順式苯丙烯酸具有調(diào)節(jié)植物生長(zhǎng)作用，而相應(yīng)

15、的順式苯丙烯酸具有調(diào)節(jié)植物生長(zhǎng)作用，而相應(yīng)的飽和化合物苯丙酸無(wú)此活性。飽和化合物苯丙酸無(wú)此活性。編輯ppt雙鍵作為功能基比相應(yīng)的飽和烷基有較強(qiáng)的生物活性，雙鍵作為功能基比相應(yīng)的飽和烷基有較強(qiáng)的生物活性，例如：含不飽和鍵的巴比妥類(lèi)藥物的催眠作用強(qiáng)于相應(yīng)例如：含不飽和鍵的巴比妥類(lèi)藥物的催眠作用強(qiáng)于相應(yīng)的飽和化合物。的飽和化合物。烯鍵的引入使分子的剛性增加，會(huì)改變物理化學(xué)性質(zhì)。烯鍵的引入使分子的剛性增加，會(huì)改變物理化學(xué)性質(zhì)。與雙鍵相連不同的基團(tuán)會(huì)因產(chǎn)生幾何異構(gòu)體而呈現(xiàn)不同與雙鍵相連不同的基團(tuán)會(huì)因產(chǎn)生幾何異構(gòu)體而呈現(xiàn)不同的生物活性。的生物活性。編輯ppt 在分子中加入乙烯基或多乙烯基，根據(jù)插烯規(guī)則在分

16、子中加入乙烯基或多乙烯基，根據(jù)插烯規(guī)則(vinylogy principle)在分子在分子A-B之間插入一個(gè)或多個(gè)乙烯基之間插入一個(gè)或多個(gè)乙烯基制成插烯物制成插烯物A-(CHCH)n-B，n為為1，2或或3，或，或A與與B處于處于苯環(huán)的鄰位或?qū)ξ?，此時(shí)，在電性分布上，苯環(huán)的鄰位或?qū)ξ?，此時(shí)，在電性分布上，A同同B猶如直猶如直接相連，往往可獲得相似或活性更強(qiáng)的藥物。接相連，往往可獲得相似或活性更強(qiáng)的藥物。 A與與B被乙烯基或共軛多烯分開(kāi)，空間距離加長(zhǎng)，也會(huì)被乙烯基或共軛多烯分開(kāi)，空間距離加長(zhǎng)，也會(huì)對(duì)活性產(chǎn)生很大的影響。對(duì)活性產(chǎn)生很大的影響。編輯ppt普魯卡因的插烯物普魯卡因的插烯物(4-78)仍

17、有局部麻醉作用。乙氧脲仍有局部麻醉作用。乙氧脲(Ethoxyurea，4-79)和甘素和甘素(Dulcin，4-80)均為生甜物質(zhì)，后者是前者的插烯均為生甜物質(zhì)，后者是前者的插烯(對(duì)位取代對(duì)位取代苯苯)物。物。編輯ppt( (四四) )合環(huán)和開(kāi)環(huán)合環(huán)和開(kāi)環(huán) 飽和鏈狀化合物合環(huán)成環(huán)狀化合物，或環(huán)狀化合物開(kāi)環(huán)成鏈狀物，飽和鏈狀化合物合環(huán)成環(huán)狀化合物，或環(huán)狀化合物開(kāi)環(huán)成鏈狀物，是分子設(shè)計(jì)中常見(jiàn)的方法。是分子設(shè)計(jì)中常見(jiàn)的方法。由于合環(huán)或開(kāi)環(huán)，分子的形狀、構(gòu)象和表面積發(fā)生了變化，會(huì)影響由于合環(huán)或開(kāi)環(huán)，分子的形狀、構(gòu)象和表面積發(fā)生了變化，會(huì)影響與受體的結(jié)合，也會(huì)改變藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。與受體的結(jié)合，也會(huì)改變藥

18、代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。對(duì)于藥效團(tuán)的三維結(jié)構(gòu)以及重要功能基的立體配置，可用半剛性或?qū)τ谒幮F(tuán)的三維結(jié)構(gòu)以及重要功能基的立體配置，可用半剛性或合環(huán)的方法，將柔性的先導(dǎo)物合環(huán)的方法，將柔性的先導(dǎo)物“固定固定”于某個(gè)特定的構(gòu)象，這對(duì)于于某個(gè)特定的構(gòu)象，這對(duì)于提高藥理作用和確定藥效構(gòu)象意義是很大的。提高藥理作用和確定藥效構(gòu)象意義是很大的。編輯ppt N,N-二甲基多巴胺二甲基多巴胺(4-81)是多巴胺受體激動(dòng)劑，在與受體結(jié)合時(shí)，是多巴胺受體激動(dòng)劑，在與受體結(jié)合時(shí)，苯環(huán)與胺乙基側(cè)鏈究竟呈怎樣的構(gòu)象配置，可用苯環(huán)與胺乙基側(cè)鏈究竟呈怎樣的構(gòu)象配置，可用N，N-二甲基二甲基-5，6-二羥基四氫萘二羥基四氫萘(4-82)

19、和和N，N-二甲基二甲基-6，7-二羥基四氫萘二羥基四氫萘(4-83)作為構(gòu)作為構(gòu)象的限制物，這兩個(gè)化合物代表了柔性的多巴胺分子兩種不同的構(gòu)象的限制物，這兩個(gè)化合物代表了柔性的多巴胺分子兩種不同的構(gòu)象。象。藥理試驗(yàn)表明，藥理試驗(yàn)表明，N，N-二甲基二甲基-6，7-二羥基四氫萘活性強(qiáng)于二羥基四氫萘活性強(qiáng)于5，6-異構(gòu)體，提示多巴胺在與受體結(jié)合時(shí)，苯環(huán)處于特定的空間取向。異構(gòu)體，提示多巴胺在與受體結(jié)合時(shí)，苯環(huán)處于特定的空間取向。編輯ppt N,N-二甲基多巴胺二甲基多巴胺(4-81) N，N-二甲基二甲基-5，6-二羥基四氫萘二羥基四氫萘(4-82) N，N-二甲基二甲基-6，7-二羥基四氫萘二羥

20、基四氫萘(4-83)編輯ppt抗菌藥培氟沙星抗菌藥培氟沙星(Pefloxacin，4-84)經(jīng)環(huán)合到經(jīng)環(huán)合到8位，得到位，得到OPC-7241(4-85)，再經(jīng)氧原子替換亞甲基，制出氧氟沙星，再經(jīng)氧原子替換亞甲基，制出氧氟沙星(Ofloxacin，4-86)，后者的抗菌作用強(qiáng)于培氟沙星。，后者的抗菌作用強(qiáng)于培氟沙星。編輯ppt止咳藥奧昔拉定止咳藥奧昔拉定(Oxeladin，4-87)和噴托維林和噴托維林(Pentoxyverine，4-88)分別是開(kāi)環(huán)和閉環(huán)化合物，前者的二乙基被四亞甲基代替，成分別是開(kāi)環(huán)和閉環(huán)化合物，前者的二乙基被四亞甲基代替，成為環(huán)戊化合物。為環(huán)戊化合物。編輯ppt同樣，抗

21、膽堿藥曲地碘銨同樣，抗膽堿藥曲地碘銨(Tridihex-ethy1 Iodide，4-89)的三乙銨基被的三乙銨基被N-甲基吡咯烷代替，成為三環(huán)氯銨甲基吡咯烷代替，成為三環(huán)氯銨(Tricyclamol chloride，4-90)。抗瘧藥氯胍和環(huán)氯胍也分別是開(kāi)環(huán)和閉環(huán)化合物?？汞懰幝入液铜h(huán)氯胍也分別是開(kāi)環(huán)和閉環(huán)化合物。開(kāi)鏈開(kāi)鏈-閉環(huán)的變換也會(huì)引起活性發(fā)生質(zhì)的變化，閉環(huán)的變換也會(huì)引起活性發(fā)生質(zhì)的變化，例如：平喘藥麻黃素例如：平喘藥麻黃素(Ephedrine，4-91)的相應(yīng)環(huán)狀化合物芬美曲秦的相應(yīng)環(huán)狀化合物芬美曲秦(Phen-metrazine，4-92)無(wú)平喘作用，為食欲抑制劑。無(wú)平喘作用，為

22、食欲抑制劑。編輯ppt( (五五) )大基團(tuán)的引入、去除或置換大基團(tuán)的引入、去除或置換p藥物分子中引入體積較大的基團(tuán)，會(huì)阻礙與酶或受體的藥物分子中引入體積較大的基團(tuán)，會(huì)阻礙與酶或受體的相互作用，導(dǎo)致生物活性改變。相互作用，導(dǎo)致生物活性改變。p例如：例如：青霉素和頭孢菌素類(lèi)抗生素分子中引入大體積基青霉素和頭孢菌素類(lèi)抗生素分子中引入大體積基團(tuán)，會(huì)阻斷團(tuán)，會(huì)阻斷-內(nèi)酰胺酶對(duì)內(nèi)酰胺酶對(duì)-內(nèi)酰胺環(huán)的水解破壞，提內(nèi)酰胺環(huán)的水解破壞，提高耐受高耐受-內(nèi)酰胺酶的能力。內(nèi)酰胺酶的能力。編輯pptp在藥物設(shè)計(jì)中。向內(nèi)源性活性物質(zhì)分子中引入大體積基團(tuán)，可造成在藥物設(shè)計(jì)中。向內(nèi)源性活性物質(zhì)分子中引入大體積基團(tuán)，可造成

23、分子與受體作用的強(qiáng)烈變化，甚至翻轉(zhuǎn)活性，例如由激動(dòng)作用轉(zhuǎn)成拮分子與受體作用的強(qiáng)烈變化，甚至翻轉(zhuǎn)活性，例如由激動(dòng)作用轉(zhuǎn)成拮抗作用?？棺饔?。p組胺的咪唑環(huán)被二苯甲氧基代替，變成苯海拉明，使組胺的咪唑環(huán)被二苯甲氧基代替，變成苯海拉明，使H1受體激動(dòng)作受體激動(dòng)作用轉(zhuǎn)向?yàn)檗卓棺饔?，為抗過(guò)敏藥；用轉(zhuǎn)向?yàn)檗卓棺饔?，為抗過(guò)敏藥；4-甲基咪唑的側(cè)鏈修飾成，如西咪甲基咪唑的側(cè)鏈修飾成，如西咪替丁的長(zhǎng)鏈結(jié)構(gòu)，則由替丁的長(zhǎng)鏈結(jié)構(gòu)，則由H2受體激動(dòng)劑變成具有抗消化道潰瘍作用的受體激動(dòng)劑變成具有抗消化道潰瘍作用的H2受體拮抗劑。受體拮抗劑。編輯ppt-腎上腺能激動(dòng)劑去甲腎上腺素腎上腺能激動(dòng)劑去甲腎上腺素(4-93)分子中

24、引入大體積基團(tuán)，可分子中引入大體積基團(tuán)，可轉(zhuǎn)變成拮抗劑，例如：莫西賽利轉(zhuǎn)變成拮抗劑，例如：莫西賽利(Moxisylyte，4-94)為腎上腺能拮抗為腎上腺能拮抗劑，是血管擴(kuò)張藥；劑，是血管擴(kuò)張藥；-腎上腺能激動(dòng)劑異丙腎上腺素腎上腺能激動(dòng)劑異丙腎上腺素(Isoprenaline，4-95)的苯環(huán)換成萘環(huán)，側(cè)鏈再作適當(dāng)?shù)男揎?，則為的苯環(huán)換成萘環(huán)，側(cè)鏈再作適當(dāng)?shù)男揎?，則為-受體阻滯劑普萘受體阻滯劑普萘洛爾洛爾(Propranolol，4-96)。編輯ppt乙酰膽堿乙酰膽堿(4-97)的甲基被三環(huán)代替，成為抗膽堿藥溴丙銨太林的甲基被三環(huán)代替，成為抗膽堿藥溴丙銨太林(Propantheiineromid

25、e，4-98)；5-羥色胺的受體拮抗劑美西麥角羥色胺的受體拮抗劑美西麥角(Methyyse響響df，4-99)是治療偏頭痛是治療偏頭痛藥物，它含有引哚乙胺的結(jié)構(gòu)。藥物，它含有引哚乙胺的結(jié)構(gòu)。編輯ppt( (六六) )改變基團(tuán)的電性改變基團(tuán)的電性 p基團(tuán)的變換引起分子電荷分布的改變，主要通過(guò)兩種效應(yīng)：誘導(dǎo)效基團(tuán)的變換引起分子電荷分布的改變，主要通過(guò)兩種效應(yīng)：誘導(dǎo)效應(yīng)和共軛效應(yīng)。這兩種效應(yīng)會(huì)導(dǎo)致藥物的物理和化學(xué)性質(zhì)發(fā)生深刻應(yīng)和共軛效應(yīng)。這兩種效應(yīng)會(huì)導(dǎo)致藥物的物理和化學(xué)性質(zhì)發(fā)生深刻的變化，因而，對(duì)活性產(chǎn)生重大的影響。的變化，因而，對(duì)活性產(chǎn)生重大的影響。p由于元素電負(fù)性的不同，分子內(nèi)電荷沿著鍵移動(dòng)所產(chǎn)

26、生的靜電引力由于元素電負(fù)性的不同，分子內(nèi)電荷沿著鍵移動(dòng)所產(chǎn)生的靜電引力就是誘導(dǎo)效應(yīng)。吸電子比氫原子強(qiáng)的原子或基團(tuán)產(chǎn)生負(fù)誘導(dǎo)效應(yīng)就是誘導(dǎo)效應(yīng)。吸電子比氫原子強(qiáng)的原子或基團(tuán)產(chǎn)生負(fù)誘導(dǎo)效應(yīng)(-I)，比氫原子弱的基團(tuán)產(chǎn)生正誘導(dǎo)效應(yīng)，比氫原子弱的基團(tuán)產(chǎn)生正誘導(dǎo)效應(yīng)(+I)。 編輯ppt 負(fù)誘導(dǎo)效應(yīng)的原子負(fù)誘導(dǎo)效應(yīng)的原子和基團(tuán)按照吸電子性的強(qiáng)弱次序?yàn)椋汉突鶊F(tuán)按照吸電子性的強(qiáng)弱次序?yàn)椋?NH2+，-NR3+，-NO2，-CN，-COOH，-COOR，-CHO，-COR，-F，-Cl，-Br，-OH，-OR，-SH，-SR，-CHCH2，-CRCR2,，-CCH； 正誘導(dǎo)效應(yīng)的原子正誘導(dǎo)效應(yīng)的原子和基團(tuán)按照推

27、電子性強(qiáng)弱依次為：和基團(tuán)按照推電子性強(qiáng)弱依次為：-CH3，-CH2R，-CHR2，-CR3，-COO-。 分子中存在的，分子中存在的，-共軛或共軛或p-共軛由于電子的離域化而導(dǎo)致電荷共軛由于電子的離域化而導(dǎo)致電荷的流動(dòng)稱(chēng)為共軛效應(yīng)。的流動(dòng)稱(chēng)為共軛效應(yīng)。能夠增加共軛系統(tǒng)電荷密度的原子或基團(tuán)呈能夠增加共軛系統(tǒng)電荷密度的原子或基團(tuán)呈現(xiàn)正性共軛效應(yīng)現(xiàn)正性共軛效應(yīng)+R；降低系統(tǒng)電荷密度的原于或基團(tuán)呈現(xiàn)負(fù)性共軛；降低系統(tǒng)電荷密度的原于或基團(tuán)呈現(xiàn)負(fù)性共軛效應(yīng)效應(yīng)-R。編輯ppt 具有負(fù)性共軛效應(yīng)具有負(fù)性共軛效應(yīng)(-R)和負(fù)性誘導(dǎo)效應(yīng)和負(fù)性誘導(dǎo)效應(yīng)(-I)的基團(tuán)有：的基團(tuán)有：-NO2，-CN，-CHO，-CO

28、R，-COOH，-COOR，-CONH2，-CF3； 具有正性共軛效應(yīng)具有正性共軛效應(yīng)(+R)和正性誘導(dǎo)效應(yīng)和正性誘導(dǎo)效應(yīng)(+I)的基團(tuán)有：的基團(tuán)有：-O-，-S，-CH3，-CR3； 同時(shí)具有正性共軛效應(yīng)同時(shí)具有正性共軛效應(yīng)(+R)和負(fù)性誘導(dǎo)效應(yīng)和負(fù)性誘導(dǎo)效應(yīng)(-I)的原子或基團(tuán)有：的原子或基團(tuán)有：-F，-C1，-Br，-I，-OH，-OR，-OCOR，-SH，-SR，-NH2，-NR2，-NHCOR。 分子設(shè)計(jì)中常把鹵素（尤其是分子設(shè)計(jì)中常把鹵素（尤其是F、Cl）原子引入芳香環(huán)上，從而改）原子引入芳香環(huán)上，從而改變了藥代和藥效學(xué)性質(zhì)。變了藥代和藥效學(xué)性質(zhì)。 芳香環(huán)上引入鹵原子可產(chǎn)生芳香環(huán)上

29、引入鹵原子可產(chǎn)生3種效應(yīng)：立體效應(yīng)、電性效應(yīng)和阻斷種效應(yīng)：立體效應(yīng)、電性效應(yīng)和阻斷效應(yīng)，氟或氯作用占據(jù)了苯環(huán)的對(duì)位，可以阻滯因生物氧化而形成的效應(yīng)，氟或氯作用占據(jù)了苯環(huán)的對(duì)位，可以阻滯因生物氧化而形成的環(huán)氧化合物或羥基，從而，可降低毒性及延長(zhǎng)作用時(shí)間。環(huán)氧化合物或羥基，從而，可降低毒性及延長(zhǎng)作用時(shí)間。編輯ppt( (七七) )生物電子等排生物電子等排 p前已述及，電子等排概念是指化學(xué)上完全不同的物質(zhì)，前已述及，電子等排概念是指化學(xué)上完全不同的物質(zhì)，在物理性質(zhì)上有很大的相似性，例如：一氧化碳和氮?dú)猓谖锢硇再|(zhì)上有很大的相似性，例如：一氧化碳和氮?dú)猓蚁┩椭氐淄?。乙烯酮和重氮甲烷。這種相似性可

30、歸結(jié)與它們分別有相這種相似性可歸結(jié)與它們分別有相同的電子數(shù)和排布：一氧化碳和氮?dú)庥型碾娮訑?shù)和排布：一氧化碳和氮?dú)庥?4個(gè)軌道電子，個(gè)軌道電子，乙烯酮和重氮甲烷有乙烯酮和重氮甲烷有X個(gè)軌道電子。個(gè)軌道電子。p藥物化學(xué)家擴(kuò)展了這一概念，處理化合物的生物活性。藥物化學(xué)家擴(kuò)展了這一概念，處理化合物的生物活性。編輯ppt 生物電子等排體是指一組可產(chǎn)生相似或相反生物活性生物電子等排體是指一組可產(chǎn)生相似或相反生物活性并具有相關(guān)物理、化學(xué)性質(zhì)的分子或基團(tuán)。生物電子等排并具有相關(guān)物理、化學(xué)性質(zhì)的分子或基團(tuán)。生物電子等排的相似性是基于原子或基團(tuán)的價(jià)電子的數(shù)目和排布，而并的相似性是基于原子或基團(tuán)的價(jià)電子的數(shù)目和排

31、布，而并不要求總電子數(shù)是相同的。不要求總電子數(shù)是相同的。一般而言，生物電子等排體是與同一受體部位相結(jié)合，一般而言，生物電子等排體是與同一受體部位相結(jié)合，或以相同的作用機(jī)理起作用的?；蛞韵嗤淖饔脵C(jī)理起作用的。編輯ppt常用的電子等排基團(tuán)和化合物如表常用的電子等排基團(tuán)和化合物如表4-34-3所示：所示：編輯ppt-氨基丁酸氨基丁酸(GABA，4-100)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要遞質(zhì)，二氫蠅是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要遞質(zhì)，二氫蠅蕈堿蕈堿(Dihydromuscimol，4-101)和硫代蠅蕈堿和硫代蠅蕈堿(Thiomuscimol，4-102)是是GABA的環(huán)狀類(lèi)似物，環(huán)中的的環(huán)狀類(lèi)似物，環(huán)中的CN鍵是鍵是

32、GABA的的CO鍵電子等鍵電子等排基，環(huán)上的羥基具有一定的酸性，二者的氨基也與排基，環(huán)上的羥基具有一定的酸性，二者的氨基也與GABA的氨基的氨基位置相當(dāng)，是位置相當(dāng)，是GABA-A受體的強(qiáng)效激動(dòng)劑。受體的強(qiáng)效激動(dòng)劑。編輯pptL-L-多巴多巴(4-103)(4-103)與與L-L-含羞草堿含羞草堿(Mimosine(Mimosine，4-104)4-104)具有生物電子等排具有生物電子等排相似性，對(duì)酪氨酸酶卻呈現(xiàn)完全相反的藥理活性，相似性，對(duì)酪氨酸酶卻呈現(xiàn)完全相反的藥理活性，L-L-多巴是該酶的底多巴是該酶的底物，而物，而L-L-含羞草堿是酶的抑制劑。含羞草堿是酶的抑制劑。編輯ppt檳榔堿檳榔

33、堿(Arecoline，4-105)是蕈毒堿樣膽堿能是蕈毒堿樣膽堿能M1受體激動(dòng)劑，下面受體激動(dòng)劑，下面3個(gè)個(gè)化合物化合物(4-106，4-107，4-108)是它的生物電子等排體，也是該受體的激是它的生物電子等排體，也是該受體的激動(dòng)劑。動(dòng)劑。編輯ppt異羥肟酸作為羧酸的電子等排基團(tuán)用于非甾體抗炎藥，異羥肟酸作為羧酸的電子等排基團(tuán)用于非甾體抗炎藥，例如：異例如：異丁普生（丁普生（Ibuproxam,4-109Ibuproxam,4-109）是布洛芬）是布洛芬(Ibuprofen,4-110)(Ibuprofen,4-110)的類(lèi)似物，的類(lèi)似物，奧沙美辛（奧沙美辛（Oxamethacin,4-1

34、11Oxamethacin,4-111）與吲哚美辛）與吲哚美辛(Indomethacin(Indomethacin，4-4-112)112)互為電子等排體，均為抗炎藥?；殡娮拥扰朋w，均為抗炎藥。異丁普生在體內(nèi)代謝成布洛芬，可認(rèn)為是布洛芬的前藥。然而奧異丁普生在體內(nèi)代謝成布洛芬，可認(rèn)為是布洛芬的前藥。然而奧沙美辛在體內(nèi)不能轉(zhuǎn)變成吲哚美辛，所以不是前藥。沙美辛在體內(nèi)不能轉(zhuǎn)變成吲哚美辛，所以不是前藥。編輯ppt 肽類(lèi)藥物的肽類(lèi)藥物的C端氨基酸殘基的羧基可用硫酸酯基代替，硫酸酯基可端氨基酸殘基的羧基可用硫酸酯基代替，硫酸酯基可認(rèn)為是羧基的電子等排體。認(rèn)為是羧基的電子等排體。 例如：例如：胃泌素的胃泌

35、素的C端天冬氨酸的羧基被端天冬氨酸的羧基被-OSO3H替代；七肽的腸促替代；七肽的腸促胰酶肽胰酶肽C末端殘基被絲氨酸或蘇胺的末端殘基被絲氨酸或蘇胺的O-硫酸酯置換，仍具有酶活性。硫酸酯置換，仍具有酶活性。氨基酸的羧基被磷酸或亞磷酸置換，例如：鳥(niǎo)氨酸的電子等排物，是氨基酸的羧基被磷酸或亞磷酸置換，例如：鳥(niǎo)氨酸的電子等排物，是鳥(niǎo)氨酸的抗代謝物，可抑制大鼠肝鳥(niǎo)氨酸脫羧酶活性。鳥(niǎo)氨酸的抗代謝物，可抑制大鼠肝鳥(niǎo)氨酸脫羧酶活性。編輯ppt 環(huán)系的電子等排，在苯環(huán)和芳香雜環(huán)之間的互換有許多成功的環(huán)系的電子等排，在苯環(huán)和芳香雜環(huán)之間的互換有許多成功的實(shí)例。分子內(nèi)氫鍵形成的環(huán)系是芳環(huán)或芳雜環(huán)的電子等排體。實(shí)例。

36、分子內(nèi)氫鍵形成的環(huán)系是芳環(huán)或芳雜環(huán)的電子等排體。例如：例如：抗精神分裂作用的鄰甲氧基苯甲酰胺化合物抗精神分裂作用的鄰甲氧基苯甲酰胺化合物(4-113)形成的形成的分子內(nèi)氫鍵相當(dāng)于多巴胺的苯環(huán)，可與多巴胺受體結(jié)合，因而有抗分子內(nèi)氫鍵相當(dāng)于多巴胺的苯環(huán)，可與多巴胺受體結(jié)合，因而有抗精神病作用。精神病作用。利尿藥阿米洛利利尿藥阿米洛利(Amiloride，4-114)的羧基與胍基形成分子內(nèi)氫的羧基與胍基形成分子內(nèi)氫鍵，構(gòu)成了第二個(gè)雜環(huán)系，進(jìn)而合成了嗯二唑化合物鍵，構(gòu)成了第二個(gè)雜環(huán)系，進(jìn)而合成了嗯二唑化合物(4-115)，后者，后者仍有利尿作用。仍有利尿作用。編輯ppt三、孿藥三、孿藥 兩個(gè)相同的或不

37、同的先導(dǎo)物或藥物經(jīng)共價(jià)鍵連接，綴合兩個(gè)相同的或不同的先導(dǎo)物或藥物經(jīng)共價(jià)鍵連接，綴合成新的分子，稱(chēng)作孿藥成新的分子，稱(chēng)作孿藥(twin-drugs)(twin-drugs)。 孿藥的設(shè)計(jì)，是基于兩種考慮：一是孿藥在體內(nèi)重新分孿藥的設(shè)計(jì)，是基于兩種考慮：一是孿藥在體內(nèi)重新分裂成原來(lái)兩個(gè)藥物，是為了改善藥代動(dòng)力學(xué)或藥劑學(xué)性裂成原來(lái)兩個(gè)藥物，是為了改善藥代動(dòng)力學(xué)或藥劑學(xué)性質(zhì)，因此，孿藥可以認(rèn)為是前藥；另一類(lèi)則在體內(nèi)不裂質(zhì)，因此，孿藥可以認(rèn)為是前藥；另一類(lèi)則在體內(nèi)不裂解?？烧J(rèn)為組成孿藥的兩個(gè)藥物結(jié)合受體的不同位點(diǎn)，解?？烧J(rèn)為組成孿藥的兩個(gè)藥物結(jié)合受體的不同位點(diǎn)，產(chǎn)生新的或更強(qiáng)的作用。（雖然設(shè)計(jì)的根據(jù)不足

38、）產(chǎn)生新的或更強(qiáng)的作用。（雖然設(shè)計(jì)的根據(jù)不足）編輯ppt將兩個(gè)相同的先導(dǎo)物或藥物連接，例如：將將兩個(gè)相同的先導(dǎo)物或藥物連接，例如：將- 腎上腺能受腎上腺能受體拮抗劑匹羅克生體拮抗劑匹羅克生(Piperoxan，4-16)制成對(duì)稱(chēng)的雙波贊制成對(duì)稱(chēng)的雙波贊(Dibozaneb，4-117)：編輯ppt 鈣通道拮抗劑尼群地平鈣通道拮抗劑尼群地平(Nitrendipine，4-118，IC50=0.2nm)經(jīng)間基經(jīng)間基-丁丁二醇連接得到的孿藥二醇連接得到的孿藥(BDHP，4-119)，活性大約是尼群地平的，活性大約是尼群地平的10倍。倍。 兩個(gè)不同的藥物綴合成新化合物，希望產(chǎn)生雙重作用的藥物，即作用兩

39、個(gè)不同的藥物綴合成新化合物，希望產(chǎn)生雙重作用的藥物，即作用于兩個(gè)不同的受體，或同一受體的兩個(gè)不同位點(diǎn)。兩種藥物綴合在一起于兩個(gè)不同的受體，或同一受體的兩個(gè)不同位點(diǎn)。兩種藥物綴合在一起與同時(shí)服用該兩種藥物相比較，往往因改變了原有各自的藥代動(dòng)力學(xué)性與同時(shí)服用該兩種藥物相比較，往往因改變了原有各自的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，改善了藥效。質(zhì)，改善了藥效。組成孿藥的兩個(gè)藥物的藥效要適當(dāng)，即在化學(xué)計(jì)量下組成孿藥的兩個(gè)藥物的藥效要適當(dāng)，即在化學(xué)計(jì)量下的兩個(gè)藥物與各自受體作用的濃度應(yīng)匹配，否則，雙重的孿藥會(huì)失去意的兩個(gè)藥物與各自受體作用的濃度應(yīng)匹配，否則，雙重的孿藥會(huì)失去意義。義。例如：將安定例如：將安定(劑量：劑量：

40、2-5mg/次次)與乙酰水楊酸與乙酰水楊酸(劑量：劑量：200-500 mg/次次)以以1：1綴合的孿藥是沒(méi)有意義的。然而將氯磺酰胺類(lèi)利尿藥與綴合的孿藥是沒(méi)有意義的。然而將氯磺酰胺類(lèi)利尿藥與-腎上腺腎上腺能受體阻斷劑綴合能受體阻斷劑綴合(4-120)，兼有利尿和，兼有利尿和-阻斷劑作用。阻斷劑作用。編輯ppt尼群地平尼群地平(Nitrendipine，4-118)間基間基-丁二醇連接孿藥丁二醇連接孿藥(BDHP，4-119)氯磺酰胺類(lèi)利尿藥與氯磺酰胺類(lèi)利尿藥與-腎上腺能受體阻斷劑綴合腎上腺能受體阻斷劑綴合(4-120)編輯ppt 將具有擴(kuò)張血管作用的肼基噠嗪與將具有擴(kuò)張血管作用的肼基噠嗪與-阻

41、斷劑拼合成兼具阻斷劑拼合成兼具-阻斷和擴(kuò)阻斷和擴(kuò)張血管作用的藥物普齊地洛張血管作用的藥物普齊地洛(Prizidilol，4-121)。編輯ppt-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素與內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素與-內(nèi)酰胺酶抑制劑的縮合產(chǎn)物也是常見(jiàn)的內(nèi)酰胺酶抑制劑的縮合產(chǎn)物也是常見(jiàn)的拼合方法。拼合方法。兩種作用不同的分子結(jié)合成新的分子也有時(shí)出現(xiàn)新的藥理作用。兩種作用不同的分子結(jié)合成新的分子也有時(shí)出現(xiàn)新的藥理作用。如：具有誘導(dǎo)分化作用的全反式維甲酸與維生素如：具有誘導(dǎo)分化作用的全反式維甲酸與維生素E E形成的酯，稱(chēng)作維形成的酯，稱(chēng)作維甲生育醇酯甲生育醇酯(Tocoretinate,4-122)(Tocoretinate,4-122

42、)，具有抗?jié)冏饔?，臨床上用于，具有抗?jié)冏饔?，臨床上用于治療褥瘡。治療褥瘡。編輯ppt四、定量構(gòu)效關(guān)系四、定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR) p創(chuàng)制新藥需要有大量的信息與數(shù)據(jù)：藥物分子的化學(xué)信創(chuàng)制新藥需要有大量的信息與數(shù)據(jù)：藥物分子的化學(xué)信息和生物活性信息。息和生物活性信息。p正確地對(duì)這兩方面的信息進(jìn)行分析和關(guān)聯(lián)，可在分子水正確地對(duì)這兩方面的信息進(jìn)行分析和關(guān)聯(lián)，可在分子水平上揭示藥物的作用機(jī)理和作用方式，并對(duì)指導(dǎo)先導(dǎo)物平上揭示藥物的作用機(jī)理和作用方式，并對(duì)指導(dǎo)先導(dǎo)物的優(yōu)化與合成起重要的作用。的優(yōu)化與合成起重要的作用。編輯pptp倘若藥物分子的化學(xué)信息，例如：結(jié)構(gòu)式、化學(xué)性質(zhì)和倘若藥物分子的化學(xué)信息，例

43、如：結(jié)構(gòu)式、化學(xué)性質(zhì)和化學(xué)參數(shù)能夠定量地描述，生物活性數(shù)據(jù)也可以定量地化學(xué)參數(shù)能夠定量地描述，生物活性數(shù)據(jù)也可以定量地表達(dá)，并用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行分析處理，則可以較表達(dá)，并用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行分析處理，則可以較精確地研究藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性之間的關(guān)系，并精確地研究藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性之間的關(guān)系，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化。在此基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化。定量構(gòu)效關(guān)系是計(jì)算機(jī)輔助定量構(gòu)效關(guān)系是計(jì)算機(jī)輔助分子設(shè)計(jì)的一個(gè)重要內(nèi)容。分子設(shè)計(jì)的一個(gè)重要內(nèi)容。p定量的結(jié)構(gòu)定量的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系，簡(jiǎn)稱(chēng)定量構(gòu)效關(guān)系活性關(guān)系，簡(jiǎn)稱(chēng)定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)。編輯pptp通過(guò)分子變換進(jìn)行先導(dǎo)物優(yōu)化，合成新化合物并進(jìn)

44、行活通過(guò)分子變換進(jìn)行先導(dǎo)物優(yōu)化，合成新化合物并進(jìn)行活性評(píng)價(jià)，探索活性對(duì)結(jié)構(gòu)變換的依賴(lài)關(guān)系。性評(píng)價(jià)，探索活性對(duì)結(jié)構(gòu)變換的依賴(lài)關(guān)系。p應(yīng)用計(jì)算機(jī)可以分析隱含在化學(xué)結(jié)構(gòu)內(nèi)的各樣物理和化應(yīng)用計(jì)算機(jī)可以分析隱含在化學(xué)結(jié)構(gòu)內(nèi)的各樣物理和化學(xué)參數(shù)同生物活性數(shù)據(jù)的內(nèi)在聯(lián)系，用一種數(shù)學(xué)模型學(xué)參數(shù)同生物活性數(shù)據(jù)的內(nèi)在聯(lián)系，用一種數(shù)學(xué)模型( (例例如：方程式或圖形如：方程式或圖形) )加以表達(dá)，從而更加準(zhǔn)確和深入地認(rèn)加以表達(dá)，從而更加準(zhǔn)確和深入地認(rèn)識(shí)影響活性的諸結(jié)構(gòu)因素，并依此數(shù)學(xué)模型進(jìn)行新化合物識(shí)影響活性的諸結(jié)構(gòu)因素，并依此數(shù)學(xué)模型進(jìn)行新化合物的預(yù)測(cè)，的預(yù)測(cè)，指導(dǎo)新一輪的合成。指導(dǎo)新一輪的合成。編輯ppt進(jìn)行定量

45、構(gòu)效關(guān)系分析的前提條件：進(jìn)行定量構(gòu)效關(guān)系分析的前提條件： 化合物的結(jié)構(gòu)或其物理化學(xué)性質(zhì)能夠定量地描述；化合物的結(jié)構(gòu)或其物理化學(xué)性質(zhì)能夠定量地描述；生物活性也應(yīng)定量描述；生物活性也應(yīng)定量描述；適宜的計(jì)算機(jī)軟件。適宜的計(jì)算機(jī)軟件。編輯ppt化合物的結(jié)構(gòu)參數(shù)可以用多種方法表示，最常用的是化合物的結(jié)構(gòu)參數(shù)可以用多種方法表示，最常用的是Hansch-藤田創(chuàng)立的線性自由能相關(guān)分析法藤田創(chuàng)立的線性自由能相關(guān)分析法LtsJ，該方，該方法所用的結(jié)構(gòu)參數(shù)是化合物的物理化學(xué)常數(shù)。法所用的結(jié)構(gòu)參數(shù)是化合物的物理化學(xué)常數(shù)。編輯ppt Hansch-藤田分析法的理論根據(jù)是，藥物呈現(xiàn)的生物活性是由于藥藤田分析法的理論根據(jù)是

46、，藥物呈現(xiàn)的生物活性是由于藥物分子與生物大分子物分子與生物大分子(受體受體)相互作用的結(jié)果。這種相互作用，本質(zhì)上相互作用的結(jié)果。這種相互作用，本質(zhì)上是藥物與受體雙方的原子或原子團(tuán)之間的化學(xué)或物理化學(xué)結(jié)合作用。是藥物與受體雙方的原子或原子團(tuán)之間的化學(xué)或物理化學(xué)結(jié)合作用。 結(jié)合鍵可以是較強(qiáng)的共價(jià)鍵，或較弱的氫鍵、靜電引力、疏水鍵、結(jié)合鍵可以是較強(qiáng)的共價(jià)鍵，或較弱的氫鍵、靜電引力、疏水鍵、或范德華力，以及在空間契合和適配的程度。或范德華力，以及在空間契合和適配的程度。 當(dāng)猶如當(dāng)猶如“黑箱黑箱”的受體結(jié)構(gòu)不甚了了時(shí)，的受體結(jié)構(gòu)不甚了了時(shí)，Hansch-藤田分析法用一藤田分析法用一系列結(jié)構(gòu)已知的藥物分子

47、及其活性作系列結(jié)構(gòu)已知的藥物分子及其活性作“投石問(wèn)路投石問(wèn)路”，借助藥物分子一，借助藥物分子一方的物化參數(shù)對(duì)活性的貢獻(xiàn)，映射出受體與藥物結(jié)合的特征。方的物化參數(shù)對(duì)活性的貢獻(xiàn)，映射出受體與藥物結(jié)合的特征。編輯ppt 這種方法所使用的結(jié)構(gòu)參數(shù)，有表征基團(tuán)的電性參數(shù)這種方法所使用的結(jié)構(gòu)參數(shù)，有表征基團(tuán)的電性參數(shù)；描述基團(tuán)的疏水性常數(shù)描述基團(tuán)的疏水性常數(shù)；以及表示基團(tuán)空間效應(yīng)的各種；以及表示基團(tuán)空間效應(yīng)的各種參數(shù)如：參數(shù)如：Es，MR等。等。 計(jì)算機(jī)的作用是用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法找出哪些結(jié)構(gòu)參數(shù)影響生計(jì)算機(jī)的作用是用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法找出哪些結(jié)構(gòu)參數(shù)影響生物活性以及影響的相對(duì)程度，以構(gòu)效方程的方式表示：物活性以及影響的相對(duì)程度，以構(gòu)效方程的方式表示： 生物活性生物活性BE(1/IC50)=a +b+d2+eMR+c編輯ppt圖圖4-7是定量構(gòu)效關(guān)系研究的模式圖：是定量構(gòu)效關(guān)系研究的模式圖： 編輯ppt 用用Hansch- -藤田法研究苯酞類(lèi)化合物的抗驚藤田法研究苯酞類(lèi)化合物的抗驚厥厥作用作用得到構(gòu)效方程得到構(gòu)效方程19： 1g 1/ED50= 1gP+ MR6編輯ppt 式中，式中，1g1/ED50代表化合物為保護(hù)半數(shù)小鼠免受最大電休克引起驚代表化合物為保護(hù)半數(shù)小鼠免受最大電休克引起驚厥時(shí)每千克體重所需的摩爾量的