厄貝沙坦對(duì)慢性腎小球腎炎患者炎癥因子濃度的作用 (1)

1、研究背景 ARB類藥物廣泛應(yīng)用于高血壓的治療，由于它的腎臟保護(hù)作用，尤其適用于蛋白尿患者。 根據(jù)日本高血壓學(xué)會(huì)的高血壓治療指南，ARB藥物為蛋白尿高血壓患者的一線推薦用藥。這些患者的目標(biāo)血壓為130/80mmHg，如果蛋白尿水平高于0.5g/d，血壓標(biāo)準(zhǔn)降低到125/75mmHg。研究背景 厄貝沙坦，被認(rèn)為有額外的腎臟保護(hù)作用。 有報(bào)道認(rèn)為體外試驗(yàn)證明ARB參與了過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）激活作用，增加了炎癥因子的表達(dá)。 這類藥物的臨床獲益尚未清楚。研究背景 對(duì)于代謝綜合征和糖尿病患者，激活PPAR 可以獲益，而針對(duì)非糖尿病患者報(bào)道較少。 肥胖是蛋白尿的高危因素，類似疾病被稱為肥胖

2、相關(guān)的腎小球疾病。 ARB可通過(guò)發(fā)揮PPAR激動(dòng)作用使患者獲益，尤其是在肥胖的蛋白尿患者中。 有報(bào)道指出脂聯(lián)素參與了蛋白尿形成。研究目的 評(píng)估在慢性腎小球腎炎的高血壓患者中肥胖和厄貝沙坦的抗炎效果的相互作用。 分析藥物作用的不同是否依賴于BMI。 因?yàn)橹?lián)素在足突狀細(xì)胞的損傷中有重要作用，進(jìn)一步評(píng)估脂聯(lián)素和蛋白尿的關(guān)系。研究設(shè)計(jì) 單中心，前瞻性，單組研究 由4周藥物導(dǎo)入期和22周藥物治療期組成 入選標(biāo)準(zhǔn)：輕中度的高血壓伴有中度蛋白尿和診斷慢性腎小球腎炎患者研究設(shè)計(jì) 排除標(biāo)準(zhǔn) 血壓高于180/100mmHg或低于130/80mmHg。 大量蛋白尿（尿蛋白/肌酐大于3.5g/g）或糖尿?。ㄌ腔t

3、蛋白大于5.8%或正服用降糖藥）。 有臨床活躍期的腫瘤或者明顯的炎癥（急性感染或慢性炎癥性疾病）。 患者已服用的RAS抑制劑（例如，ARB類藥物，ACE抑制劑，安體舒通和直接腎素抑制劑），糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑（如環(huán)孢素皮質(zhì)類固醇激素）的前兩個(gè)月內(nèi)。 其它抗高血壓的藥物（如氨氯地平作為鈣通道阻斷劑，利尿劑，-受體阻滯劑，-受體阻滯劑）。研究過(guò)程中如需要繼續(xù)服用可以影響代謝參數(shù)的藥物，如抗高脂血癥藥物，則不能改變劑量。劑量時(shí)間表 起始量100mg，前4周增加至200mg。 尿蛋白/肌酐小于0.5，目標(biāo)血壓130/80mmHg。 尿蛋白/肌酐大于0.5g/g，目標(biāo)血壓125/75mmHg。 最大劑

4、量持續(xù)到研究結(jié)束。 如果產(chǎn)生低血壓或血壓120/70mmHg，停止增加藥量。 血壓高于140/90mmHg，可加用鈣離子通道阻滯劑。檢測(cè)指標(biāo) 0、4和26周測(cè)量血壓和體重，同時(shí)收集血尿標(biāo)本。 檢測(cè)hs-CRP，TNF-，脂聯(lián)素，瘦素，IL-6 和胰島素，尿素氮，肌酸酐，血鉀，LDL-c， HDL-c和空腹血糖。 尿肌酐，蛋白，計(jì)算尿蛋白/肌酐比值。終點(diǎn)主要終點(diǎn) 評(píng)價(jià)用藥后體格檢查的變化和血尿參數(shù)變化次要終點(diǎn) 評(píng)價(jià)BMI改變和上述參數(shù)改變的關(guān)系 評(píng)估尿蛋白分泌和脂聯(lián)素濃度的關(guān)系統(tǒng)計(jì)方法 數(shù)據(jù)使用mean S.E表示。 使用Wilcoxon signed-rank test 評(píng)價(jià)研究前后參數(shù)改變。

5、 兩種參數(shù)的關(guān)系采用回歸分析。 相關(guān)性分析使用非參數(shù)的Theil和Sens回歸分析。 采用ANOVA分析比較BMI25和BMI25兩組代謝指數(shù)。 P25的患者中有改變。討論 一些研究團(tuán)隊(duì)報(bào)道合并糖尿病或肥胖的高血壓患者厄貝沙坦治療可改善代謝或炎癥指標(biāo)。 在非糖尿病患者中，厄貝沙坦改善了胰島素敏感性，但I(xiàn)L-6和TNF-水平并未改變。 本研究證實(shí)在非糖尿病的慢性腎小球腎炎患者中，厄貝沙坦也改善了相關(guān)的代謝指標(biāo)，并且和BMI相關(guān)。討論 在非糖尿病的慢性腎小球腎炎患者中厄貝沙坦的抗代謝效應(yīng)是本研究的重要發(fā)現(xiàn)。 在體研究顯示，厄貝沙坦可能發(fā)揮促進(jìn)PPAR-的激活作用。 本研究還發(fā)現(xiàn)厄貝沙坦改善了LDL

6、-c水平，這在糖尿病患者中有類似報(bào)道。討論 無(wú)任何代謝指標(biāo)的改善和血壓相關(guān)，因此認(rèn)為厄貝沙坦的抗炎作用是獨(dú)立作用于細(xì)胞因子水平的。討論 脂聯(lián)素的水平降低直接導(dǎo)致腎小球足細(xì)胞功能惡化，從而導(dǎo)致蛋白尿，這可能是肥胖相關(guān)的腎小球腎炎的機(jī)制。 本研究中脂聯(lián)素水平在高BMI組有很大改變，驗(yàn)證了體外研究中ARB藥物在PPAR-的激活作用導(dǎo)致了脂肪細(xì)胞因子的分泌。 脂聯(lián)素和蛋白尿顯著相關(guān)跟前期的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致討論 尿蛋白的減少伴或不伴脂聯(lián)素的升高，因此推斷有兩種機(jī)制： 脂聯(lián)素-足細(xì)胞依賴和脂聯(lián)素-非足細(xì)胞依賴的機(jī)制。 脂聯(lián)素的獨(dú)立作用機(jī)制認(rèn)為跟藥物減少了出球小動(dòng)脈的阻力和其他細(xì)胞因子，如IL-13相關(guān)。討論 未發(fā)現(xiàn)eGFR改變和蛋白尿的相關(guān)性，因此，藥物導(dǎo)致的腎功能改變可能并不是蛋白尿增加的原因。局限性 入組患者人數(shù)的限制。 治療后平均血壓131/81mmHg，稍高于目標(biāo)血壓。 有報(bào)道認(rèn)為PPAR的激活作用廣泛存在于ARB類藥物，而厄貝沙坦較弱于替米沙坦。但厄貝沙坦已被廣泛應(yīng)用，并具有較高的腎