腫瘤血栓臨床研究-..(陸舜)解析資料講解

1、腫瘤血栓臨床研究-.(陸舜)解析2010年年CSCO年會(huì)年會(huì)靜脈血栓栓塞癥靜脈血栓栓塞癥 （VTE）主要的致死性疾病之一主要的致死性疾病之一 每年每年VTE導(dǎo)致的死亡人數(shù)比乳腺癌或艾滋病死亡人數(shù)多導(dǎo)致的死亡人數(shù)比乳腺癌或艾滋病死亡人數(shù)多45倍倍1,2 在美國(guó)每年肺栓塞癥（在美國(guó)每年肺栓塞癥（PE）導(dǎo)致約三十萬人死亡）導(dǎo)致約三十萬人死亡1 VTE住院患者致死率住院患者致死率1 = 12% PE: 老年患者中年死亡率達(dá)老年患者中年死亡率達(dá) 39% 3 DVT: 老年患者中年死亡率達(dá)老年患者中年死亡率達(dá) 21% 3ACS. Breast cancer facts and figures. 2001.

2、Anderson, et al. Arch Intern Med 1991.Kniffin WD Jr, et al. Arch Intern Med 1994;154(8):861-6.Clagett, et al. Chest 1995;108:312S-334S.PE也許是住院患者中最有可能預(yù)防的致死性疾病42010年年CSCO年會(huì)年會(huì)腫瘤與腫瘤與VTE流行病學(xué)流行病學(xué) 在所有在所有VTE中中: 約 20%發(fā)生于腫瘤患者 VTE 提示患者可能患有隱匿性腫瘤 10%特發(fā)性VTE的患者2年內(nèi)發(fā)現(xiàn)腫瘤 所有腫瘤患者中所有腫瘤患者中: 15% 發(fā)生有癥狀的VTE 約50%進(jìn)行病理解剖的腫瘤病人患

3、有 VTE 20%的腫瘤患者反復(fù)發(fā)生特發(fā)性VTE 25% 的腫瘤患者發(fā)生雙側(cè)DVT 與未患腫瘤的與未患腫瘤的VTE患者相比患者相比: 新發(fā)，復(fù)發(fā)VTE風(fēng)險(xiǎn)高 使用抗凝藥物出血風(fēng)險(xiǎn)高 死亡風(fēng)險(xiǎn)高2010年年CSCO年會(huì)年會(huì)Naluri SR et al. JAMA. 2008;300:2277貝伐珠單抗增加貝伐珠單抗增加33的癥狀性的癥狀性VTE風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)2010年年CSCO年會(huì)年會(huì)VTE嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量2010年年CSCO年會(huì)年會(huì)68,183 patients; 32 countries; 358 sitesFirst patient enrolled August

4、2, 2006;Last patient enrolled January 4, 2007ENDORSE : WORLDWIDE (Lancet 2008; 371: 387-394)2010年年CSCO年會(huì)年會(huì)MedicalSurgical52% at risk for VTE(50% receive ACCPrecommended prophylaxis)64% at risk for VTE59% receive ACCP recommended prophylaxis42% at risk for VTE40% receive ACCP recommended prophylaxisE

5、NDORSE研究研究全球全球VTE預(yù)防現(xiàn)狀預(yù)防現(xiàn)狀腫瘤患者的腫瘤患者的VTE預(yù)防仍然被忽視預(yù)防仍然被忽視1.Kakkar AK et al. Oncologist. 2003;8:381-3882.Stratton MA et al. Arch Intern Med. 2000;160:334-3403.Bratzler DW et al. Arch Intern Med. 1998;158:1909-1912Cancer:FRONTLINE Survey1 3891 Clinician RespondentsRate of Appropriate Prophylaxis, %Major Su

6、rgery2Major Abdominothoracic Surgery (Elderly)3Medical Inpatients4Confirmed DVT (Inpatients)5Cancer: SurgicalCancer: Medical4.Rahim SA et al. Thromb Res. 2003;111:215-2195.Goldhaber SZ et al. Am J Cardiol. 2004;93:259-2622010年年CSCO年會(huì)年會(huì)小結(jié)小結(jié) 腫瘤與腫瘤與VTE關(guān)系密切，發(fā)病率高關(guān)系密切，發(fā)病率高 VTE給腫瘤患者帶來嚴(yán)重危害給腫瘤患者帶來嚴(yán)重危害 VTE的防治

7、須引起進(jìn)一步的重視的防治須引起進(jìn)一步的重視2010年年CSCO年會(huì)年會(huì)抗凝藥物應(yīng)用于腫瘤患者VTE的防治2010年年CSCO年會(huì)年會(huì)2010年年CSCO年會(huì)年會(huì)化療腫瘤患者的血栓預(yù)防PROTECHT研究研究 研究對(duì)象研究對(duì)象 發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或局部進(jìn)展的腫瘤患者 肺癌 乳腺癌 胃腸道腫瘤 (胃、結(jié)腸、直腸、胰腺) 卵巢癌 頭&頸部腫瘤 ECOG 功能狀態(tài) = 2 (能下床活動(dòng)患者) 研究排除進(jìn)行輔助化療或新輔助化療的患者2010年年CSCO年會(huì)年會(huì)1166 例接受化療的腫瘤患者例接受化療的腫瘤患者安慰劑安慰劑 隨機(jī)化隨機(jī)化 *1:2那屈肝素那屈肝素3800 IU (0,4ml) OD從化療

8、起始日 (第1輪化療或新療程)計(jì)劃貫穿整個(gè)化療過程或最高持續(xù)4個(gè)月 4個(gè)月時(shí)進(jìn)行療效分析& 隨訪1年* 那屈肝素組每隨機(jī)入選1名患者，安慰劑組入選1名患者安慰劑對(duì)照、雙盲、多中心、基于臨床結(jié)果的研究化療腫瘤患者的血栓預(yù)防PROTECHT研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)2010年年CSCO年會(huì)年會(huì)化療腫瘤患者的血栓預(yù)防PROTECHT研究研究:那屈肝素組顯著降低化療患者的那屈肝素組顯著降低化療患者的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn) 2個(gè)組中各發(fā)生11起靜脈血栓栓塞事件血栓栓塞事件中有15起發(fā)生在肺癌患者 (那屈肝素組4%，安慰劑組8.8。NNT = 22.7%)事件發(fā)生率P=0.033P=0.177P=NS20

9、10年年CSCO年會(huì)年會(huì)運(yùn)用低分子肝素對(duì)普外科手術(shù)患者進(jìn)行運(yùn)用低分子肝素對(duì)普外科手術(shù)患者進(jìn)行VTE預(yù)防能降低病死率預(yù)防能降低病死率n速碧林與安慰劑在接受普外科手術(shù)的癌癥與非癌癥患者中的比較n4498名病人，多中心、隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)n33.5% 伴有癌癥n那屈肝素 (0.3 mL 每天一次) vs. 安慰劑， 至少7天Pezzuoli G et al. Int Surg 1989;74:205-10 術(shù)后出血較安慰劑組少 (p 0.01)0.36%0.80%0.09%0.18%患者 (%)010.50.09%0.36%p 0.05p 0.05NS總死亡率致死性PE血栓栓塞性死亡率安慰劑那屈肝素 0

10、.3 mL2010年年CSCO年會(huì)年會(huì)速碧林速碧林 vs. VKA在癌癥和非癌癥在癌癥和非癌癥VTE患者中的長(zhǎng)期治療患者中的長(zhǎng)期治療 ：至少在預(yù)：至少在預(yù)防出血方面有好的效果防出血方面有好的效果n多中心，隨機(jī)，開放標(biāo)簽試驗(yàn)，202名近端DVT患者n6.2% 合并癌癥n那屈肝素 (0.1 mL/10 kg od) vs.醋硝香豆素 ，3個(gè)月 (初始治療10天之后開始，初始治療： 那屈肝素 0.1 ml/10 kg bid，用于所有病人）Lopaciuk S et al. Thromb Haemost 1999;81:26-31 02468復(fù)發(fā)性 VTE 出血7.1%9.5%4.1%事件 (%)N

11、S7.4%NS105.1%6.3% 死亡NS醋硝香豆素那屈肝素2010年年CSCO年會(huì)年會(huì)隨機(jī)，開放標(biāo)簽試驗(yàn)，158名DVT患者22.2% 合并癌癥那屈肝素 (0.1 mL/10 kg bid ，使用3 個(gè)月；隨后，如有需要，改為每天一次，再使用3個(gè)月) vs.醋硝香豆素 ,使用 3 至6 個(gè)月 (這在初始治療后使用，初治：全部患者，那屈肝素0.1 mL/10 kg bid ，治療至少3天) 速碧林速碧林 vs. VKA在癌癥和非癌癥在癌癥和非癌癥VTE患者中的長(zhǎng)期治療患者中的長(zhǎng)期治療 : 至少在至少在預(yù)防預(yù)防出血方面有好的效果出血方面有好的效果Lopez-Beret P et al. J V

12、asc Surg 2001;33:77-90 0246810 第1年VTE 復(fù)發(fā) 主要出血 小出血事件 (%)2.5%9.1%0%5.2%0%4.9%.醋硝香豆素那屈肝素2010年年CSCO年會(huì)年會(huì)Lee AYY et al. N Engl J Med. 2003;349:146-153患者合并實(shí)體惡性腫瘤和急性VTE所有患者接受達(dá)肝素 200 IU/kg od 5-7 天治療 達(dá)肝素1 月 200 IU/kg Qd 5 月 160 IU/kg Qd維生素 K 拮抗劑6 個(gè)月治療期間復(fù)發(fā)性VTECLOT 研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)2010年年CSCO年會(huì)年會(huì)隨機(jī)化后天數(shù) 05 10 15 20 2503

13、06090120150180210復(fù)發(fā)性 VTE (%)風(fēng)險(xiǎn)下降 52%p=0.0017達(dá)肝素VKALee AYY et al. N Engl J Med. 2003;349:146-153復(fù)發(fā)性 VTE在長(zhǎng)期在長(zhǎng)期VTE治療中，低分子肝素比治療中，低分子肝素比VKA更有效更有效2010年年CSCO年會(huì)年會(huì)長(zhǎng)期長(zhǎng)期VTE治療，治療，低分子肝素低分子肝素比比VKA更安全更安全結(jié)果結(jié)果達(dá)肝素達(dá)肝素n=336VKAn=336p 值值*主要出血19 (5.6%)12 (3.6%)0.27任何出血46 (13.6%)62 (18.5%)0.093*Fishers exact test.Lee AYY e

14、t al. N Engl J Med. 2003;349:146-1532010年年CSCO年會(huì)年會(huì)其他腫瘤相關(guān)性其他腫瘤相關(guān)性VTE治療研究治療研究NS0.03NSNSNSNR0.090.030.092010年年CSCO年會(huì)年會(huì)不同低分子肝素間的比較速碧林速碧林 0.3 mL在接受腹部手術(shù)的癌癥與非癌癥患在接受腹部手術(shù)的癌癥與非癌癥患者中比達(dá)肝素者中比達(dá)肝素2500 IU更有效更有效隨機(jī)、開放試驗(yàn)，194 名接受腹部手術(shù)的高風(fēng)險(xiǎn)病人high-risk patients undergoing abdominal surgery47.4% 伴有癌癥那屈肝素 (0.3 mL od) vs. 達(dá)肝素

15、 (2500 IU od)，術(shù)前2h開始，使用9天 。Bounameaux H et al. Arch Surg 1993;128:326-8 16.3%32.3%總的DVT(%)01020304050p=0.012沒有出血風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)數(shù)據(jù)總的DVT達(dá)肝素 2500 IU那屈肝素 0.3 mL2010年年CSCO年會(huì)年會(huì)不同低分子肝素間的比較FX140研究：在接受癌癥手術(shù)的患者中，速碧林研究：在接受癌癥手術(shù)的患者中，速碧林0.3mL治治療組出現(xiàn)臨床療組出現(xiàn)臨床VTE的發(fā)生率較依諾肝素的發(fā)生率較依諾肝素40 mg組低組低Simonneau G et al. Blood 2005;106 (abstr

16、act 552)1.4%1 DVT; 0 PE(%)0.2%0.51.01.5p 0.055 DVT;5 PE依諾肝素 40 mg那屈肝素 0.3 mL癥狀性VTEn多中心、隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)，1288例患者接受結(jié)直腸腫瘤手術(shù)n那屈肝素 0.3 mL (2850 IU) od vs. 依諾肝素 40 mg (4000 IU) od, 術(shù)前 24 h 開始2010年年CSCO年會(huì)年會(huì)不同低分子肝素間的比較FX140研究：速碧林研究：速碧林 0.3 mL在接受癌癥手術(shù)的患者在接受癌癥手術(shù)的患者中比依諾肝素有更少主要出血事件中比依諾肝素有更少主要出血事件Simonneau G et al. Blood

17、2005;106 (abstract 552)(%)7.3%11.5%p=0.012速碧林 0.3 mL組有36%的下降NNH=2402468101214依諾肝素 40 mg那曲肝素 0.3 mL主要出血事件2010年年CSCO年會(huì)年會(huì)小結(jié)小結(jié) LMWH vs 安慰劑，預(yù)防腫瘤安慰劑，預(yù)防腫瘤VTE更有效且不增更有效且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)加出血風(fēng)險(xiǎn) LMWH vs VKA，長(zhǎng)期治療腫瘤，長(zhǎng)期治療腫瘤VTE更有效更有效 研究顯示，那屈肝素在療效和安全性方面較其他研究顯示，那屈肝素在療效和安全性方面較其他低分子肝素有一定優(yōu)勢(shì)低分子肝素有一定優(yōu)勢(shì)2010年年CSCO年會(huì)年會(huì)延長(zhǎng)癌癥患者生存期: 假說201

18、0年年CSCO年會(huì)年會(huì)肝素抗腫瘤的可能性機(jī)制肝素抗腫瘤的可能性機(jī)制凝結(jié)物的拮抗乙酰肝素酶的拮抗抗腫瘤細(xì)胞黏著免疫系統(tǒng)活動(dòng)的催化Prandoni P et al. Lancet Oncol 2005;6:40110.2010年年CSCO年會(huì)年會(huì)肝素的抗轉(zhuǎn)移效應(yīng)肝素的抗轉(zhuǎn)移效應(yīng): 血小板選擇素（血小板選擇素（P-Selectin）假說）假說癌細(xì)胞唾液酸化的路易斯寡糖 Sialyl Lewis x/a配體 for 通過干擾血小板選擇素在腫瘤細(xì)胞、血小板和內(nèi)皮之間的黏附，減少腫瘤的轉(zhuǎn)移血小板-內(nèi)皮2010年年CSCO年會(huì)年會(huì) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 901000306090

19、 120180240300360DalteparinOACHR 0.94 P-value = 0.40Days Post RandomizationProbability of Survival, %Lee AY et al. J Clin Oncol. 2005; 23:2123-9.CLOT研究：所有患者研究：所有患者12月死亡率沒有改善月死亡率沒有改善2010年年CSCO年會(huì)年會(huì)LMWH對(duì)小細(xì)胞肺癌研究對(duì)小細(xì)胞肺癌研究 84 patients randomized: CEV +/- LMWH (18 weeks) Patients balanced for age, gender, st

20、age, smoking history, ECOG performance status2004;2:1266Chemotherapyplus DalteparinChemo aloneP-value1-y overall survival, %51.329.50.012-y overall survival, %17.2 0.00.01Median survival, m13.0 8.00.01CEV = cyclophosphamide, epirubicin, vincristine; LMWH = Dalteparin, 5000 units daily2010年年CSCO年會(huì)年會(huì)那

21、屈肝素拮抗那屈肝素拮抗P選擇素依賴性腫瘤細(xì)胞選擇素依賴性腫瘤細(xì)胞的交互作用的交互作用粘合流動(dòng)黑色素瘤細(xì)胞粘合流動(dòng)黑色素瘤細(xì)胞 (B16) 至至P-選擇素涂層表面選擇素涂層表面Ludwig RJ. Thromb Haemost 2006;95:535-40 對(duì)照組: 46 4 cells/mm2/min 那屈肝素 (10 U/mL): 19 4 cells/mm2/min i.e. 59% 拮抗, p 0.001 vs. 對(duì)照組 依諾肝素 (10 U/mL): 37 7 cells/mm2/min 依諾肝素 (150 U/mL): 29 4 cells/mm2/min p=0.02 vs. 對(duì)照

22、組2010年年CSCO年會(huì)年會(huì)那屈肝素抑制體內(nèi)黑色素瘤轉(zhuǎn)移那屈肝素抑制體內(nèi)黑色素瘤轉(zhuǎn)移IC 50那屈肝素那屈肝素依依諾諾肝素肝素Anti-Xa U735g5935450%的抑制藥物濃度，實(shí)驗(yàn)性肺轉(zhuǎn)移老鼠體內(nèi)試驗(yàn)inhibitory drug concentration (IC 50) for inhibiting in vivo experimental lung metastasis in mice體內(nèi)抗轉(zhuǎn)移效應(yīng)與LMWH在體外抑制P選擇素介導(dǎo)的粘合能力相關(guān)Ludwig RJ. Thromb Haemost 2006;95:535-402010年年CSCO年會(huì)年會(huì)MALT的研究設(shè)計(jì)Klerk

23、 CPW et al. J Clin Oncol 2005;23:2130-5302 名無治療實(shí)體惡性腫瘤患者*第1 和 2 周: 每天2次- 0.4 mL 如 70 kg第 3 到 6周: 相同劑量 每天1次那屈肝素(n=148)*安慰劑(n=154)死亡率無無VTE癌癥患者生存期的延長(zhǎng)：癌癥患者生存期的延長(zhǎng)： 速碧林速碧林 vs. 安慰劑安慰劑2010年年CSCO年會(huì)年會(huì)MALT研究中的癌癥類型研究中的癌癥類型癌癥癌癥類類型型那屈肝素那屈肝素 (n=148)安慰安慰劑劑 (n=154)結(jié)直腸12%23%乳腺21%12%肺12%10%胃或食管10%7%肝，膽囊或肝門部膽管7%6%前列腺7%6

24、%胰腺5%6%其他26%30%Klerk CPW et al. J Clin Oncol 2005;23:2130-52010年年CSCO年會(huì)年會(huì)速碧林延長(zhǎng)無速碧林延長(zhǎng)無VTE癌癥患者生存期癌癥患者生存期生存中位數(shù)生存中位數(shù)總總的人數(shù)的人數(shù)那屈肝素8.0 月HR: 0.75 0.59-0.96安慰劑6.6 月?lián)撛诨旌弦蛩卣{(diào)整后，HR=0.76 0.58 to 0.99 (這些因素包括：平均壽命，WHO 的數(shù)據(jù), 伴隨的治療, 腫瘤類型和組織學(xué)結(jié)構(gòu))Klerk CPW et al. J Clin Oncol 2005;23:2130-5生存率p=.021隨機(jī)化后時(shí)間（月）2010年年CSCO年會(huì)年會(huì)對(duì)于平均壽命對(duì)于平均壽命 6個(gè)月的癌癥患者，個(gè)月的癌癥患者，速碧林有更好的療效速碧林有更好的療效生存中位數(shù)生存中位數(shù)平均壽命平均壽命 6 個(gè)月的患者個(gè)月的患者 那屈肝素15.4 月HR: 0.64 0.45-0.90 安慰劑9.4 月Klerk CPW et