關(guān)于FDA抗腫瘤化藥和生物制劑臨床研究終點指標指導原則(草案)

1、關(guān)于FDA抗腫瘤化藥和生物制劑臨床研究終點指標指導原則（草案）簡介摘要：該指導原則（草案）由FDA于2005年4月公開征求意見，其所涉及的主要內(nèi)容反映了目前FDA就抗腫瘤藥物在臨床試驗中如何選擇和評價終點指標的一個傾向，從中可為我國抗腫瘤新藥（包括中藥新藥）研發(fā)思路提供參考。 本部分主要就該指導原則（草案）中討論的有關(guān)終點指標進行介紹。 正文： 在腫瘤學中，生存期是臨床獲益的金標準，但實際上FDA也認可采用別的腫瘤終點指標來批準藥物上市。在上個世紀70年代，F(xiàn)DA通常是基于客觀應(yīng)答率（objective response rate，ORR）來決定是否批準一個抗腫瘤藥物。到了80年代早期，經(jīng)腫瘤

2、藥物咨詢委員會（Oncologic Drugs Advisory Committee ，ODAC）討論后，F(xiàn)DA認為應(yīng)基于更直接的臨床獲益證據(jù)，如改善生存期或患者的生存質(zhì)量（Quality Of Life，QOL）、改善身體功能或改善腫瘤相關(guān)癥狀，其臨床獲益并非一直通過客觀應(yīng)答率（ORR）來反映。此后的10多年，無病生存期（Dsease-Free Srvival，DFS）和持續(xù)的完全應(yīng)答作為終點指標被認可。 本指導原則（草案）所涉及的主要終點指標討論包括整體生存期（Overall Survival）、基于腫瘤評價的終點指標（如無病生存期、客觀應(yīng)答率、進展時間、無進展生存期、治療失敗時間）以及基

3、于癥狀評價的終點指標。具體見下表： 表1.重要的腫瘤公認終點指標比較  終點指標證據(jù)的適用性評價優(yōu)點缺點整體生存期（Overall Survival）臨床受益·需要隨機研究·盲法并非必須·普遍接受的直接反映臨床受益的指標 ·容易觀察 ·最佳指標·要求更大樣本的研究 ·要求更長時期的觀察 ·受到交叉治療的潛在影響 ·不能捕獲到癥狀受益 ·包括了非腫瘤死亡無病生存期(Disease-Free  rvival)加速通過或常規(guī)通過的替代指標·隨機研究需要·首選盲法

4、研究·一定程度上考慮到臨床受益 ·相對于生存期而言需要更少的樣本和較短的研究周期·多數(shù)情況下不是證實生存期的替代指標·不能保持觀察的中立，易產(chǎn)生評價偏倚 ·存在不同定義客觀應(yīng)答率（ORR）加速通過或常規(guī)通過的替代指標·常選用單臂或隨機研究 ·在比較研究中需首選盲法·在單臂研究中可以作出評價·不是一個臨床獲益的直接指標 ·通常在少量人群中即可反映藥物活性 ·與生存期相比數(shù)據(jù)稍顯復雜完全應(yīng)答率(CompleteResponse,CR)加速通過或常規(guī)通過的替代指標·常用單臂或隨機研

5、究 ·在比較研究中需首選盲法·在一定條件下，持久的CR代表明顯的獲益 ·在單臂研究中可被評價·幾乎沒有一個藥可產(chǎn)生高完全應(yīng)答率 ·與生存期相比數(shù)據(jù)稍顯復雜無進展生存期(Progression-Free Survival ,PFS）加速通過或常規(guī)通過的替代指標·需要進行隨機研究 ·首選盲法 ·推薦盲法復審·通過觀察腫瘤的應(yīng)答和穩(wěn)定來反映藥物活性 ·在治療中通常評價先于變化 ·與癥狀終點指標相比缺失值較少 ·與生存期比較可用于評價更早和小樣本的研究·存在不同的定義 &#

6、183;不是臨床獲益的直接指標 ·不是一個經(jīng)證實的生存期替代指標 ·與生存期相比不能被精確觀測 ·易產(chǎn)生評價偏倚 ·需要進行頻繁的放射研究 ·與生存期相比數(shù)據(jù)龐大且復雜癥狀終點指標(Symptom Endpoints)臨床獲益·通常需要隨機盲法研究（除非終點指標有一個客觀成份，且效應(yīng)明顯見正文）·臨床受益的直接觀察指標·在腫瘤臨床試驗中盲法實施困難 ·缺失值常見 ·沒有一個專門用于觀測腫瘤具體癥狀的設(shè)備 ·與生存期相比數(shù)據(jù)龐大且復雜 1、整體生存期（Overall Survi

7、val） 整體生存期定義為隨機選擇的時間直到死于各種原因為止，適用于對意向性治療人群（Intent To Treat ，ITT）進行觀察。生存期是最可靠的腫瘤終點指標，當研究能充分評價生存期時，它就是最佳的終點指標。生存期的改善毫無疑問反映臨床受益。一旦記錄有死亡時間，這個終點指標是精確的且容易觀察。 作為主要終點指標的生存期關(guān)鍵不是置疑一個經(jīng)證實了的生存期獲益價值，而是難在采用大樣本和足夠長時間來研究生存期的改善，并由于后續(xù)的抗腫瘤治療效應(yīng)摻雜其中而難于肯定受試藥對生存期的影響，或者擔心藥物可能對接受過治療的人群僅有小部分有效，而難于觀察出對整個受試人群的生存期療效。 2、基于腫瘤評價的終點

8、指標 基于腫瘤評價的終點指標精確性和臨床意義可因腫瘤不同而不同。例如，在惡性間皮瘤和胰腺癌中的應(yīng)答率結(jié)果是不可信的，因為目前可用的影像學檢查從形態(tài)特征上說很難測量這些腫瘤大小。 當批準藥物的主要研究終點指標是基于腫瘤大小時（如無進展生存期或ORR），特別是當研究本身不能做到盲法時，建議腫瘤終點指標的評價通常由不知道研究治療如何分配的主要復審者予以核實。 2.1、無病生存期（Disease-Free Survival，DFS） 無病生存期（DFS）通常定義為隨機選擇某個時間直到腫瘤復發(fā)或因各種原因出現(xiàn)死亡。一個重要的考慮是DFS延長是否意味著本質(zhì)上的獲益或僅僅是生存期延長的一個潛在替代指標。20

9、03年12月，ODAC一致認為DFS延長代表著臨床獲益，但是這個利益的大小應(yīng)當與輔助治療的毒性仔細權(quán)衡比較，特別應(yīng)注意對患者功能的影響。2004年5月， ODAC建議如果某些條件能被滿足的話，DFS應(yīng)被認為是手術(shù)輔助條件下抗結(jié)腸癌藥物的一個可接受的終點指標。 我們建議方案應(yīng)就DFS定義和研究、訪視的時間作出具體的規(guī)定。因為許多原因（包括腫瘤相關(guān)癥狀、藥物毒性、焦慮）可不按時間表評價，由于不按時間表評價在其頻率或原因方面的組間差異可能產(chǎn)生偏倚。如果可行，這個潛在的偏倚可以采用受試者和研究者對治療分配的雙盲來將其最小化。由于未按時間表評價所導致的偏倚潛在效應(yīng)可以采用比較兩治療組間的訪視頻率并通過對

10、從不按時間訪視到下一個預定訪視的分配事件進行統(tǒng)計分析來給予評價。 DFS定義的另一個問題是之前沒有腫瘤進展發(fā)生死亡能否記為DFS事件（疾病復發(fā)）或應(yīng)在統(tǒng)計分析中進行審查。所有關(guān)于死亡的統(tǒng)計分析方法均有一定局限性。看似較小產(chǎn)生偏倚的方法是將所有死亡均認為由疾病復發(fā)所致。這個方法的局限性在于潛在地削減了研究中的統(tǒng)計作用（沖淡了非腫瘤死亡的癌癥相關(guān)事件）和潛在地、不真實地延長了長期無人觀察死亡患者的DFS評價。如果各研究組長期訪視的頻率不同或者如果因藥物毒性的非隨機脫落，后者可能產(chǎn)生偏倚。一些分析將腫瘤相關(guān)死亡認為是DFS事件和審查非腫瘤死亡。這個方法在死亡原因明確之后可能存在偏倚。而且，任何一個審

11、查患者的方法，無論是死亡還是最后一次訪視，均假定經(jīng)審查的患者與未經(jīng)審查的患者有同樣的復發(fā)風險。這個關(guān)鍵的假設(shè)需在任何可能的死因上進行仔細檢查。由于除了癌癥之外的死因普遍存在（如研究早期轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者），故審查死因是適當?shù)摹?2.2、客觀應(yīng)答率（Objective Response Rate，ORR） ORR是指瘤體縮小達到預計值并能持續(xù)到預計的最低時限要求的患者比例。應(yīng)答期通常是指從最初應(yīng)答開始直至證實出現(xiàn)腫瘤進展這段時間。FDA一般定義ORR為完全應(yīng)答加上部分應(yīng)答之和。 一些申請人已經(jīng)提議將疾病穩(wěn)定作為ORR的一個組成部分。而疾病穩(wěn)定作為一個獨立的觀察指標被提出來，實際表現(xiàn)為進展時間或無

12、進展生存期的一個組成部分。決定ORR臨床和調(diào)整意義的重要觀點包括應(yīng)答期、完全應(yīng)答百分比、治療毒性以及有關(guān)腫瘤相關(guān)癥狀的改善。 2.3、進展時間（Time to Progression，TTP）和無進展生存期（Progression-Free Survival，PFS） 過去，進展時間和無進展生存期很少用作藥物批準的主要終點指標?？梢郧逦胤从吵雠R床獲益的癥狀進展時間很少被評價，但是在良好設(shè)計（通常是盲法）的試驗中是一個可信的終點指標。2003年12月，ODAC討論了TTP和PFS在抗癌藥批準中潛在角色，相對于TTP而言委員會更傾向于PFS。ODAC建議依靠這些終點指標來選擇臨床定位，例如完全應(yīng)

13、答率很低的疾病或當在臨床試驗中證明生存期獲益很困難時。多數(shù)患者有明顯的癥狀時，ODAC傾向于觀察腫瘤應(yīng)答和癥狀獲益。腫瘤進展的定義變化相差較大，所以重要的是應(yīng)在方案中加以詳細地具體說明。 、PFS作為支持藥物上市的終點指標 PFS作為支持抗腫瘤藥上市的一個終點指標，其優(yōu)缺點在表1中已列出。PFS的優(yōu)點在于它能反映腫瘤的生長（這個現(xiàn)象可能反映了腫瘤相關(guān)疾病或死亡的因果聯(lián)系），可以于生存獲益證實前被評價，不會受到后續(xù)治療的潛在的易混淆的影響（除非血液標記物的惡化導致先于進展改變治療）。而且，PFS的結(jié)果比生存期結(jié)果出現(xiàn)得更早，因此一個特定的優(yōu)勢，說3個月的平均改善代表一個比稍后發(fā)生的3個月平均生存

14、獲益更大的（因而更易被發(fā)現(xiàn)）風險比改善。但是，PFS作為許多不同惡性腫瘤的生存期替代指標很難正式確認。數(shù)據(jù)通常對生存期和PFS結(jié)果的關(guān)聯(lián)性不能充分進行有力評價。腫瘤試驗規(guī)模常常偏小，證實現(xiàn)有藥物的生存獲益通常有限。PFS作為支持藥品上市許可的終點指標角色隨不同腫瘤而變化。在一些情況下，PFS延長可能是一個支持藥品常規(guī)批準的可接受的臨床獲益替代終點指標，在其它情況下，它可能作為加快通過的反映臨床獲益的替代指標。需重點考慮的是治療效應(yīng)大小、治療中的毒性方面、臨床獲益以及可利用治療的毒性。這些觀點將結(jié)合具體瘤種在以后的指導原則中加以討論。 、 PFS試驗設(shè)計問題 關(guān)于在方案和統(tǒng)計分析計劃中加以細化P

15、FS的評價、觀察和分析等方法學是重要的。在方案中仔細定義腫瘤進展標準也非常重要。這里沒有定義進展的權(quán)威的常規(guī)標準。申請人用過許多不同的標準，包括RECIST標準。在絕大多數(shù)已公開出版的PFS標準中提及的主要綱要應(yīng)在方案和統(tǒng)計分析計劃中用其它細節(jié)加以補充。為防止出現(xiàn)偏倚，訪視和放射性評價應(yīng)注意組間均衡性非常重要。研究應(yīng)盡可能采用盲法。當患者或研究者的評價作為進展終點的組成部分時，盲法研究尤為重要。FDA和申請人就方案、CRF表上數(shù)據(jù)記錄、統(tǒng)計分析計劃（包括缺失值分析和方法審查）以及如可適用的一個獨立的終點指標復審委員會操作流程（附錄4有相關(guān)討論）等預先達成一致是很重要的。反復訪視頻率的結(jié)果已爭論

16、過。頻繁定期的評價取決于腫瘤分期分型，以保證多數(shù)進展事件能通過放射掃描檢查出來，而不是癥狀事件。這種方法增加了研究的費用和難度，也包括增加了研究者數(shù)據(jù)收集負擔和患者的掃描數(shù)量，而且不能反映臨床操作標準。 、PFS的分析 PFS分析因缺失值變得復雜。方案應(yīng)詳細說明制定每個患者恰當評價的具體內(nèi)容非常重要（例如一次訪視按計劃完成對腫瘤的全部評價）。分析計劃應(yīng)大致描述各治療組隨訪充分的比較，并應(yīng)詳細說明關(guān)于審查到隨訪不完整或有缺失時應(yīng)如何處理。例如，如果先于進展事件前缺失一次或更多的隨訪評價，進展事件應(yīng)如何確定日期？分析計劃詳細說明主要分析和一個或更多的敏感分析非常重要。例如，在前述例子中，主要分析可

17、能將觀察到進展的實際日期作為進展日期。敏感分析可能將最后一次充分評價的訪視作為進展日期。雖然兩種方法都存在問題（最好的解決辦法是缺失值一個也沒有），如果結(jié)論得到主要分析和敏感分析結(jié)果的支持，該結(jié)論仍可能是有效的。如果申請人能足以支持其它方法，也可考慮。分析計劃應(yīng)評估超過預期固定的隨訪時間的死亡患者例數(shù)。諸如這種死亡的不均衡可能使得PFS觀察出現(xiàn)偏倚，使得未能充分隨訪的PFS人為延長。 因為進展數(shù)據(jù)從不同來源（包括未按時間計劃訪視時的體檢和不同型號的放射性掃描）和不同時間被收集，每次評價訪視的數(shù)據(jù)收集努力應(yīng)被限制在先于訪視的一個確定的短期間隔里很重要。當超過較長時間收集數(shù)據(jù)時，問題就會產(chǎn)生：什么

18、日期能作為進展日期或?qū)彶槿掌?？一個普遍的方法是將最早觀察到進展的時間作為進展，當最后一次放射性評價表明仍未進展時作為審查時間。因為這個方法可能導致評價偏倚，特別是在非盲法試驗中，我們建議進展和審查時間（censoring times）應(yīng)為按計劃評價訪視的時間。如果采用盲法或很少按時間評價進行研究，相反，癥狀進展的時間研究應(yīng)用觀察到癥狀進展的實際時間。但是，PFS基于死亡的日期應(yīng)是死亡日期，而不是既定的訪視日期，因為發(fā)現(xiàn)死亡與訪視時間無關(guān)，且不能用其進行解釋。 、將來評價進展的方法 將來，其它進展評價方法應(yīng)作為常規(guī)批準或加快批準的替代終點指標。其中一個提議的方法是（不用日期）單獨的時間點評價，有

19、助于降低進展評價的復雜性和消除時間依賴性評價偏倚。在單獨的時間點分析中，進展將在基線和隨機確定的預先時間進行評價。如果患者先于這個具體時間出現(xiàn)進展，且經(jīng)放射性掃描證實，患者應(yīng)從研究中被剔除。所有其他患者應(yīng)在預定的隨訪時間中進行詳細的放射性評估。統(tǒng)計分析應(yīng)比較每個研究組隨機化后預期或提前出現(xiàn)進展的患者比例。這個方法的潛在問題是削弱了統(tǒng)計作用，與之前確定時間的不同在于同時丟失了小部分獲益，缺乏有關(guān)單個時間點分析和為人熟知的如無進展生存期以及整體生存期等終點指標的相關(guān)信息。雖然這種方法有一些優(yōu)點并減少了評價偏倚，先于進展的脫落研究與代替所有的進展終點指標一樣困難。這個方法的未來評價看似合理的地方在于

20、預測一個重要且持續(xù)的無進展生存期結(jié)果，和完整的無進展生存期數(shù)據(jù)收集不可能或不切實際。 2.4、治療失敗時間（Time to Treatment Failure ，TTF） 治療失敗時間（TTF）是一個復合的終點指標，即隨機選擇某個時間直到無論何種原因終止治療為止（包括因疾病進展，治療毒性和死亡）。根據(jù)其定義，TTF不推薦為藥物批準的終點指標，因其包括有有效性和毒性指標。例如，假設(shè)一個標準的對照藥（A藥），其生存獲益是已知的，但是是以相當大的毒性為代價，許多患者因其毒性過大而無法繼續(xù)治療。一個非毒性的受試藥（B藥）可能較A藥明顯延長TTF，因其毒性較小很少引起脫落。這些單獨的數(shù)據(jù)不能支持藥物批準

21、，因為它們不能證明B藥的有效性。藥物批準應(yīng)要求證實B藥的有效性，如生存期改善或其他臨床獲益。 3、包括癥狀評價的終點指標 癥狀改善一直被認為是臨床獲益，許多FDA批準的抗腫瘤藥采用患者癥狀進行評價和/或認為能反映癥狀改善的體征（如體征增加、減少滲出）作為有效性的主要證據(jù)。目前，用得更廣的健康相關(guān)生活質(zhì)量（Health-Related Quality of Life ，HRQL量表）已不再扮演這個角色。HRQL在一個關(guān)于患者報告結(jié)果（patient-reported outcomes，PRO）的獨立的FDA指導原則草案中會被討論。FDA依靠癥狀得分、體征以及反映明顯獲益的癥狀進行評價（如減輕食道

22、阻塞癥狀、更少的骨折發(fā)生、減小皮損的面積和數(shù)量、醫(yī)療行為為適應(yīng)骨轉(zhuǎn)移疼痛需要放射治療、醫(yī)生對體力狀況的評價以及患者報告的對癥狀程度的評價）。如果所要求的生存期獲益已被證明，F(xiàn)DA可以基于臨床獲益證據(jù)更早批準抗腫瘤藥上市。不言而喻，多數(shù)案例中的腫瘤患者是決定影響患者癥狀的最佳來源，因此PRO量表看來非常合適。正式的PRO量表被設(shè)計為集中在一些特別的癥狀（如疼痛程度）或一個廣泛的身體、情緒和活動觀察。 將體征和癥狀改善或QOL評價用作批準抗腫瘤藥的主要終點指標時要求區(qū)別腫瘤癥狀和藥物毒性，特別是當基于與有毒的陽性藥對照比較的證據(jù)。這會引起普通HRQL量表的一些特別問題，根據(jù)定義除了身體問題外，這個

23、量表包括別的內(nèi)容，是個多維量表。一個藥物優(yōu)于另一個經(jīng)全球HRQL方法所觀察的藥物具有明顯的有效性優(yōu)勢，可能僅僅提示該制劑或其用法相對于另一藥物表現(xiàn)出更低的毒性，這才是問題的關(guān)鍵，但它不是一個有效性觀察指標。為批準抗腫瘤藥目前所用的反映疾病狀態(tài)的終點指標（Morbidity Endpoints）表面上雖具有有效性（例如，基于功能評價的終點指標如吞咽固體、液體能力或無法吞咽對于患者和醫(yī)生而言具有明顯的價值），但未觀察相同程度下的獲益和毒性。 3.1、特殊癥狀終點 FDA給申請人建議的一個終點指標是腫瘤癥狀進展時間，一個類似與進展時間的終點指標。這個終點指標將直接觀察臨床獲益而不是作為一個潛在的替代

24、指標。申請人用這個方法時曾經(jīng)遇到過幾個問題。第一、由于很少的腫瘤試驗采用盲法，因而評價帶有偏倚且不可靠。第二、腫瘤進展和出現(xiàn)腫瘤癥狀通常是延遲的。通常在達到癥狀終點前，治療出現(xiàn)調(diào)整，混淆了結(jié)果。許多腫瘤試驗中采用的是未使用化療的患者，此類患者幾乎沒有明顯的腫瘤癥狀。第三、區(qū)分腫瘤癥狀和藥物毒性有時非常困難，這在討論治療失敗時間和HRQL提及過。在采用盲法治療、多數(shù)進展的患者有明顯的癥狀、目前缺乏有效的治療以及很少放療隨訪的條件下，采用癥狀進展時間和癥狀出現(xiàn)時間作為合理的終點指標是合適的。根據(jù)方案中規(guī)定的時間采用有效手段來仔細收集癥狀數(shù)據(jù)。 當一個藥物的益處是多方面時，復合的癥狀終點指標是合適的

25、。重要的是構(gòu)成終點指標的成份具有關(guān)聯(lián)性且一般具有相同的臨床重要性。已獲批準治療腫瘤骨轉(zhuǎn)移的藥物是基于一個或更多骨相關(guān)事件（skeletal-related event，SRE）所組成的獲益終點指標，而骨相關(guān)事件（SRE）被認為與疼痛或身體其它不適相聯(lián)系。SRE被定義為病理性骨折、骨的放射性治療及手術(shù)治療、以及椎骨壓縮。臨床獲益的應(yīng)答，復合的終點指標包括有由患者報告的疼痛和鎮(zhèn)痛劑的用量、由醫(yī)生報告的體力狀況，可部分支持抗胰腺癌藥物的批準。 研究中選擇恰當?shù)难芯咳巳菏亲C明癥狀獲益的關(guān)鍵?；€時的患者癥狀可以和一個絕對的癥狀應(yīng)答分析一起被評價。這個方法對于像肺癌這類疾病是恰當?shù)?，多?shù)患者在診斷時即有

26、癥狀。無癥狀的患者應(yīng)用最初癥狀發(fā)生時間進行分析。即使患者終止服用受試藥或開始服用一個新的藥物，如果隨訪到證實最初癥狀出現(xiàn)為止，癥狀進展仍可被評價。這個方法值得考慮，但很少被采用。 3.2、癥狀數(shù)據(jù)所面臨的問題 遞交FDA的癥狀數(shù)據(jù)分析中遇到許多問題。腫瘤學方面的最重要的問題是很少有試驗采用盲法，以至于觀察者可能的偏倚很難被排除。缺失值很普遍，以至于質(zhì)疑研究結(jié)論。至關(guān)重要的是頻繁的評價使得長期未被觀察到的差距最小化。另外，癥狀的嚴重度應(yīng)被關(guān)注，而不是只有“有”和“無”兩種選擇。因為毒性或腫瘤進展而終止治療是癥狀數(shù)據(jù)缺失的一個原因。就理想而言，當患者終止治療時，數(shù)據(jù)收集應(yīng)繼續(xù)收集信息并通知分析者。

27、癥狀數(shù)據(jù)可能導致大量不同的終點指標，如果每個癥狀當作一個獨立的終點指標治療時，預期制定的統(tǒng)計計劃需要修正這種多樣性。 4、生物標記物 目前，測定血液或體液中的生物標記物并不作為批準抗腫瘤藥物的主要終點指標，雖然血液和尿液中異常蛋白水平測定可作為骨髓瘤的終點應(yīng)答指標。需要做進一步的研究來證實可用測試方法的有效性并決定是否如生物標記物的改善就很有可能預測臨床獲益（加速批準）或作為臨床獲益的替代指標（常規(guī)批準）。 雖然目前腫瘤標記物仍未單獨作為上市許可的依據(jù)，F(xiàn)DA有時會承認它們作為復合終點指標一個方面。例如，卵巢癌婦女通常在無法測量的腫瘤進展期間表現(xiàn)出臨床惡化。在難控制的卵巢癌隨機盲法對照試驗中，

28、FDA已經(jīng)接受包括CA-125在內(nèi)的復合終點指標。當伴隨CA-125上升的某個特定臨床事件（如體力狀況明顯下降，或出現(xiàn)腸梗阻）的出現(xiàn)應(yīng)考慮到患者病情進展。最近有工作組討論了將前列腺特異性抗原（Prostate Specific Antigen ，PSA）作為前列腺癌的終點指標，并討論了將PSA作為終點指標的不同評估方法，包括PSA應(yīng)答、PSA斜率和速度。盡管目前FDA并未承認PSA作為藥物上市依據(jù)的終點指標，但在以后的專題討論和ODAC會議中計劃將作為補充數(shù)據(jù)進行評價并作為PSA終點指標進一步討論。 根據(jù)相關(guān)法律，F(xiàn)DA批準新藥上市必須是基于“充分且良好對照研究”的有效性證據(jù)的充分支持。法規(guī)對

29、“充分且良好對照研究”的定義是“研究必須與一個對照組進行有效比較、必須就藥物的療效提供足夠充分的評價”（見21CFR314.126）。以下我們將討論關(guān)于支持藥物上市的腫瘤臨床試驗設(shè)計的幾個問題。 1. 單臂研究 在隨機盲法對照試驗中，最可靠的有效性論證方法是對一個有臨床意義的終點指標顯示出有統(tǒng)計學差異的改善。在特定條件下其它方法也可取得成功。假設(shè)無效治療和主要腫瘤的消退在未接受治療的患者中很少發(fā)生（歷史對照），F(xiàn)DA有時會接受在單臂研究中所觀察到的ORR（客觀應(yīng)答率）和應(yīng)答期，以此作為支持加速批準甚或常規(guī)批準（例如，當觀察到有許多完全應(yīng)答或當藥物毒性降低到最小或適度時）的充分依據(jù)。與這種方法的

30、成功性相比，試圖顯示出對生存期、進展期或無進展生存期等時間事件終點指標有改善的歷史性對照試驗的證據(jù)很少能令人信服地支持藥物批準，除非當治療能證實生存期結(jié)果與歷史經(jīng)驗形成鮮明對比（如睪丸癌、急性白血?。Ｈ欢诙鄶?shù)案例中，這些結(jié)果在研究人群中的變化并非一直可以被預測；例如，所伴隨的支持治療或腫瘤評估的次數(shù)和方法上的變化都可以由于場所或治療期間的變化而不同。因此，在這些時間事件終點指標的比較中通常需要一個同步對照（尤其在隨機試驗中），否則如上所述，療效將被夸大。 2. 非劣效論證研究設(shè)計 非劣效（NI）試驗的目的是通過一個預計值來論證一個新藥的效力不低于一個標準物的已知效果(Temple and

31、Ellenberg, 2000, Placebo-Controlled Trials and Active- Control Trials in the Evaluation of New Treatments, Part 1: Ethical and Scientific Issues, Ann Intern Med, 2000 Sep 19; 133(6):455-63)。在新藥研究中非劣效界值不得超出對照藥的范圍，這個界值將用于規(guī)范這種差異。當不觀察這個效果時（新研究中沒有設(shè)置一個非治療組），這個效果就必須是假設(shè)基于對具有確切作用的對照藥的早期研究。如果一個新藥遠低于非劣效界值則表明其根

32、本無效。在多數(shù)案例中，非劣效界值并非設(shè)置的是100的對照藥效果，而是其中的一部分（如50），因此研究需要表明這個受試藥至少保留有50的對照藥效果。 非劣效性試驗也存在許多困難，它基于歷史性數(shù)據(jù)來確定陽性對照藥治療效應(yīng)的預期效應(yīng)大小。在許多情況下，不存在對照藥充分的歷史數(shù)據(jù)。而且，關(guān)鍵的假設(shè)在于過去所觀察到的陽性對照藥治療效應(yīng)也將在新研究中的當前人群中被觀察到。這種假設(shè)很難得到支持，當試驗結(jié)果幾乎從未等同過時（雖然可以評價對照藥在歷史和非劣效性試驗人群中的應(yīng)答率作為可比性措施）。就理想而言，陽性對照藥治療效應(yīng)的估計值大小應(yīng)基于對歷史研究進行全面的meta-分析，并與非治療比較重新證實其作為對照藥

33、的有效性。然而在腫瘤研究中，通常缺乏與非治療對照進行比較的療效信息。Meta-分析的變化將反映在非劣效界值的選擇上。但是目前可能很少有有助于估計治療效應(yīng)的隨機對照試驗數(shù)據(jù)，因而對對照治療效應(yīng)的估計是沒有基礎(chǔ)的。而且，試驗中的一些并發(fā)事件，特別是對照的交叉可能使得非劣效生存期分析（產(chǎn)生的偏倚導致結(jié)果沒有差異）無效。非劣效設(shè)計為了得出有意義的結(jié)論通常要求許多病例。即使提到這些復雜問題，我們強烈建議申請人應(yīng)及早和FDA討論非劣效性試驗設(shè)計。由于非劣效性試驗設(shè)計、操作和分析上的困難，使得一個單一的非劣效試驗很少能提供充分的有效性證據(jù)來支持藥品批準。 當一個新的治療與現(xiàn)有可用治療方法相比存在毒性差異時，

34、它有可能圍繞非劣效性研究問題通過進行附加研究、相對于標準治療增加新藥或安慰劑/非治療來進行設(shè)計。如果這個目標是顯示新的治療毒性小于現(xiàn)有治療（但仍然有效），這將不大可能。為了證實采用標準治療藥物的生存期獲益同樣被受試藥具有，那么非劣效性設(shè)計就不可避免。但是如果已經(jīng)證實標準藥物治療與生存獲益關(guān)聯(lián)不大，那么非劣效性研究的解釋很困難或不可能。而且，這個非劣效性試驗的效應(yīng)大小被嚴禁夸大。 3.非治療對照和安慰劑對照 在一個腫瘤研究中對受試者不給予抗腫瘤藥物治療是不符合倫理要求的，但是在一定條件下，它又是可以被接受的。例如，癌癥的早期階段，當標準化方案允許不予以治療時，將新藥與非治療對照進行比較是可以被接

35、受的。當所有的患者接受了標準化治療并加用其它治療或受試藥時，這個方法在所謂的加載試驗中不是一個倫理問題。在沒有有效治療的難控制疾病情況下，對照組僅采用最好的支持治療是可以被接受的。由于盲法的需要，安慰劑（外觀相同的非活性對照藥）通常用在非治療對照組中。對于細胞毒類抗腫瘤藥，因為公認的毒性高反應(yīng)率盲法很難實施，但是許多低毒新藥應(yīng)增加盲法試驗。 4. 在聯(lián)合治療中藥物的獨立療效 因為上市批準通常是針對單個藥物制劑而不是一個聯(lián)合治療藥物，支持常規(guī)批準的臨床試驗需要分離出受試藥的有效性。所需證據(jù)不僅要顯示用法的有效性，而且也要證明該用法中新藥的有效性。一個方法就是用預先討論好的加載試驗來證實用藥方案中

36、新藥的單獨有效性。有時發(fā)展的早期所見到的臨床療效可以被用于確定藥物在用藥方案中的作用，特別是如果聯(lián)合治療比任一個獨立成份更有效。我們推薦在1期結(jié)束或2期結(jié)束時與FDA一起開會討論這些問題。 5. 放療保護劑和化療保護劑試驗設(shè)計 放療保護劑和化療保護劑是專門用于減輕放療或化療毒性的藥物。這些藥物的試驗評價通常有兩個目標。第一個是評價保護劑是否達到預期減輕抗腫瘤治療中的毒性目的。第二個試驗目的是確定保護劑是否危及抗腫瘤效應(yīng)，除非這個保護機理和抗腫瘤的作用機理毫不相關(guān)（如減輕惡心嘔吐的止吐藥，其機理在于作用中樞神經(jīng)受體）。因為兩試驗組間的抗腫瘤活性比較是一個非劣效性比較，為達到該目的需要求大量的患者

37、。通常需要又一個研究來證實這個發(fā)現(xiàn)。在兩組中研究同一個藥物的情況下，將來一個關(guān)鍵的問題是ORR能否被認為是比較藥物活性和獲益的一個充分的終點指標。  附錄1.腫瘤觀察數(shù)據(jù)采集 我們建議需就觀察腫瘤數(shù)據(jù)進行以下幾點重要考慮： ·治療前基線訪視期間，CRF表和電子數(shù)據(jù)證明目標人群疾病損害的一致性。像疾病損害的回顧性證明很不可靠。 ·腫瘤損害可以獨特的字母或數(shù)字來表示。注意區(qū)分同一解剖位置發(fā)生的多個腫瘤，并應(yīng)和基線以及隨訪期觀察的腫瘤匹配。 ·要有一套機制確保隨訪期間關(guān)鍵時間的全部數(shù)據(jù)收集。CRF表應(yīng)保證每次隨訪對所有受試者病情進行評估，并應(yīng)采用同樣的影像學/

38、觀測方法來完成所要求的全部檢測至關(guān)重要。 ·CRF表包含的數(shù)據(jù)領(lǐng)域提示是否每次訪視需進行身體掃描。 ·當腫瘤損害已經(jīng)完全消除時應(yīng)被記為“0”。否則，損害消失不能區(qū)別于缺失值。 ·隨訪期檢查應(yīng)允許對初始的以及新部位的疾病所帶來的新?lián)p害進行及時檢測。新?lián)p害的出現(xiàn)和部位應(yīng)記錄在CRF表中并被轉(zhuǎn)化為電子數(shù)據(jù)至關(guān)重要。  附錄2.PFS分析中需考慮的問題 研究方案和統(tǒng)計分析計劃（Statistical Analysis Plan，SAP）應(yīng)詳細描述無進展生存期（PFS）的主要分析。當決定進展狀況時，它包括一個詳細的終點指標描述、用于評價腫瘤的可接受的形態(tài)學特征以及

39、為了使偏倚最小化的過程，如一個獨立的終點指標復審委員會程序。重要的是需詳細說明評價試驗中的預期問題和評價結(jié)論是否被支持的1個或2個次要分析。以下方面是需考慮重要因素： ·進展期的定義：生存分析用確切的死亡日期。但是在PFS分析中，這個確切的進展日期是未知的。以下有兩種方法定義這個用于PFS分析的已記錄進展日期（Progression Date ，PDate）。 1.第一個方法是指定PDate為第一次公告進展的時間。 ·由于進展基于新的損害，PDate是最初觀察到新?lián)p害的日期。 ·由于進展基于對總體目標人群損害的觀察，PDate是目標人群損害的最后觀察或放射性評價日

40、期（如果在不同的時間進行多次評價）。 如果在一個治療組中放射性評價進行得更早或更頻繁，這個方法可以引起組間偏倚。 2. 另一個方法是將PDate定義為在所有放射性評價完成后（共同證明進展）即按計劃進行臨床訪視的日期。雖然這個方法提供了一個不太準確評價真正進展日期的方法，但兩組間的這個錯誤是均衡的，其組間偏倚被最小化。 ·審查日期的定義：審查日期定義適用于終止或脫落數(shù)據(jù)前未被證明進展的患者。在這些患者中，審查日期定義為經(jīng)充分評價進展狀態(tài)的最終日期。一個可行的方法是采用完成最后評價的日期。但是在進展判定中，多種放射性檢測被評價。另一個可認同的方法是根據(jù)這些放射評價所采用的臨床訪視日期。

41、·一個充分的PFS評價定義：在無進展證據(jù)的患者中，PFS審查通常依賴于最后的充分的腫瘤評價日期。一個構(gòu)成充分的腫瘤評價的定義包括有足夠的目標損害評價和評價非目標損害以及搜尋新?lián)p害的足夠的放射性檢測。 ·部分缺失腫瘤數(shù)據(jù)的分析：當數(shù)據(jù)在足夠的腫瘤評價訪視中部分缺失時，分析計劃應(yīng)當描述計算進展狀態(tài)的方法。例如缺失的目標損害值將被結(jié)轉(zhuǎn)嗎？ ·完全缺失腫瘤數(shù)據(jù)：沒有數(shù)據(jù)被收集的訪視評價有時緊隨著出現(xiàn)死亡或顯示出有進展的訪視評價；在其它情況下后續(xù)評價顯示沒有進展。至于后者，研究中繼續(xù)患者和繼續(xù)監(jiān)測進展證據(jù)看似可以被接受。但是這個方法依靠后續(xù)事件區(qū)別對待缺失數(shù)據(jù)并反映信息審查

42、。因此另一個可能性是當只有一次隨訪缺失時支持包括有后續(xù)PFS評價數(shù)據(jù)的主要分析，但是當有兩個或更多的隨訪缺失時應(yīng)進行審查數(shù)據(jù)。為評價潛在缺失值效應(yīng)，統(tǒng)計分析計劃（SAP）詳述主要和次要的PFS分析至關(guān)重要。脫落原因應(yīng)被具體體現(xiàn)在決定審查程序和進展狀態(tài)。例如就主要研究而言，因為未被證實的臨床進展、抗腫瘤治療的改變或體力狀態(tài)的惡化而離開研究的患者應(yīng)在最后充分的腫瘤評價被審查。次要的敏感分析會將這些脫落視為進展事件。 ·不可測量疾病的進展：當適當?shù)臅r候，進展標準應(yīng)用每一個評價形態(tài)特征的方法進行描述（如CT掃描、骨掃描）。如有必要，通過一個盲態(tài)的復審委員會去核實無法測量疾病的證明進展掃描并有

43、助于FDA進行確證非常重要。 ·可疑損害：有時新的損害被認為可疑。一條法則需被提供用于隨訪這些損害和在分析時對進展狀態(tài)的劃分。例如訪視1一個可疑的放射性檢查結(jié)果在訪視3就可能被證實為一個新的腫瘤。方案和分析計劃需闡明進展時間是否是訪視1或訪視3就很重要。  附錄3.PFS分析實例表 敏感分析在決定PFS分析是否足夠充分中可能有用。不同的敏感分析被記錄在詳細說明怎樣確定進展事件日期和進展日期的審查日期的表格中。接下來的三個表格以三個不同的敏感性分析為例： a. 表A代表一個僅包括經(jīng)很好證明和能證實的進展事件的敏感分析。其它數(shù)據(jù)被審查。表A進展日期為： ·僅基于由獨立復審委員會（Independent Review Committee ，IRC）核實放射性評價。臨床進展不被認為是一個進展終點。 ·第一次被記錄到腫瘤進展的時間。 ·當患者臨近隨訪時的死亡時間。兩次或更多的缺失隨訪后發(fā)生死亡，但在最后一次隨訪時應(yīng)被審查。  表A.PFS1（包括僅已證實的進展） &#