Buchwald反應(yīng)的最新進(jìn)展

1、1Buchwald Coupling Reaction21. Buchwald反應(yīng)概述反應(yīng)概述2. Buchwald反應(yīng)的影響因素反應(yīng)的影響因素3. 常用常用Buchwald反應(yīng)條件總結(jié)反應(yīng)條件總結(jié)4. Buchwald反應(yīng)優(yōu)化原則反應(yīng)優(yōu)化原則Todays OutlineBuchwald coupling Reaction31. Buchwald 反應(yīng)概述反應(yīng)概述1.1 Buchwald反應(yīng)的定義反應(yīng)的定義鈀催化和堿存在下胺與鹵代芳基，烯烴基和雜環(huán)芳基的交叉偶鈀催化和堿存在下胺與鹵代芳基，烯烴基和雜環(huán)芳基的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)生聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)生C-N鍵，生成胺的鍵，生成胺的N-芳基化產(chǎn)物。芳基化產(chǎn)物。

2、 其通式如下：其通式如下：Buchwald coupling Reaction4其后，其后，(5b) 中的一個(gè)鹵原子被胺取代，形成中間體中的一個(gè)鹵原子被胺取代，形成中間體 (7)，(7) 被強(qiáng)堿被強(qiáng)堿 (8) 去去質(zhì)子化，生成質(zhì)子化，生成 (9)。然后。然后 (9) 有兩種可能的轉(zhuǎn)化方式，一是發(fā)生還原消除生成有兩種可能的轉(zhuǎn)化方式，一是發(fā)生還原消除生成需要的產(chǎn)物芳胺需要的產(chǎn)物芳胺 (10)，二是發(fā)生，二是發(fā)生 -氫消除生成副產(chǎn)物芳烴氫消除生成副產(chǎn)物芳烴 (11)和亞胺和亞胺 (12)。兩種情況下兩種情況下 Pd-L 物種都獲得再生，進(jìn)入下一個(gè)催化循環(huán)。物種都獲得再生，進(jìn)入下一個(gè)催化循環(huán)。 1.2

3、 Buchwald反應(yīng)機(jī)理反應(yīng)機(jī)理Buchwald coupling Reaction 首先，首先， Pd(II) 催化劑催化劑 (1)被還被還原為活性的原為活性的 Pd(0) 物種物種 (2)，(2) 脫去一個(gè)配體形成脫去一個(gè)配體形成 (3)，進(jìn)入催化循環(huán)。芳鹵進(jìn)入催化循環(huán)。芳鹵 (4)與與 (3) 發(fā)生氧化加成成中間體發(fā)生氧化加成成中間體 (5)，(5) 與自身二聚物與自身二聚物 (5b) 形成形成平衡。平衡。51.3 Buchwald反應(yīng)的起源反應(yīng)的起源耶魯大學(xué)的耶魯大學(xué)的Hartwig在在1994年同時(shí)發(fā)現(xiàn)了這一反應(yīng)類型年同時(shí)發(fā)現(xiàn)了這一反應(yīng)類型麻省理工學(xué)院的麻省理工學(xué)院的Buchwal

4、d在在1994重新發(fā)現(xiàn)了這一反應(yīng)類型重新發(fā)現(xiàn)了這一反應(yīng)類型Buchwald coupling Reaction62. Buchwald反應(yīng)的影響因素反應(yīng)的影響因素2.1 配體配體2.2 鈀催化劑鈀催化劑2.3 溶劑溶劑2.4 堿堿Buchwald coupling Reaction7Buchwald coupling Reaction82.1 Buchwald配體配體Buchwald coupling Reaction92.1 Buchwald配體配體 活性較好的配體活性較好的配體1070663-78-3787618-22-81g/Aldrich/￥490 564483-18-75g/SCRC

5、/￥800 564483-19-81g/Aldrich/￥451 857356-94-6 1g/Aldrich/￥30341160861-53-90.25g/Aldrich/￥28001160861-60-8657408-07-61g/Alfa/￥548213697-53-11g/Aldrich/￥533224311-51-71g/Aldrich/￥479Buchwald coupling Reaction102.1 配體配體D. W. Old, J. P. Wolfe and S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc., 1998,120, 97229723.此配體同

6、時(shí)適用此配體同時(shí)適用Suzuki和和Ketone Arylation反應(yīng)反應(yīng)Buchwald coupling Reaction11J. P. Wolfe and S. L. Buchwald, Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38, 24132416.此配體同時(shí)適用此配體同時(shí)適用Suzuki和和Ketone Arylation反應(yīng)反應(yīng)Buchwald coupling Reaction12X. H. Huang, K. W. Anderson, D. Zim, L. Jiang, A. Klapars and S. L. Buchwald, J. Am. Chem.

7、 Soc., 2003, 125, 66536655.Buchwald coupling Reaction 拓展了反應(yīng)底物的類型拓展了反應(yīng)底物的類型13X. H. Huang, K. W. Anderson, D. Zim, L. Jiang, A. Klapars and S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 66536655.Buchwald coupling Reaction 用水做溶劑，給出了很好的結(jié)果，用水做溶劑，給出了很好的結(jié)果，說(shuō)明說(shuō)明XPhos不是很容易被氧化不是很容易被氧化酰胺和磺酰芳烴反應(yīng)的首次報(bào)道酰胺和磺酰芳烴反應(yīng)的首

8、次報(bào)道14Buchwald coupling ReactionBOHHOROHOSBr+2-ethoxy-ethanolNa2CO3/Pd(PPh3)4ROHOS2-ethoxy-ethanolPd2(dppf)Cl2 /Na2CO3tolueneK3PO4 /PCy3 /Pd2(dba)3tolueneK3PO4 /X-phos /Pd2(dba)3failedfailedFailsuccess15M. D. Charles, P. Schultz and S. L. Buchwald, Org. Lett., 2005, 7,39653968.Buchwald coupling React

9、ion 能有效催化鹵代雜環(huán)芳烴的能有效催化鹵代雜環(huán)芳烴的C-N偶偶聯(lián)反應(yīng)，另外對(duì)聯(lián)反應(yīng)，另外對(duì)2級(jí)胺的反應(yīng)選擇級(jí)胺的反應(yīng)選擇性很好性很好16B. P. Fors, D. A. Watson, M. R. Biscoe and S. L. Buchwald, J. Am.Chem. Soc., 2008, 130, 1355213554.Buchwald coupling ReactionPdNH2LCl6: L=BrettPhos 目前最好的配體之一，對(duì)目前最好的配體之一，對(duì)1級(jí)胺的選擇性最高級(jí)胺的選擇性最高。172.2 鈀催化劑鈀催化劑Buchwald coupling Reaction 活

10、性催化中心都是活性催化中心都是Pd(0)中間態(tài)中間態(tài)182.2 鈀催化劑鈀催化劑1 cas 1148148-01-92 cas 1028206-56-5 1g/Aldrich/￥19003 cas 1028206-58-74 cas 1028206-60-1 5 cas 1142811-12-8Buchwald coupling Reaction192.2 鈀催化劑鈀催化劑J. D. Hicks, A. M. Hyde, A. M. Cuezva and S. L. Buchwald, J. Am.Chem. Soc., 2009, 131, 1672016734.Buchwald coupl

11、ing Reaction Pd(allyl)Cl2型鈀催型鈀催化劑反應(yīng)實(shí)例之一化劑反應(yīng)實(shí)例之一202.2 鈀催化劑鈀催化劑B. P. Fors, P. Krattiger, E. Strieter and S. L. Buchwald, Org. Lett., 2008, 10, 35053508.Buchwald coupling Reaction Pd(OAc)2在在H2O作用作用下被還原為下被還原為Pd(0)212.3 溶劑溶劑Buchwald coupling Reactionl 甲苯：常用試劑之一，對(duì)碘代芳烴反應(yīng)尤其突出；甲苯：常用試劑之一，對(duì)碘代芳烴反應(yīng)尤其突出；l 1,4-二氧六

12、環(huán)：常用試劑之一，由于其自身毒性，有時(shí)二氧六環(huán)：常用試劑之一，由于其自身毒性，有時(shí)會(huì)用會(huì)用Bu2O代替；代替；l 叔丁醇也會(huì)被用到，如果反應(yīng)需要更高溫度，可用叔叔丁醇也會(huì)被用到，如果反應(yīng)需要更高溫度，可用叔戊醇代替；戊醇代替；l 反應(yīng)體系除氧會(huì)比較好些，但是對(duì)無(wú)水條件不是很苛反應(yīng)體系除氧會(huì)比較好些，但是對(duì)無(wú)水條件不是很苛刻，有時(shí)反應(yīng)會(huì)在含水體系中做?？蹋袝r(shí)反應(yīng)會(huì)在含水體系中做。222.4 堿堿Buchwald coupling Reaction232.4 堿堿Buchwald coupling Reaction243 反應(yīng)底物反應(yīng)底物 3.1 親電試劑親電試劑 3.2 親核試劑：芳香胺類親核

13、試劑：芳香胺類 3.3 親核試劑：脂肪胺親核試劑：脂肪胺 3.4 親核試劑：酰胺類親核試劑：酰胺類 3.5 親核試劑：親核試劑： NH雜環(huán)雜環(huán) 3.6親核試劑：二苯甲脒和肼類親核試劑：二苯甲脒和肼類Buchwald coupling Reaction25Buchwald coupling Reaction263.1 親電試劑親電試劑反應(yīng)活性：反應(yīng)活性：I Br Cl？J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 1289812899.Buchwald coupling Reaction273.1 親電試劑親電試劑反應(yīng)活性：反應(yīng)活性：I Br Cl？J. Am. Chem. Soc

14、., 2009, 131, 1289812899.Conclusion:氧化加成：氧化加成：Br or I ClTransmetalation rate: ClBrIBuchwald coupling Reaction283.1 親電試劑親電試劑碘代物碘代物成為成為C-N偶聯(lián)反應(yīng)中較難反應(yīng)的底物之一偶聯(lián)反應(yīng)中較難反應(yīng)的底物之一i-Pri-Pri-PrMeOPCy2OMePdNH2LClOi-Pri-PrOPCy2L1L21: L=L14: L=L2J. Am. Chem. Soc.,2009, 131, 57665768 甲苯是碘代物甲苯是碘代物C-N反應(yīng)較反應(yīng)較好的溶劑，因?yàn)樗鼘?duì)好的溶劑，因

15、為它對(duì)I負(fù)負(fù)離子的溶解性最小離子的溶解性最小Buchwald coupling Reaction293.1 親電試劑親電試劑 ArOTfTetrahedron Lett., 1997, 38, 63636366 ArOTf較易水解，生產(chǎn)較易水解，生產(chǎn)副產(chǎn)品副產(chǎn)品ArOHBuchwald coupling Reaction303.1 親電試劑親電試劑 ArONf Nf: O(CF2)3CF3, 比比OTf水解速度慢水解速度慢J. Org. Chem.,2006, 71, 430433Buchwald coupling Reaction313.1 親電試劑親電試劑 J. Am. Chem. Soc

16、., 2003, 125, 66536655 將反應(yīng)底物從的鹵代芳烴拓展到將反應(yīng)底物從的鹵代芳烴拓展到芳香酚類芳香酚類Buchwald coupling Reaction323.1 親電試劑親電試劑 ArOMs強(qiáng)堿會(huì)使強(qiáng)堿會(huì)使ArOMs水解水解J. AM. CHEM. SOC. 2008, 130, 1355213554 ArOMs的原子經(jīng)濟(jì)性更好，但是它也的原子經(jīng)濟(jì)性更好，但是它也更難發(fā)生氧化加成反應(yīng)更難發(fā)生氧化加成反應(yīng)Buchwald coupling Reaction333.1 親電試劑親電試劑 ArOMs H2O的加入很重要，將的加入很重要，將Pd(OAc)2還原成活性還原成活性Pd(

17、0)中間體，中間體，Org. Lett.2008, 10, 3505Org. Lett., 2010, 12,23502353Buchwald coupling Reaction343.1 親電試劑：親電試劑： 雜環(huán)芳烴雜環(huán)芳烴 較難反應(yīng)的一類底物：氧化加成或者還原消去環(huán)節(jié)會(huì)出問(wèn)題；雜原子的存在較難反應(yīng)的一類底物：氧化加成或者還原消去環(huán)節(jié)會(huì)出問(wèn)題；雜原子的存在會(huì)和活性會(huì)和活性Pd(0)中間體絡(luò)合而使催化劑中毒失活。中間體絡(luò)合而使催化劑中毒失活。Q. L. Shen, S. Shekhar, J. P. Stambuli and J. F. Hartwig, Angew.Chem., Int.

18、Ed., 2005, 44, 13711375Q. Shen, T. Ogata and J. F. Hartwig, J. Am. Chem. Soc., 2008, 130,65866596Buchwald coupling Reaction353.1 親電試劑：親電試劑： 雜環(huán)芳烴雜環(huán)芳烴J. Org. Chem. 2000, 65, 1158-1174Buchwald coupling Reaction363.1 親電試劑：親電試劑： 雜環(huán)芳烴雜環(huán)芳烴Org. Lett., 2005, 7,39653968Buchwald coupling Reaction373.2 親核試劑：親核試

19、劑： 芳香胺類芳香胺類J. AM. CHEM. SOC. 2009, 131,1Buchwald coupling Reaction 胺基和酚基共存情況下，用胺基和酚基共存情況下，用鈀化學(xué)可以選擇性的反應(yīng)到鈀化學(xué)可以選擇性的反應(yīng)到胺基上胺基上383.2 親核試劑：親核試劑：芳香胺類芳香胺類 要實(shí)現(xiàn)酰胺進(jìn)行反要實(shí)現(xiàn)酰胺進(jìn)行反應(yīng)，而苯胺不參應(yīng)，而苯胺不參與反應(yīng)可以用與反應(yīng)可以用Cu催化反應(yīng)進(jìn)行催化反應(yīng)進(jìn)行J. AM. CHEM. SOC. 2003, 125, 6653-6655Buchwald coupling Reaction393.2 親核試劑：親核試劑：芳香胺類芳

20、香胺類Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 6523 6527Buchwald coupling Reaction 對(duì)于這種堿性較弱的雜對(duì)于這種堿性較弱的雜環(huán)胺類也具有較高的催環(huán)胺類也具有較高的催化活性化活性403.2 親核試劑：親核試劑：芳香胺類芳香胺類Chem. Sci., 2011, 2, 5768Buchwald coupling Reaction BrettPhos對(duì)于這類堿性較弱對(duì)于這類堿性較弱的芳香雜環(huán)胺類也具有較高的芳香雜環(huán)胺類也具有較高的催化活性的催化活性413.2 親核試劑：親核試劑：芳香胺類芳香胺類Chem. Sci., 2011, 2, 576

21、8Buchwald coupling Reaction RuPhos對(duì)于對(duì)于2級(jí)胺具有較級(jí)胺具有較高的催化活性和選擇性高的催化活性和選擇性423.2 親核試劑：親核試劑：芳香胺類芳香胺類Chem. Sci., 2011, 2, 5768Buchwald coupling Reaction 要得到三芳基取代胺可以要得到三芳基取代胺可以用用RuPhos，收率較高，收率較高433.2 親核試劑：親核試劑：芳香胺類芳香胺類J. Org. Chem., 2000, 65, 53275333Buchwald coupling Reaction JohnPhos也可以催化也可以催化“一鍋煮一鍋煮”反應(yīng)得到三

22、反應(yīng)得到三芳基取代胺芳基取代胺443.3 親核試劑：親核試劑：脂肪胺類脂肪胺類J. AM. CHEM. SOC. 2008, 130, 1355213554Buchwald coupling Reaction BrettPhos是目前催是目前催化脂肪胺和鹵代芳化脂肪胺和鹵代芳烴活性最高的催化烴活性最高的催化劑，另外它對(duì)劑，另外它對(duì)1級(jí)胺級(jí)胺的反應(yīng)選擇性極高的反應(yīng)選擇性極高453.3 親核試劑：親核試劑：脂肪胺類脂肪胺類J. AM. CHEM. SOC. 2008, 130, 1355213554 在在2級(jí)胺共存的情況下選擇性的反應(yīng)在級(jí)胺共存的情況下選擇性的反應(yīng)在1級(jí)胺上級(jí)胺上Buchwald

23、coupling Reaction463.3 親核試劑：親核試劑：脂肪胺類脂肪胺類Chem. Sci., 2011, 2, 57 含有質(zhì)子性官能團(tuán)可以在不被保護(hù)的情況下參含有質(zhì)子性官能團(tuán)可以在不被保護(hù)的情況下參與反應(yīng)，與反應(yīng)，BrettPhos對(duì)于對(duì)于1級(jí)胺的選擇性很好級(jí)胺的選擇性很好Buchwald coupling Reaction473.3 親核試劑：親核試劑：脂肪胺類脂肪胺類J. AM. CHEM. SOC. 2003, 125, 6653-6655Buchwald coupling Reaction 芳香胺脂肪胺共存情芳香胺脂肪胺共存情況下，使用鈀催化劑況下，使用鈀催化劑可以選擇性的

24、反應(yīng)在可以選擇性的反應(yīng)在芳香胺上芳香胺上483.3 親核試劑：親核試劑：脂肪胺類脂肪胺類4 RuPhosChem. Sci., 2011, 2, 57Buchwald coupling Reaction RuPhos對(duì)于對(duì)于2級(jí)胺的選擇性很好，催化活級(jí)胺的選擇性很好，催化活性也很高，性也很高，5員環(huán)和員環(huán)和6員環(huán)的反應(yīng)活性較好員環(huán)的反應(yīng)活性較好493.3 親核試劑：親核試劑：脂肪胺類脂肪胺類4 RuPhosChem. Sci., 2011, 2, 57Buchwald coupling Reaction 非環(huán)狀非環(huán)狀2級(jí)胺容易發(fā)生級(jí)胺容易發(fā)生-H消去反應(yīng)，消去反應(yīng)，RuPhos是此類是此類反應(yīng)

25、的較好配體反應(yīng)的較好配體503.3 親核試劑：親核試劑：脂肪胺類脂肪胺類Tetrahedron Letters 50 (2009) 36723674Buchwald coupling Reaction 二甲胺較難反應(yīng)，二甲胺較難反應(yīng)，遇到此類反應(yīng)可以遇到此類反應(yīng)可以選擇選擇2和和5513.4 親核試劑：親核試劑：酰胺類酰胺類J. AM. CHEM. SOC. 2003, 125, 6653-6655Buchwald coupling Reaction 酰胺類的酰胺類的C-N偶聯(lián)反應(yīng)一般是選擇偶聯(lián)反應(yīng)一般是選擇Cu催化，在這里，催化，在這里，Buchwald配體也可以實(shí)現(xiàn)這一類反應(yīng)配體也可以實(shí)現(xiàn)

26、這一類反應(yīng)523.4 親核試劑：親核試劑：酰胺類酰胺類Tetrahedron 65 (2009) 65766583Buchwald coupling Reaction 配體配體6是目前是目前1級(jí)酰級(jí)酰胺催化反應(yīng)活性最胺催化反應(yīng)活性最高的配體，高的配體，H2O的的加入有效的促使加入有效的促使Pd(0)中間體的生成中間體的生成533.4 親核試劑：親核試劑：酰胺類酰胺類Org. Lett., 2010, 12,23502353Buchwald coupling Reaction 配體配體6可以實(shí)現(xiàn)可以實(shí)現(xiàn)ArOMs的反應(yīng)，大大的反應(yīng)，大大拓展了反應(yīng)底物拓展了反應(yīng)底物543.4 親核試劑：親核試劑：

27、酰胺類酰胺類J. Am.Chem. Soc., 2009, 131, 1672016734.Buchwald coupling Reaction L10能有效的促使能有效的促使2級(jí)酰級(jí)酰胺的胺的C-N偶聯(lián)反應(yīng)，在偶聯(lián)反應(yīng)，在此反應(yīng)中要加入分子篩此反應(yīng)中要加入分子篩除水，水的存在可能會(huì)除水，水的存在可能會(huì)導(dǎo)致酰胺水解。導(dǎo)致酰胺水解。553.5 親核試劑：親核試劑：NH雜環(huán)類雜環(huán)類Org. Lett., 2000, 2,14031406Buchwald coupling Reaction 這三個(gè)配體適用于吲這三個(gè)配體適用于吲哚的哚的C-N偶聯(lián)反應(yīng)偶聯(lián)反應(yīng)563.5 親核試劑：親核試劑：NH雜環(huán)類雜環(huán)類Buchwald coupling Reaction 后來(lái)發(fā)現(xiàn)后來(lái)發(fā)現(xiàn)XPhos對(duì)吲對(duì)吲哚類化合物也具有較哚類化合物也具有較好的催化活性好的催化活性J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 66536655.573.5 親核試劑：親核試劑：NH雜環(huán)類雜環(huán)類Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 6523 6527Buchwald coupling Reaction tBuXPhos對(duì)于吲唑?qū)τ谶胚蚝瓦吝蝾惖暮瓦吝蝾惖腃-N反應(yīng)反應(yīng)具有較好的催化作用具有較好的