第1章制藥分離工程緒論

1、1第一章第一章 緒論緒論1.1 制藥工業(yè)制藥工業(yè)1.2 制藥分離技術(shù)制藥分離技術(shù)1.3 制藥分離工程的發(fā)展趨勢制藥分離工程的發(fā)展趨勢1.4 本課程的任務本課程的任務 藥品藥品，是指用于預防、治療、診，是指用于預防、治療、診斷斷人人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人人的生理機能的生理機能并規(guī)定有適應癥或者功能主治、用法和用并規(guī)定有適應癥或者功能主治、用法和用量的物質(zhì)，包括中藥材、中藥飲片、中成量的物質(zhì)，包括中藥材、中藥飲片、中成藥、化學原料藥及其制劑、抗生素、生化藥、化學原料藥及其制劑、抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清、疫苗、血液制藥品、放射性藥品、血清、疫苗、血液制品和診斷藥品等品和

2、診斷藥品等 。31.1 制藥工業(yè)制藥工業(yè)人類防病治病的人類防病治病的三大藥源：三大藥源： 化學藥物化學藥物 中藥中藥 生物藥物生物藥物制藥工業(yè)：制藥工業(yè)： 化學制藥化學制藥 中藥制藥中藥制藥 生物制藥生物制藥41.1.1 生物制藥生物制藥生物藥物：生物藥物：從動物、植物、微生物等從動物、植物、微生物等生物體生物體中制取的各種中制取的各種天然生物活性物質(zhì)天然生物活性物質(zhì)及其及其人工合成人工合成或或 半合成半合成的的天然物質(zhì)天然物質(zhì)類似物類似物。原料原料: : 生物體、生物組織或其成分。生物體、生物組織或其成分。方法方法: : 采用采用生物學、生物化學、微生物學、免疫學、生物學、生物化學、微生物學

3、、免疫學、 物理化學和藥學物理化學和藥學等原理與方法等原理與方法, ,如酶工程技術(shù)、細胞工如酶工程技術(shù)、細胞工程技術(shù)、基因工程技術(shù)等。程技術(shù)、基因工程技術(shù)等。 5分子生物學分子生物學 醫(yī)藥生物技術(shù)醫(yī)藥生物技術(shù)微生物學微生物學 生物技術(shù)疫苗生物技術(shù)疫苗生物化學生物化學 現(xiàn)代生物技術(shù)生物技術(shù)診斷現(xiàn)代生物技術(shù)生物技術(shù)診斷遺傳學遺傳學 農(nóng)業(yè)生物技術(shù)農(nóng)業(yè)生物技術(shù)細胞生物學細胞生物學 家畜生物技術(shù)家畜生物技術(shù)化學工程化學工程 海洋生物技術(shù)海洋生物技術(shù)1）生物技術(shù)62 2）新試劑新技術(shù)不斷出現(xiàn)）新試劑新技術(shù)不斷出現(xiàn) 細胞移植用于細胞移植用于: :骨髓移植治療白血病、免疫缺骨髓移植治療白血病、免疫缺陷、再障性

4、貧血等陷、再障性貧血等。 基因治療有基因治療有: :致死性遺傳疾病、癌癥、愛滋病、致死性遺傳疾病、癌癥、愛滋病、 心臟病等。心臟病等。 生物試劑開發(fā)生物試劑開發(fā)單克隆抗體單克隆抗體用于：用于：診斷和治療，診斷和治療， 熒光抗體法、DNA探針、PCR(生物學的物學的 聚合酶聚合酶鏈式反應鏈式反應 ) )等等檢測技術(shù)檢測技術(shù)的建立。的建立。73 3）不斷出現(xiàn)的新型生物反應器有）不斷出現(xiàn)的新型生物反應器有: : 氣升式生物反應器氣升式生物反應器 流化床式生物反應器流化床式生物反應器 固定床式生物反應器固定床式生物反應器 袋式或膜式生物反應器袋式或膜式生物反應器 中空纖維生物反應器中空纖維生物反應器

5、8目的產(chǎn)物目的產(chǎn)物: : 預防、診斷、治療預防、診斷、治療制品，包括制品，包括抗生素、氨基酸抗生素、氨基酸和和植物植物次生代謝產(chǎn)物次生代謝產(chǎn)物。 如純化胰島素、甲狀腺素、腎上腺皮質(zhì)如純化胰島素、甲狀腺素、腎上腺皮質(zhì)激素、激素、 腦垂體激素、尿激酶、溶菌酶、天冬酰胺酶等。腦垂體激素、尿激酶、溶菌酶、天冬酰胺酶等。 醫(yī)藥生物技術(shù)醫(yī)藥生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化、商品化產(chǎn)業(yè)化、商品化成成高新技術(shù)產(chǎn)高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)業(yè)之一。之一。 高投入、高風險、高利潤，利潤率達高投入、高風險、高利潤，利潤率達17.6%17.6%。91.1.2 化學制藥化學制藥原料原料: : 化學結(jié)構(gòu)比較簡單的化工原料。化學結(jié)構(gòu)比較簡單的化工原料。方法

6、方法: : 由化工原料通過由化工原料通過化學合成的方法制造藥物化學合成的方法制造藥物的過程的過程（稱全合成）；（稱全合成）；由對已知具有一定基本結(jié)由對已知具有一定基本結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物進行化學結(jié)構(gòu)改造的過程構(gòu)的天然產(chǎn)物進行化學結(jié)構(gòu)改造的過程（稱半合（稱半合成）。成）。目的產(chǎn)物目的產(chǎn)物: : 預防、診斷、治療預防、診斷、治療制品，如制品，如磺胺、磺胺、 撲熱息痛、諾氟沙星撲熱息痛、諾氟沙星等。等。10化學制藥技術(shù)簡介化學制藥技術(shù)簡介 化學制藥技術(shù)研究的對象化學制藥技術(shù)研究的對象 化學藥物生產(chǎn)工藝化學藥物生產(chǎn)工藝 藥物工藝路線的評價與選擇技術(shù)藥物工藝路線的評價與選擇技術(shù) 單元反應的次序安排單元反應的次

7、序安排 最佳反應條件選擇技術(shù)最佳反應條件選擇技術(shù) 催化技術(shù)催化技術(shù)111.1.3 中藥制藥中藥制藥 隨著人們對隨著人們對化學藥物化學藥物的的毒副作用毒副作用的認識和了解，的認識和了解，“回歸回歸自然自然”使人們更傾向于采用使人們更傾向于采用天然植物藥物天然植物藥物，從而為，從而為中醫(yī)藥中醫(yī)藥發(fā)發(fā)揮其特長提供了前所未有的機遇揮其特長提供了前所未有的機遇 然而，由于中藥原料的地域性、組成的復雜性、復方配伍然而，由于中藥原料的地域性、組成的復雜性、復方配伍的多樣性等，再加之生產(chǎn)工藝落后，缺乏科學的、嚴格的工的多樣性等，再加之生產(chǎn)工藝落后，缺乏科學的、嚴格的工藝操作參數(shù)及系統(tǒng)的量化指標，致使藝操作參數(shù)

8、及系統(tǒng)的量化指標，致使中藥產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定中藥產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定，產(chǎn)品仍多是傳統(tǒng)的產(chǎn)品仍多是傳統(tǒng)的丸、散、膏、丹類丸、散、膏、丹類劑型，很難滿足國際市劑型，很難滿足國際市場的需求。場的需求。 目前中藥在西方草藥市場上僅能以目前中藥在西方草藥市場上僅能以食品名義食品名義進入，還不能進入，還不能以治療藥物為國際社會所接受。以治療藥物為國際社會所接受。12 中藥工業(yè)化生產(chǎn)流程中藥工業(yè)化生產(chǎn)流程中藥中藥: : 指中國傳統(tǒng)醫(yī)藥，指中國傳統(tǒng)醫(yī)藥，中藥工業(yè)化生產(chǎn)是指中藥工業(yè)化生產(chǎn)是指以各種以各種天然植物、動物和礦物為主的天然植物、動物和礦物為主的中藥材中藥材為為原料原料生產(chǎn)出生產(chǎn)出各種劑型的中成藥各種劑型的中成藥

9、。方法：方法： 中藥材的預處理及炮制中藥材的預處理及炮制中藥有效成分的提中藥有效成分的提取與中藥浸膏的生產(chǎn)取與中藥浸膏的生產(chǎn)中藥制劑的生產(chǎn)中藥制劑的生產(chǎn) 131.2 制藥分離技術(shù)制藥分離技術(shù)1.2.1 制藥過程制藥過程 上游過程：合成上游過程：合成 原料藥的生產(chǎn)原料藥的生產(chǎn) （研究對象）（研究對象） ( (制藥工業(yè)的中間產(chǎn)品制藥工業(yè)的中間產(chǎn)品) ) 下游加工過程：分離純化下游加工過程：分離純化制藥制藥 過程過程 制劑的生產(chǎn)制劑的生產(chǎn) ( (制藥工業(yè)的終端產(chǎn)品制藥工業(yè)的終端產(chǎn)品) ) 141.2.2 下游加工技術(shù)的重要性下游加工技術(shù)的重要性 下游加工過程也即下游加工過程也即目標產(chǎn)物目標產(chǎn)物的的提

10、取、濃縮、純化及成品化提取、濃縮、純化及成品化等過等過程。是制藥技術(shù)轉(zhuǎn)化為生產(chǎn)力不可缺少的重要環(huán)節(jié)。正因為其重要程。是制藥技術(shù)轉(zhuǎn)化為生產(chǎn)力不可缺少的重要環(huán)節(jié)。正因為其重要性，人們將制藥技術(shù)比喻為一條河流，把制藥分離工程稱為下游加性，人們將制藥技術(shù)比喻為一條河流，把制藥分離工程稱為下游加工過程。工過程。 制藥分離過程與制藥分離過程與發(fā)酵過程發(fā)酵過程或或藥物合成過程藥物合成過程同樣重要，甚至從某同樣重要，甚至從某些方面說，是有過之而無不及。一般而言，中、上游過程，只是解些方面說，是有過之而無不及。一般而言，中、上游過程，只是解決決“豐產(chǎn)豐產(chǎn)”的問題，下游分離過程則是解決的問題，下游分離過程則是解決

11、“豐收豐收”問題。如果僅問題。如果僅有豐產(chǎn)而無豐收，那么這豐產(chǎn)的成果，未必變成物質(zhì)財富。只有既有豐產(chǎn)而無豐收，那么這豐產(chǎn)的成果，未必變成物質(zhì)財富。只有既豐產(chǎn)，又豐收，才能最大限度地創(chuàng)造出物質(zhì)財富。豐產(chǎn)，又豐收，才能最大限度地創(chuàng)造出物質(zhì)財富。 15 1.2.3 下游加工的特點下游加工的特點（1 1）生物產(chǎn)品的穩(wěn)定性差。生物產(chǎn)品的穩(wěn)定性差。在高溫、在高溫、pHpH、金屬離子等、金屬離子等 環(huán)境下會環(huán)境下會變性變性，為滿足其生物活性的要求，就增加了分，為滿足其生物活性的要求，就增加了分離的難度。離的難度。（2 2）培養(yǎng)液是多組份的混合物。培養(yǎng)液是多組份的混合物。原料液中常存在與目標原料液中常存在與目

12、標分子形成難分離的混合物，因此要求利用分子形成難分離的混合物，因此要求利用特殊高效分離特殊高效分離技術(shù)純化技術(shù)純化產(chǎn)品。產(chǎn)品。（3 3）對最終產(chǎn)品的質(zhì)量要求很高。對最終產(chǎn)品的質(zhì)量要求很高。很多情況下，特別是很多情況下，特別是藥產(chǎn)品和作為藥產(chǎn)品和作為生物試劑生物試劑用的產(chǎn)品，與人類生命息息相關(guān)，用的產(chǎn)品，與人類生命息息相關(guān)，因此對其因此對其純度的要求很高純度的要求很高。（4 4）原料液中目標產(chǎn)物的）原料液中目標產(chǎn)物的濃度一般都很低濃度一般都很低，提取時所，提取時所耗耗費的能量越大費的能量越大，費用也就越高費用也就越高，產(chǎn)品的價格也越高。，產(chǎn)品的價格也越高。161.2.4 下游加工技術(shù)的原理和單元

13、操作下游加工技術(shù)的原理和單元操作1 1）原理：）原理： 根據(jù)根據(jù)藥物成分藥物成分與與雜質(zhì)雜質(zhì)在在物理和化學性質(zhì)物理和化學性質(zhì)方面的差異方面的差異，選擇合適的，選擇合適的分離方法分離方法，制定合，制定合理的理的工藝流程和操作條件工藝流程和操作條件，設計或選擇適當，設計或選擇適當?shù)牡脑O備設備，完成分離純化，使其成為，完成分離純化，使其成為高純度高純度的、的、符合符合藥品標準藥品標準的的原料藥原料藥。172 2）制藥分離過程分為：）制藥分離過程分為：機械分離：機械分離： 處理對象是由處理對象是由兩相以上所組成的混合物兩相以上所組成的混合物，分離，分離過程只是簡單地進行過程只是簡單地進行相分離相分離。

14、如過濾、沉降、離。如過濾、沉降、離心、旋風分離等。心、旋風分離等。傳質(zhì)分離：傳質(zhì)分離： 處理對象是多組分處理對象是多組分均相混合物均相混合物，其特點是發(fā)生，其特點是發(fā)生質(zhì)量傳遞質(zhì)量傳遞現(xiàn)象?，F(xiàn)象。 傳質(zhì)分離又分為傳質(zhì)分離又分為平衡分離過程平衡分離過程和和速率分離過程。速率分離過程。18平衡（擴散）分離過程平衡（擴散）分離過程： 是原料中的各組分在是原料中的各組分在相平衡時相平衡時在在兩個相中的分配不兩個相中的分配不同同而進行的分離過程。而進行的分離過程。 均相混合物均相混合物=兩相兩相 各組分在相間質(zhì)量傳遞達到平衡各組分在相間質(zhì)量傳遞達到平衡=改變原混合物濃度，改變原混合物濃度，使均相混合物分

15、成兩相。使均相混合物分成兩相。 一般需加入一般需加入分離媒介（分離劑），分離媒介（分離劑），常用的分離媒介有常用的分離媒介有兩種：兩種：能量媒介能量媒介ESAESA和和物質(zhì)媒介物質(zhì)媒介MSAMSA。 ESA ESA：指的是傳入或傳出系統(tǒng)的指的是傳入或傳出系統(tǒng)的熱或功熱或功。（如。（如精餾塔精餾塔釜加入熱量，塔頂加入冷量）釜加入熱量，塔頂加入冷量） MSA MSA：加入加入另外一種物質(zhì)另外一種物質(zhì)使混合物變成兩相。（如吸使混合物變成兩相。（如吸收劑、萃取劑等）收劑、萃取劑等）19速率（速率（輸送）輸送）分離過程：分離過程： 靠原料中的不同組分在某種靠原料中的不同組分在某種推動力推動力（壓力差、溫

16、度（壓力差、溫度差、濃度差、電位差等）的作用下，經(jīng)過差、濃度差、電位差等）的作用下，經(jīng)過某種某種介質(zhì)介質(zhì)（間（間隔物，如半透膜）時的隔物，如半透膜）時的擴散速率的差異擴散速率的差異而實現(xiàn)的分離過而實現(xiàn)的分離過程。程。 所處理的原料和產(chǎn)品一般屬于同一相態(tài)，只有組成所處理的原料和產(chǎn)品一般屬于同一相態(tài)，只有組成上的差別。上的差別。 如膜分離如膜分離是利用流體中各組分是利用流體中各組分對膜的滲透速率對膜的滲透速率的差別的差別而實現(xiàn)組分分離的單元操作。而實現(xiàn)組分分離的單元操作。201-1211）工業(yè)應用的生物分離技術(shù)：）工業(yè)應用的生物分離技術(shù)： 回收技術(shù)回收技術(shù): : 絮凝，離心，過濾，微過濾。絮凝，離

17、心，過濾，微過濾。 細胞破碎技術(shù)細胞破碎技術(shù): : 球磨，高壓勻漿，球磨，高壓勻漿， 化學破碎技術(shù)化學破碎技術(shù) 初步純化技術(shù)初步純化技術(shù): : 鹽析法，有機溶劑沉淀，化學沉淀，鹽析法，有機溶劑沉淀，化學沉淀， 大孔吸附樹脂，膜分離技術(shù)大孔吸附樹脂，膜分離技術(shù) 高度純化技術(shù)高度純化技術(shù): : 各類層析，離子交換，結(jié)晶各類層析，離子交換，結(jié)晶 成品加工：成品加工：噴霧干燥，氣流干燥，噴霧干燥，氣流干燥， 沸騰干燥，冷凍干燥沸騰干燥，冷凍干燥222 2）常用中藥純化技術(shù)）常用中藥純化技術(shù) 超臨界流體萃取技術(shù)超臨界流體萃取技術(shù)(SFE) (SFE) 超聲波提取超聲波提取 微波輔助誘導萃取技術(shù)微波輔助誘

18、導萃取技術(shù)(MAE) (MAE) 超高壓提取技術(shù)超高壓提取技術(shù) 231.2.6 下游加工過程的一般步驟下游加工過程的一般步驟以生物技術(shù)下游加工過程為例：以生物技術(shù)下游加工過程為例：具有具有四個基本的分離階段四個基本的分離階段：（1 1）發(fā)酵液的預處理與固液分離）發(fā)酵液的預處理與固液分離 主要任務是主要任務是去除發(fā)酵液中的固相物質(zhì)去除發(fā)酵液中的固相物質(zhì)，為后繼過程，為后繼過程提供提供澄清澄清或或潔凈的原料液體潔凈的原料液體。過濾和離心分離是這方。過濾和離心分離是這方面的主要單元操作。面的主要單元操作。（2 2）初步純化（或稱產(chǎn)物的提?。┏醪郊兓ɑ蚍Q產(chǎn)物的提?。?主要任務是主要任務是提高產(chǎn)品的濃

19、度和質(zhì)量提高產(chǎn)品的濃度和質(zhì)量，蒸發(fā)、沉淀、蒸發(fā)、沉淀、萃取和吸附萃取和吸附是該階段的典型操作。是該階段的典型操作。24（3 3）高度純化（或稱產(chǎn)物的精制）高度純化（或稱產(chǎn)物的精制） 去除與產(chǎn)品有類似化學性質(zhì)和物理性質(zhì)的去除與產(chǎn)品有類似化學性質(zhì)和物理性質(zhì)的雜質(zhì)雜質(zhì)，大大提高產(chǎn)品的純度。大大提高產(chǎn)品的純度。層析、超濾、電泳層析、超濾、電泳與與沉淀沉淀是該階段的有效方法。是該階段的有效方法。（4 4）成品加工（產(chǎn)品的精制）成品加工（產(chǎn)品的精制） 常采用結(jié)晶和干燥。常采用結(jié)晶和干燥。25 1.3 制藥分離工程的發(fā)展趨勢制藥分離工程的發(fā)展趨勢存在的問題存在的問題：研發(fā)費用高、成本高、周期長研發(fā)費用高、成

20、本高、周期長 制藥分離工程發(fā)展的瓶頸制藥分離工程發(fā)展的瓶頸 如何解決？如何解決？ 加強基礎理論研究加強基礎理論研究 研究研究非理想溶液非理想溶液中中溶質(zhì)與添加物料之間的選擇性溶質(zhì)與添加物料之間的選擇性機制、影響因素；機制、影響因素； 研究研究界面的結(jié)構(gòu)、動力學界面的結(jié)構(gòu)、動力學和和傳質(zhì)機制傳質(zhì)機制，以及，以及影響影響因素；因素； 完善老技術(shù)：正確對待完善老技術(shù)：正確對待“新新”、“老老”分離技術(shù)分離技術(shù)26 發(fā)明新技術(shù)發(fā)明新技術(shù) 研發(fā)新型高效經(jīng)濟的分離技術(shù)研發(fā)新型高效經(jīng)濟的分離技術(shù) 推進各分離技術(shù)的雜交（集成）推進各分離技術(shù)的雜交（集成） 分離技術(shù)與發(fā)酵技術(shù)結(jié)合分離技術(shù)與發(fā)酵技術(shù)結(jié)合 強化化學

21、對分離技術(shù)的影響強化化學對分離技術(shù)的影響高效分離技術(shù)的工程化高效分離技術(shù)的工程化 分離技術(shù)的環(huán)?；蛛x技術(shù)的環(huán)保化 271.4 課程的性質(zhì)與任務課程的性質(zhì)與任務1.4.1性質(zhì) 制藥分離工程是化學制藥技術(shù)專業(yè)的制藥分離工程是化學制藥技術(shù)專業(yè)的專業(yè)必專業(yè)必修課程修課程，講授制藥工程領(lǐng)域，講授制藥工程領(lǐng)域常用分離技術(shù)常用分離技術(shù)及及近年發(fā)展的近年發(fā)展的新型分離技術(shù)新型分離技術(shù)的的 原理、方法、工原理、方法、工藝及其應用藝及其應用。281.4.2 任務任務 運用：運用：化工化工單元操作單元操作的基本知識、溶液的基本知識、溶液相平衡理論相平衡理論、 動量、熱量和質(zhì)量傳遞的原理動量、熱量和質(zhì)量傳遞的原理(三傳三傳)。研究：研究：制藥生產(chǎn)實際中制藥生產(chǎn)實際中復雜物系的分離和提純技術(shù)。復雜物系的分離和提純技術(shù)。分析和解決：分析和解決：在制藥在制藥生產(chǎn)、設計生產(chǎn)、設計和和科研科研中常用的分離過中常用的分離過 程的理論和實際問題；程的理論和實際問題；討論：討論：分離設備的處理能力和效率，分離設備的處理能力和效率， 分