MRSA 感染合理用藥

1、1 MRSA感染的合理用藥 馬國(guó)耀2提綱lMRSA的臨床危害、治療原則及耐藥性監(jiān)測(cè)l萬古霉素的臨床應(yīng)用l替考拉寧的臨床應(yīng)用3MRSA感染是對(duì)生命的重大威脅l由于MRSA對(duì)臨床上廣泛應(yīng)用的多種抗生素耐藥，所致感染呈散發(fā)或暴發(fā)流行，治療困難，病死率較高。即使用萬古霉素治療，嚴(yán)重感染的病死率仍可達(dá)10% - 50%。1,2 l和MSSA相比，MRSA延長(zhǎng)了患者的住院時(shí)間、增加了住院費(fèi)用并增加了死亡風(fēng)險(xiǎn)。3-6lMRSA醫(yī)院感染嚴(yán)重程度與宿主機(jī)能狀態(tài)有很大關(guān)系，急慢性腎衰和重癥肝病病死率分別高達(dá)75%和63.6%。腎衰嚴(yán)重限制了有效抗生素的使用，萬古霉素的腎毒性不能滿足MRSA感染患者的療程和劑量。

2、1,21 史偉峰、陳菊茂、等人。中華傳染病雜志 2000；18(2)：126-1272 吳本權(quán)、唐英春、等人。中華醫(yī)院感染學(xué)雜志 2000；10(5)：341-3433. Rubin RJ, et al. Emerg Infect Dis. 1999;5:9-17.4. Carbon C. J Antimicrob Chemother. 1999;44(suppl A):31-36.5. The Brooklyn Antibiotic Resistance Task Force. Infect Control Hosp Epidemiol. 2002;23:106-108.6. Abramso

3、n MA et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 1999;20:408-411.藥效學(xué)藥效學(xué)PD毒性毒性耐藥性耐藥性藥代動(dòng)力學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)PK感染感染宿主抵抗力宿主抵抗力藥物藥物宿主宿主細(xì)菌細(xì)菌5MRSA 感染合理用藥的原則l個(gè)體化治療方案l及早、足程、足量選用抗MRSA感染藥物l兩種以上抗生素交替用藥以減少耐藥l積極增強(qiáng)患者的免疫功能，提高患者的生存率6抗MRSA感染藥物的要求高效低耐藥率安全、耐受性好臨床對(duì)抗MRSA感染藥物的要求72009年中國(guó)12家教學(xué)醫(yī)院G+菌耐藥性監(jiān)測(cè)結(jié)果l目的：調(diào)查2009年我國(guó)革蘭陽性球菌臨床分離株的耐藥性。l方法：收集200

4、9年6-12月9個(gè)城市12家教學(xué)醫(yī)院臨床分離的1169株非重復(fù)革蘭陽性球菌。采用瓊脂稀釋法測(cè)定抗菌藥物的最低抑菌濃度(MIC)值。l結(jié)果：l金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌中耐苯唑西林菌株分別占45.3 (211/466) 和89.5(214/239);不同標(biāo)本苯唑西林耐藥金黃色葡萄球菌(MRSA) 分離率為33.368.1。l未發(fā)現(xiàn)對(duì)替考拉寧、萬古霉素和利奈唑胺耐藥的葡萄球菌。l5.5 (7/128) 的屎腸球菌對(duì)萬古霉素耐藥，未發(fā)現(xiàn)萬古霉素耐藥的糞腸球菌；糞腸球菌和屎腸球菌對(duì)利奈唑胺的敏感率約為99.1 (108/109)。肺炎鏈球菌中青霉素中介株(P1SP)分離率為21.6(48/22

5、2)，僅發(fā)現(xiàn)1株青霉素耐藥株(PRSP)，占0.5 (1/222)。l未發(fā)現(xiàn)對(duì)替考拉寧、萬古霉素和利奈唑胺耐藥的肺炎鏈球菌。孫宏莉，等.中華內(nèi)科雜志.2010;49(9):735-740.8提綱lMRSA的臨床危害、治療原則及耐藥性監(jiān)測(cè)l萬古霉素的臨床應(yīng)用l萬古霉素治療MSSA的敏感性下降 l萬古霉素MIC與腎毒性反應(yīng)發(fā)生的關(guān)聯(lián)l萬古霉素用于成年患者的治療監(jiān)測(cè):長(zhǎng)期使用的安全性問題l萬古霉素與替考拉寧的療效和安全性比較l利奈唑胺的臨床應(yīng)用l替考拉寧的臨床應(yīng)用9MSSA中RVS的真實(shí)負(fù)擔(dān)可能被低估l文獻(xiàn)表明大部分萬古霉素治療中金色葡萄球菌敏感性減低(RVS)的病例發(fā)生在MRSA中。l可能原因：根

6、據(jù)現(xiàn)有指南，以hVISA特征存在的RVS可能在MSSA無法檢測(cè)出來。l因此，MSSA中RVS的真實(shí)負(fù)擔(dān)可能被低估。Satish K. Pillai, et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 49:116974RVS:萬古霉素敏感度降低；MSSA:甲氧西林敏感的金黃色葡萄糖球菌；MRSA:耐甲氧西林的金黃色葡萄糖球菌VISA:萬古霉素中介金黃色葡萄球菌;hVISA:異質(zhì)性萬古霉素中介金黃色葡萄球菌10萬古霉素對(duì)VISA的敏感性下降Satish K. Pillai, et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 49

7、:116974殺菌效果評(píng)估：x時(shí)間的Log CFU/ml - 0時(shí)的Log CFU/ml。每次殺菌效果評(píng)估均進(jìn)行5次。A9635:萬古霉素敏感的金黃色葡萄球菌A9639:萬古霉素中介的金黃色葡萄球菌（VISA）p=0.13p=0.0211MSSA可能與MRSA同樣進(jìn)展到對(duì)萬古霉素敏感性減弱l等位基因序列讓我們看到MSSA可能會(huì)與MRSA同樣進(jìn)展到對(duì)萬古霉素敏感性減弱。l結(jié)論：臨床醫(yī)生應(yīng)該認(rèn)識(shí)到即使對(duì)甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌也會(huì)對(duì)萬古霉素產(chǎn)生敏感性減低，而對(duì)萬古霉素中介的MSSA的發(fā)生可能會(huì)導(dǎo)致對(duì)多種抗葡萄球菌抗生素的耐藥性增加。Satish K. Pillai, et al. Clinic

8、al Infectious Diseases 2009; 49:11697412萬古霉素血清谷濃度與腎毒性反應(yīng)研究l研究性質(zhì)：回顧性分析研究。l研究方法：l1期研究評(píng)價(jià)了2003年1月至2007年12月期間2493例萬古霉素治療病例，描述了這5年中萬古霉素處方行為的趨勢(shì)，并且評(píng)估了該藥腎毒性與基線血清肌酐水平、萬古霉素血清谷濃度和萬古霉素治療維持時(shí)間的關(guān)系。l2 期研究調(diào)查分析了2007年接受萬古霉素治療的患者以評(píng)估與腎毒性發(fā)生有關(guān)的特異風(fēng)險(xiǎn)因素。Pritchard L, et al. Am J Med. 2010;123(12):1143-9.13萬古霉素平均血清谷濃度可以作為腎毒性的重要預(yù)

9、測(cè)因子15-20mg/L萬古霉素推薦治療谷值濃度Pritchard L, et al. Am J Med. 2010;123(12):1143-9.14臨床治療必須要考慮到萬古霉素濃度增加伴隨的腎毒性風(fēng)險(xiǎn)l研究結(jié)果：l萬古霉素血清谷濃度 15mg/L 和 20mg/L 的比例隨著治療時(shí)間顯著增高。l萬古霉素血清谷濃度 14mg/L、治療時(shí)間 7 天和基線血清肌酐水平 1.7mg/dL 可作為腎毒性相關(guān)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。l2 期研究分析再次提示萬古霉素平均血清谷濃度可以作為腎毒性的重要預(yù)測(cè)因子。l研究結(jié)論：l較高萬古霉素血清谷濃度和延長(zhǎng)萬古霉素治療時(shí)間與腎毒性風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。l決定增加目標(biāo)萬古霉素谷

10、濃度應(yīng)根據(jù)感染嚴(yán)重度進(jìn)行評(píng)估，并且必須要考慮到萬古霉素濃度增加伴隨的腎毒性風(fēng)險(xiǎn)。Pritchard L, et al. Am J Med. 2010;123(12):1143-9.15萬古霉素用于成年患者的治療監(jiān)測(cè)l長(zhǎng)久以來萬古霉素都被認(rèn)為是一種具有腎毒性和耳毒性的藥物。血藥濃度過高與此有關(guān)。所以認(rèn)為通過監(jiān)測(cè)血藥濃度來進(jìn)行干預(yù)，從而降低藥物毒性。l研究人員確定由于萬古霉素單藥治療發(fā)生的腎毒性發(fā)生率為5-7%。沒有證據(jù)支持萬古霉素血藥濃度保持在一個(gè)給定的范圍內(nèi)，可以防止腎毒性發(fā)生。l近期指南推薦萬古霉素目標(biāo)谷濃度應(yīng)為15-20mg/L。然而長(zhǎng)期用藥情況下，萬古霉素谷值濃度過高的安全性尚未得到充分

11、驗(yàn)證。Michael Rybak, et al. Am J Health-Syst Pharm. 2009; 66:82-98.-美國(guó)衛(wèi)生系統(tǒng)藥師協(xié)會(huì)、美國(guó)感染病協(xié)會(huì)與感染病藥師協(xié)會(huì)聯(lián)合共識(shí)16對(duì)比萬古霉素與替考拉寧療效與安全性的系統(tǒng)回顧與Meta分析l研究方法：對(duì)萬古霉素和替考拉寧對(duì)比治療疑似或確診感染的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析。一級(jí)研究終點(diǎn)為全病因死亡率。采用固定效應(yīng)模型， 將風(fēng)險(xiǎn)比（RRs）與95可信區(qū)間（CI）合并分析（RRs 1 示萬古霉素具有治療優(yōu)勢(shì)）。l結(jié)果：共納入24 項(xiàng)試驗(yàn)。整體而言，全因死亡率相近（RR,0.95;95CI,0.74-1.21），總不良事件（RR

12、，0.61;95CI,0.500.74），腎毒性（RR，0.44;95CI，0.320.61）和紅人綜合征的發(fā)生率，替考拉寧顯著較低。l結(jié)論：替考拉寧在療效方面不遜于萬古霉素，而且比萬古霉素的不良事件發(fā)生率低。Shuli Svetitsky, et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 2009;53(10):40694079.17全病因死亡比較：萬古霉素與替考拉寧療效相當(dāng)Shuli Svetitsky, et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 2009;53(10):40694079.18腎毒

13、性比較：替考拉寧顯著優(yōu)于萬古霉素Shuli Svetitsky, et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 2009;53(10):40694079.19提綱lMRSA的臨床危害、治療原則及耐藥性監(jiān)測(cè)l萬古霉素的臨床應(yīng)用l利奈唑胺的臨床應(yīng)用l利奈唑胺耐藥的MRSA臨床暴發(fā)感染 l利奈唑胺與不明原因死亡率增加 l利奈唑胺與血小板減少癥l利奈唑胺與萬古霉素或替考拉寧治療HAP的比較l替考拉寧的臨床應(yīng)用20利奈唑胺耐藥的MRSA臨床暴發(fā)感染l華盛頓2008年10月28日訊已有報(bào)道發(fā)現(xiàn)12 例耐甲氧西林金黃色葡萄球菌同時(shí)對(duì)利奈唑安（商品名：斯沃）呈雙重

14、耐藥，這似乎是首次利奈唑胺耐藥株的暴發(fā)。l此次爆發(fā)中11 例均為全面爆發(fā)感染，包括5 例呼吸機(jī)相關(guān)肺炎、5 例菌血癥及1 例導(dǎo)管相關(guān)性敗血癥。而余下的1 例僅為細(xì)菌簡(jiǎn)單定植，并未致病。l因?yàn)橐殉晒Ψ蛛x獲得耐藥菌株，桑切斯博士說：“據(jù)我們所知，這是首次發(fā)現(xiàn)對(duì)利奈唑胺耐藥的MRSA 臨床暴發(fā)感染事件?！県ttp:/ ALERT 3/16/2007 美國(guó)FDA警告書：Linezolid (marketed as Zyvox)治療期間和抗生素停藥7天內(nèi)的死亡率差異最大：利奈唑胺組為12%，對(duì)照抗生素組為6%。22利奈唑胺清除率對(duì)治療相關(guān)血小板減少癥與血紅蛋白減少現(xiàn)象的影響利奈唑胺清除率（L/小時(shí)）利奈

15、唑胺清除率（L/小時(shí)）血小板計(jì)數(shù)血紅蛋白正接受LZD治療的患者低LZD-CL率與PLT計(jì)數(shù)降低和Hb減少有關(guān)，提示血LZD濃度增加影響造血功能。因?yàn)長(zhǎng)ZD-CL與Hb 濃度之間的強(qiáng)關(guān)聯(lián)度，在LZD 治療期間密切監(jiān)測(cè)Hb濃度可以用來發(fā)現(xiàn)諸如血小板減少和貧血副反應(yīng)的發(fā)生。Y Hiraki, et al. The American Journal of the Medical Sciences.2011;XXX(XX):1.23腎功能不全患者因持續(xù)高濃度利奈唑胺治療發(fā)生血小板減少與貧血血小板血紅蛋白水平Y(jié)asuhiro Tsuji, et al. J Infect Chemother (2011)

16、17:7075利奈唑胺AUC024與血小板及血紅蛋白的關(guān)系24接受利奈唑胺治療的患者發(fā)生血小板減少癥的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因子危險(xiǎn)因素RR95%CIp值利奈唑胺治療的持續(xù)時(shí)間（14天）30.001肌酐清除率（50ml/min）1.371.141.65 0.001腎功能不全伴血液透析1.421.051.910.011伴隨使用氟喹諾酮類藥物1.481.052.080.009糖尿病1.180.981.420.083慢性肝臟疾病1.230.961.560.076呼吸道感染1.210.991.490.066口服利奈唑胺0.770.620.950.055Yoshiko Takahashi, et

17、al. J Infect Chemother (2011) 17:38238725利奈唑胺與萬古霉素或替考拉寧治療院內(nèi)獲得性肺炎的比較l背景：較之糖肽類抗生素，利奈唑胺易獲得更高的肺上皮襯液濃度，后者與院內(nèi)獲得性肺炎療效的提升相關(guān)聯(lián)。然而，其臨床優(yōu)勢(shì)并未得以證實(shí)。l方法：meta分析。共收集9 項(xiàng)利奈唑胺相關(guān)研究（與萬古霉素比較的研究7項(xiàng)；與替考拉寧比較的研究2項(xiàng)，n=2329）。l結(jié)果：以95% 的把握度進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，本項(xiàng)研究l并未證實(shí)利奈唑胺用于治療院內(nèi)獲得性肺炎時(shí)療效優(yōu)于糖肽類抗生素。l利奈唑胺血小板減少癥和胃腸道事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)卻顯著增高到2倍。l萬古霉素與替考拉寧并未顯示出比利奈唑胺有更多與

18、腎功能不全的關(guān)聯(lián)性。A C. Kalil, et al. Crit Care Med. 2010;38(9):1-9.26臨床治愈率比較：利奈唑胺與萬古霉素或替考拉寧效果相當(dāng)A C. Kalil, et al. Crit Care Med. 2010;38(9):1-9.RR 1.01 (95% CI：0.93-1.10；p=0.83)27細(xì)菌根除率比較：利奈唑胺與萬古霉素或替考拉寧效果相當(dāng)A C. Kalil, et al. Crit Care Med. 2010;38(9):1-9.RR 1.10 (95% CI：0.95-1.22；p=0.10)28胃腸道不良反應(yīng)比較：利奈唑胺比萬古霉素

19、或替考拉寧風(fēng)險(xiǎn)增高約2倍A C. Kalil, et al. Crit Care Med. 2010;38(9):1-9.RR 2.02 (95%CI: 1.10-3.70;p=0.02)29提綱lMRSA的臨床危害、治療原則及耐藥性監(jiān)測(cè)l萬古霉素的臨床應(yīng)用l利奈唑胺的臨床應(yīng)用l替考拉寧的臨床應(yīng)用l替考拉寧治療G+菌感染的療效和安全性l替考拉寧與萬古霉素治療已確診或疑似感染的比較30替考拉寧治療革蘭氏陽性球菌感染的臨床研究l研究目的：觀察替考拉寧在我國(guó)人群中治療革蘭陽性(G+) 球菌中、重度感染的療效和安全性。l研究方法：前瞻性、多中心、非對(duì)照、開放性期藥物臨床試驗(yàn)。l納入人群：156 例診斷

20、和高度懷疑中、重度G+球菌感染者入選，年齡9 93 歲。l治療藥物：替考拉寧。成人劑量：6 mgkg，l min內(nèi)靜脈推注或滴注，間隔12 h給藥1次，3個(gè)劑量后，每24 h給藥1次。兒童：重度感染按10 mgkg給藥，方法同成人；中度感染參照此劑量，并于第4天后減為6 mgkg。療程10 d，根據(jù)病原菌和臨床情況可適當(dāng)增減。何禮賢,等.中華內(nèi)科雜志.2005;44(5):337-341.31替考拉寧治療G+球菌中、重度感染的療效確切細(xì)菌學(xué)療效臨床療效(例)有效率（%)治愈顯效改善無效合計(jì)ITT分析清除513914310784.1部分清除/83/1172.7未清除/112425無法評(píng)價(jià)/1/1

21、0合計(jì)514819512380.5PP分析清除43351229284.8部分清除/72/977.8未清除/1/1250無法評(píng)價(jià)/1/10合計(jì)434315310482.7何禮賢,等.中華內(nèi)科雜志.2005;44(5):337-341.32替考拉寧治療各類感染的臨床和細(xì)菌學(xué)療效確切何禮賢,等.中華內(nèi)科雜志.2005;44(5):337-341.33替考拉寧用于經(jīng)驗(yàn)性治療有效率更高p=0.027何禮賢,等.中華內(nèi)科雜志.2005;44(5):337-341.34替考拉寧治療G+球菌中、重度感染耐受性好，不良反應(yīng)率極低何禮賢,等.中華內(nèi)科雜志.2005;44(5):337-341.35替考拉寧與萬古霉素治療已確診或疑似感染的比較研究l研究