老年人退行性心臟瓣膜疾病

1、心臟瓣膜疾病是心血管系統(tǒng)的常見(jiàn)疾病之一。隨著人口的老齡化，老年人退行性心臟瓣膜疾?。ɑ蚍Q(chēng)老年人鈣化性心臟瓣膜疾?。┮殉蔀槔夏耆说某Ｒ?jiàn)疾病。 早在1904年，Monchkebery首先發(fā)現(xiàn)人在衰老過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)退行性變，引起主動(dòng)脈瓣的鈣化、狹窄，1910年Dewisky首先描述了二尖瓣環(huán)的鈣化。隨著心臟超聲技術(shù)的普及和發(fā)展，人們對(duì)此的認(rèn)識(shí)逐步深入。不少?lài)?guó)際性研究涉及瓣膜疾病的領(lǐng)域，尤其是發(fā)達(dá)國(guó)家較早地關(guān)注到了老年人退行性心臟瓣膜疾病的問(wèn)題。 1 老年人退行性心臟瓣膜疾病的流行病學(xué)現(xiàn)狀 赫爾辛基老齡研究（Helsinki Ageing Study）1,顯示577名7586歲的健康者有53%的人存在主

2、動(dòng)脈瓣膜的鈣化。以多普勒測(cè)量瓣口面積小于1.2 cm2計(jì)算，存在中度至重度主動(dòng)脈瓣狹窄的，在7576歲人群中為2.5%，而8586歲人群上升至8.1%。1997年美國(guó)Stewart等2報(bào)道了心血管健康研究（Cardiovascular Health Study）的結(jié)果。該研究中有5201例65歲老年人，其中男性2239例，女性962例，之前均無(wú)心血管性疾病。這一人群經(jīng)心臟超聲篩查，出現(xiàn)瓣膜回聲增強(qiáng)和瓣葉增厚但尚無(wú)瓣葉活動(dòng)受限的診斷為主動(dòng)脈瓣硬化；若瓣葉增厚且收縮期開(kāi)放減少，前向的跨瓣流速增加（2.5 m/s）的診斷為主動(dòng)脈瓣狹窄。結(jié)果提示主動(dòng)脈瓣硬化的發(fā)生率為26%，主動(dòng)脈瓣狹窄為2%，在75

3、歲的人群中，主動(dòng)脈硬化的發(fā)生率為37%，主動(dòng)脈狹窄為2.6%。與退行性心臟瓣膜疾病相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素有年齡（年齡每增長(zhǎng)10歲危險(xiǎn)增長(zhǎng)2倍）、性別（男性為女性的2倍）、吸煙（仍然吸煙者危險(xiǎn)增加35%）和高血壓（有高血壓病史者危險(xiǎn)增加20%）。作者認(rèn)為與主動(dòng)脈瓣硬化和狹窄相關(guān)的臨床因素明確，且類(lèi)似于動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素。2003年發(fā)表的歐洲心力衰竭研究（EuroHeart Failure Survey）3納入了46788例患者，其中11327例（占24%）患者可疑或確診為心力衰竭。與冠心病相關(guān)的心力衰竭占68%，擴(kuò)張型心肌病占6%，而29%患者的心力衰竭可能由心臟瓣膜疾病引起。急性冠狀動(dòng)脈綜合征

4、歐洲心臟研究（EuroHeart Survey of Acute Coronary Syndromes）4納入了10207例急性冠脈綜合征的患者，其中489例（4.8%）合并有明確的瓣膜疾病，其中缺血性二尖瓣反流和鈣化性主動(dòng)脈瓣狹窄多見(jiàn)。這些瓣膜疾病患者往往是老齡、女性或合并有糖尿病、慢性腎病等，他們常有心力衰竭病史、心臟缺血事件或有過(guò)再血管化治療?；加邪昴ぜ膊』颊咴簝?nèi)和30 d病死率明顯高于非瓣膜疾病患者，分別為13.4%和15.5%比6.4%和7.7%。在瓣膜性心臟病歐洲心臟研究（Euro Heart Survey on Valvular Heart Disease）5中，共5001例瓣膜

5、疾病患者，平均年齡為（64±14）歲。未手術(shù)的人群中，44.3%為主動(dòng)脈瓣病變，其中主動(dòng)脈瓣狹窄占3/4；34.3%為二尖瓣病變，其中2/3為二尖瓣關(guān)閉不全。主動(dòng)脈瓣狹窄的病因中大部分為退行性鈣化性病變，占81.9%，風(fēng)濕性占11.2%，先天性占5.6%，剩余1.3%為心內(nèi)膜炎后患者。二尖瓣關(guān)閉不全的病因多為退行性改變，二尖瓣狹窄多為風(fēng)濕性病變。手術(shù)治療的患者中46%為主動(dòng)脈瓣狹窄。氯沙坦高血壓終點(diǎn)減少干預(yù)研究（Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study，LIFE)6的心臟超聲亞組分析，5580

6、歲的患者中,主動(dòng)脈瓣硬化的檢出率在入組時(shí)是40.4%，主動(dòng)脈瓣狹窄的檢出率是1.6%，4年后的隨訪(fǎng)中，檢出率分別上升至63%和4%。解放軍總醫(yī)院19861992年尸檢心臟瓣膜疾病110例中，中青年組未見(jiàn)鈣化，5060歲有輕度瓣膜鈣化，而60歲以上者瓣膜鈣化檢出率隨年齡增長(zhǎng)而增高，且聯(lián)合瓣膜疾病增多；老年人瓣膜疾病與性別有關(guān)，主動(dòng)脈鈣化或硬化，男女比例為21；二尖瓣環(huán)鈣化多見(jiàn)于女性，男女比例為127。 盡管上述的研究側(cè)重點(diǎn)不同，但都不同程度地反映出退行性瓣膜疾病是很常見(jiàn)的疾病，在老年人尤其明顯。在各種瓣膜疾病中以主動(dòng)脈瓣狹窄最為突出，在65歲人群中占2%7%3。據(jù)估計(jì)到2020年，僅在歐洲即有3

7、500000人患主動(dòng)脈瓣硬化，150000人患重度主動(dòng)脈瓣狹窄。 2 發(fā)病機(jī)制探討 老年人退行性瓣膜疾病被認(rèn)為是心臟瓣膜中纖維結(jié)構(gòu)的非炎性、慢性退行性改變，其發(fā)生與多種因素相關(guān)。除了心臟瓣膜的衰老和長(zhǎng)期的血流動(dòng)力學(xué)因素外，研究提示還有其他參與因素。瓣膜鈣化不僅是老化的結(jié)果，而且是一個(gè)主動(dòng)進(jìn)展的結(jié)果。這一發(fā)展和糖尿病、血脂紊亂、高血壓、吸煙等相關(guān)。 2.1 動(dòng)脈粥樣硬化 退行性瓣膜疾病和動(dòng)脈粥樣硬化有許多共同特征。早期的病理改變包括基底膜斷裂，之后是炎性細(xì)胞如巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞移行、脂質(zhì)包括載脂蛋白（apo）B、apoA、apoE等的浸潤(rùn)，繼而發(fā)生的炎癥激活肌成纖維細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，如腫瘤壞死

8、因子（TNF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF），促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）的表達(dá)。細(xì)胞因子的釋放通過(guò)上調(diào)MMPs和骨形態(tài)發(fā)生蛋白啟動(dòng)血管壁或瓣膜上的鈣化過(guò)程，也就是促進(jìn)成骨的發(fā)生。然而，退行性變的特殊的細(xì)胞和遺傳機(jī)制影響主動(dòng)脈瓣的改變。瓣膜除了有承受壓力的特殊環(huán)境特點(diǎn)，其血管鈣化的相關(guān)分子機(jī)制以及不同細(xì)胞的表達(dá)相關(guān)。瓣膜上缺少平滑肌細(xì)胞，而在血管系統(tǒng)的粥樣病變上這是非常重要的。反之，瓣膜含有肌成纖維細(xì)胞它的增殖會(huì)降低一氧化氮的水平，還有血管緊張素（Ang ）、局部的組織生長(zhǎng)因子和血小板源生長(zhǎng)因子的表達(dá)。MMPs在人類(lèi)主動(dòng)脈瓣疾病中起了一定的作用。

9、盡管主動(dòng)脈瓣狹窄可比主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全的鈣化、炎性反應(yīng)、毛細(xì)血管化更加明顯，但兩者有相似的細(xì)胞外基質(zhì)重塑的組織學(xué)表現(xiàn)。增加的MMP9和MMP3顯示嚴(yán)重的主動(dòng)脈瓣狹窄其炎癥狀態(tài)更為明顯。另外在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中apoE缺失小鼠可發(fā)生主動(dòng)脈瓣的硬化，使得異常鈣化部位鄰近的成骨相關(guān)標(biāo)記物呈陽(yáng)性。高血壓實(shí)驗(yàn)的新西蘭大白兔也可發(fā)生主動(dòng)脈瓣的硬化。 2.2 鈣化和骨的形成 在鈣化的主動(dòng)脈瓣、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白（lowdensity lipoprotein receptorrelated protein 5，Lrp5）、骨鈣素和其他骨軟骨分化標(biāo)志物的蛋白和基因表達(dá)均增高。因而瓣膜性心臟病的發(fā)病被認(rèn)為和軟骨內(nèi)成骨

10、過(guò)程有關(guān)，在二尖瓣和主動(dòng)脈瓣出現(xiàn)軟骨化與骨化。Lrp5旁路的上調(diào)可能起了一定的作用8。有報(bào)道提示心臟瓣膜中含有骨相關(guān)蛋白，如骨橋蛋白、骨基質(zhì)蛋白等，認(rèn)為心臟瓣膜鈣化與骨組織鈣化相似，是主動(dòng)調(diào)節(jié)過(guò)程。Shetty等9通過(guò)培養(yǎng)瓣膜移植物發(fā)現(xiàn)重度鈣化在狹窄的瓣膜最為突出，鈣化的部位與骨鈣素相關(guān)，骨的堿性磷酸酶（AKP）表達(dá)增高。鈣化的瓣膜有骨特異性轉(zhuǎn)錄因子Cbfa1、骨黏連蛋白和骨橋蛋白的表達(dá),而在正常瓣膜是不存在的。影響鈣鹽代謝的其他相關(guān)疾病如原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、慢性腎病等，也與瓣膜性疾病密切相關(guān)。另外，血脂紊亂尤其是LDLC的增高，氧化型的脂蛋白具有高度的細(xì)胞毒性，可刺激炎癥的反應(yīng)過(guò)程，對(duì)

11、瓣膜的影響類(lèi)似動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展過(guò)程；炎癥反應(yīng)、局部細(xì)胞的死亡，伴隨凋亡小體的清除障礙，多種炎癥細(xì)胞和炎性介質(zhì)參與了心臟瓣膜的鈣化機(jī)制，使瓣膜發(fā)生異位鈣化。 2.3 遺傳因素 瓣膜疾病的最常見(jiàn)表現(xiàn)主動(dòng)脈瓣狹窄具有家族聚集性的特點(diǎn)。Probst等10報(bào)道了19922002年對(duì)法國(guó)南部的2527例鈣化性主動(dòng)脈瓣狹窄手術(shù)患者的區(qū)域分布，家族隨訪(fǎng)結(jié)果提示鈣化性主動(dòng)脈瓣狹窄的分布有高度的不均勻性，接受手術(shù)治療的地區(qū)有很大不同，在每1000名居民中，從1.13例至9.38例不等。在患者最為集中的地區(qū)，發(fā)現(xiàn)5個(gè)家系，各有3個(gè)以上的兄弟姐妹進(jìn)行了手術(shù)，其中最大的一個(gè)家系研究可追溯到400多年前的同一祖先，在1

12、3代人中，34個(gè)核心家庭，有48人患有嚴(yán)重的鈣化性主動(dòng)脈瓣狹窄。這一發(fā)現(xiàn)提示在部分患者中存在著遺傳的因素。先前曾有報(bào)道主動(dòng)脈瓣患者的一級(jí)親屬中，<65歲者的年死亡風(fēng)險(xiǎn)是其他人的4倍11。 還有報(bào)道關(guān)于NOTCH 1突變和退行性瓣膜疾病相關(guān)。NOTCH 1轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)成骨分化和瓣膜的發(fā)育，這一基因的功能突變可增加造骨細(xì)胞的形成和鈣化，改變瓣膜的結(jié)構(gòu)。2005年自然雜志（Nature）報(bào)道了兩個(gè)瓣膜異常和嚴(yán)重鈣化的患者群體存在NOTCH 1的基因突變12。 人心房離子通道和轉(zhuǎn)運(yùn)亞基基因的表達(dá)和退行性瓣膜疾病相關(guān)。Gaborit等13量化分析了29例心房組織的mRNA表達(dá)，其中有7例竇性心律的

13、瓣膜性心臟病患者，11例心房顫動(dòng)的瓣膜性心臟疾病患者和11名健康人。研究發(fā)現(xiàn)瓣膜性心臟疾病的心臟離子通道基因表達(dá)有重要改變，并對(duì)瓣膜疾病是否發(fā)生心房顫動(dòng)有一定的關(guān)聯(lián)。 2.4 代謝綜合征增加主動(dòng)脈瓣鈣化的風(fēng)險(xiǎn) Katz等14對(duì)6780例患者進(jìn)行電子束CT掃描研究，其中包括代謝綜合征患者1550例，糖尿病患者1016例，健康對(duì)照4024名。結(jié)果顯示，經(jīng)校正后發(fā)生主動(dòng)脈瓣鈣化的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)在代謝綜合征組男性為1.7（1.322.19），女性為1.45（1.111.90）；在糖尿病組男性為1.73（1.332.25），女性為2.21（1.542.94）；與對(duì)照組相比均有明顯的增加。在另外一個(gè)代謝綜合征對(duì)

14、主動(dòng)脈瓣狹窄患者預(yù)后影響的研究中，105例平均主動(dòng)脈瓣面積1.08 cm2的患者隨訪(fǎng)28個(gè)月，代謝綜合征患者其線(xiàn)性進(jìn)展速度增加2倍，3年的無(wú)事件生存率也降低。多元統(tǒng)計(jì)分析提示代謝綜合征是瓣膜狹窄進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（P=0.006），也是無(wú)事件生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=3.85, P0.001)。但是在研究中存在一些不足，如觀察期間半年1次心臟超聲檢查，隨訪(fǎng)時(shí)間僅3年，患者的基線(xiàn)資料如癥狀、心功能分級(jí)、左室射血分?jǐn)?shù)等沒(méi)有提供，這些可能影響對(duì)結(jié)果的評(píng)價(jià)15。 3 退行性心臟瓣膜疾病的處理 退行性心臟瓣膜疾病治療理念在不斷變化著。外科瓣膜置換術(shù)是治療本病的重要手段。近年的研究提示退行性瓣膜疾病和動(dòng)脈

15、粥樣硬化有明確相關(guān)性，糾正各種致動(dòng)脈硬化的危險(xiǎn)因素，在此病的預(yù)防和治療中應(yīng)該是非常重要的方面。但至今為止，除了調(diào)脂治療，尚無(wú)針對(duì)其他心血管危險(xiǎn)因素的臨床研究顯示控制這些因素后有利于控制退行性瓣膜疾病的進(jìn)展，這些因素包括高血壓、糖尿病、吸煙等。 3.1 3羥基3甲基戊二?；o酶A(HMGCoA)還原酶抑制劑 HMGCoA還原酶抑制劑或稱(chēng)他汀類(lèi)藥物，在膽固醇的合成中起抑制作用。有大量的研究將他汀類(lèi)藥物作為退行性瓣膜疾病的一種治療選擇16。他汀類(lèi)藥物除了降低血脂水平，還從多方面阻止退行性瓣膜疾病的進(jìn)展。首先他汀類(lèi)藥物影響多條與發(fā)生退行性瓣膜疾病密切相關(guān)的通路，它可明顯的下調(diào)多種炎性細(xì)胞因素的表達(dá)，如

16、瓣膜間質(zhì)細(xì)胞的組織生長(zhǎng)因子（TGF1）、腫瘤壞死因子（TNF），還可下調(diào)巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中TNF的表達(dá)17。數(shù)種他汀類(lèi)藥物可抑制兔血管平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌MMPs18。他汀類(lèi)藥物除了可以改變退行性心臟瓣膜的炎性環(huán)境，在體外試驗(yàn)還可特異性地抑制鈣化過(guò)程，如它可以下調(diào)人主動(dòng)脈瓣膜間質(zhì)細(xì)胞骨形成蛋白（bone morphogenic protein，BMP）2和BMP6的表達(dá)，抑制AKP的活性（成骨細(xì)胞分化的標(biāo)志）9。一些回顧性的臨床試驗(yàn)提示他汀類(lèi)藥物治療明顯減緩?fù)诵行园昴ぜ膊〉倪M(jìn)展13。以心臟超聲測(cè)量主動(dòng)脈狹窄程度，電子束CT掃描測(cè)定主動(dòng)脈瓣鈣化積分，觀察到他汀類(lèi)藥物治療減輕主動(dòng)脈狹窄進(jìn)程約

17、50%19。有人認(rèn)為他汀類(lèi)藥物這種減緩主動(dòng)脈瓣狹窄的作用為獨(dú)立于降脂外的作用。在前瞻性臨床研究中，結(jié)果尚不十分明確。在蘇格蘭地區(qū)主動(dòng)脈狹窄和降脂治療（Scottish aortic stenosis and lipid lowering therapy，SALTIRE）研究中，嚴(yán)重主動(dòng)脈瓣狹窄患者（平均瓣口面積1.03 cm2）隨機(jī)進(jìn)入阿托伐他汀組(n=77)或?qū)φ战M(n=78)，平均隨訪(fǎng)25個(gè)月，未觀察到阿托伐他汀治療組終止或逆轉(zhuǎn)主動(dòng)脈瓣的狹窄進(jìn)程20。但在另一個(gè)試驗(yàn)瑞舒伐他汀對(duì)主動(dòng)脈瓣內(nèi)皮的作用(rosuvastatin affecting aortic valve endothelium

18、，RAAVE)中，患者(n=121)為中到重度的主動(dòng)脈瓣狹窄（平均瓣口面積1.23 cm2）,其中61例血脂增高的給予瑞舒伐他汀治療，另外60例血脂正常者作為對(duì)照。平均隨訪(fǎng)(73±24)周。結(jié)果提示用藥組LDLC明顯降低，其較對(duì)照組的狹窄進(jìn)展（主動(dòng)脈瓣流速和瓣口面積）有明顯減少。這是第一個(gè)前瞻性研究，證實(shí)他汀類(lèi)藥物治療對(duì)延緩主動(dòng)脈瓣狹窄進(jìn)程的有益作用21。這兩個(gè)研究的不同結(jié)果引起人們進(jìn)一步的思考和討論。SALTIRE納入的研究人群的主動(dòng)脈瓣已嚴(yán)重鈣化，而在RAAVE研究中，未進(jìn)行瓣膜鈣化的量化。作者認(rèn)為后者研究人群瓣膜鈣化較前者人群為輕。因此雖然他汀類(lèi)藥物未能停止或逆轉(zhuǎn)鈣化瓣膜狹窄的

19、進(jìn)展，但它仍可能防止了它的發(fā)展。另1個(gè)體外研究提示他汀類(lèi)藥物治療可抑制瓣膜的鈣化，但刺激成骨細(xì)胞的鈣化22。還有報(bào)道約15%終末期鈣化性主動(dòng)脈瓣病患者的瓣葉上出現(xiàn)層狀骨化，并伴仍有活性的成骨細(xì)胞23。因此在什么階段開(kāi)始使用他汀類(lèi)藥物可明顯改變其預(yù)后仍是目前還不能回答的問(wèn)題。目前正在進(jìn)行的相關(guān)前瞻性研究如SEAS(Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis), ASTRONOMER (Aortic Stenosis Progression Observation: Measuring the Effects of Rosuvastatin)和STOP

20、AS (Stop Aortic Stenosis) 等將研究不同的主動(dòng)脈瓣狹窄患者，其結(jié)果可能有助于回答這些問(wèn)題。 3.2 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）對(duì)主動(dòng)脈瓣膜硬化的作用究竟如何還存在一些疑問(wèn)。從病理生理學(xué)的角度，ACEI對(duì)阻止病變的進(jìn)展應(yīng)該是有利的。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(angiotensin converting enzyme,ACE)在瓣膜鈣化的過(guò)程中起到重要作用。首先ACE存在于病變的瓣膜，而正常瓣膜上不會(huì)存在。這些ACE主要和細(xì)胞間質(zhì)的apoB有關(guān)24。明顯病變的瓣膜還會(huì)有Ang和Ang受體AT1，這表明腎素血管緊張素和鈣化性瓣膜疾病的發(fā)生應(yīng)該有一定關(guān)系

21、。雖然對(duì)于嚴(yán)重的主動(dòng)脈瓣狹窄患者，ACEI屬相對(duì)禁忌證，但早期應(yīng)用ACEI可能延緩主動(dòng)脈瓣硬化至狹窄的過(guò)程?；仡櫺再Y料也提示雖然未設(shè)發(fā)現(xiàn)ACEI能抑制主動(dòng)脈瓣狹窄的進(jìn)展，但它和減緩主動(dòng)脈瓣膜鈣鹽聚集相關(guān)25。然而LIFE研究的亞組分析對(duì)主動(dòng)脈瓣膜疾病的進(jìn)展得出不同的結(jié)論6。在這個(gè)研究中，960例年齡在5080歲的高血壓患者，均有存在左室肥厚的ECG證據(jù)。他們被隨機(jī)分入不同的治療組，一組以氯沙坦為基礎(chǔ)治療，另一組用阿替洛爾。分別在基線(xiàn)水平、1、2和4年時(shí)行心臟超聲檢查。結(jié)果提示主動(dòng)脈硬化的發(fā)生基線(xiàn)水平為40%，第4年隨訪(fǎng)時(shí)為64%。無(wú)論是從正常到主動(dòng)脈硬化還是從主動(dòng)脈硬化到主動(dòng)脈瓣狹窄，兩組均同

22、樣的未顯示出抑制主動(dòng)脈病變進(jìn)展的作用。由于ACE抑制后并未顯現(xiàn)更加有利，因而對(duì)ACE的抑制究竟是否可減緩主動(dòng)脈瓣硬化提出質(zhì)疑。但是該研究未設(shè)空白對(duì)照組，沒(méi)有與未治療者對(duì)比；此外病變程度的判斷、瓣膜形態(tài)的正常、硬化或狹窄均為肉眼分類(lèi)，缺乏精確性?？傊珹CEI在退行性心臟瓣膜疾病的發(fā)展中究竟有多少作用還不明確，但ACEI對(duì)主動(dòng)脈狹窄患者的心臟重構(gòu)有良好的作用26。 3.3 MMPs抑制物 MMPs具有降解血管壁細(xì)胞外基質(zhì)的能力，在血管重塑中扮演了重要的角色。MMPs介導(dǎo)的彈力蛋白降解與主動(dòng)脈鈣化相關(guān)27。對(duì)于心臟瓣膜，MMPs有助于維持瓣膜組織的完整性和柔韌性。由于炎性反應(yīng)MMPs被過(guò)度的表達(dá)時(shí)

23、，可以引起異常的瓣膜重塑和鈣化。需要有研究證實(shí)，如果抑制了MMP的活性，血管和瓣膜組織的鈣化也應(yīng)該減少。 3.4 介入治療 瓣膜置換術(shù)作為嚴(yán)重主動(dòng)脈瓣疾病的重要治療手段早已為大家所接受。老年人退行性瓣膜疾病隨年齡的增長(zhǎng)而增加，80多歲甚至90多歲的老年人患有嚴(yán)重主動(dòng)脈瓣病變的數(shù)量也逐漸增多。作為一個(gè)臨床醫(yī)生在為高齡老人選擇開(kāi)胸手術(shù)治療時(shí)，會(huì)考慮到和高齡相關(guān)的各個(gè)方面，權(quán)衡利弊。高齡老人的手術(shù)成功率已有很大改進(jìn)，但仍不理想。醫(yī)院病死率和卒中發(fā)生率分別為8.5%和8.0%28。其次，許多高齡老人盡管明白手術(shù)治療的益處，但仍拒絕外科手術(shù)。因而介入治療作為微創(chuàng)手術(shù)更是老年人的選擇之一。 介入治療包括經(jīng)

24、皮主動(dòng)脈瓣球囊擴(kuò)張術(shù)（percutaneous balloon aortic valvuloplasty，BAV）和經(jīng)皮穿刺主動(dòng)脈瓣置換術(shù)。BAV始于20世紀(jì)的80年代。當(dāng)初這項(xiàng)技術(shù)主要用于心源性休克或頑固性心力衰竭的重癥患者。美國(guó)心肺血液研究所（NHLBI）的一項(xiàng)有關(guān)BAV的注冊(cè)研究報(bào)告患者平均年齡（78±9）歲，行BAV20年以上，提示在相對(duì)年輕患者（可能長(zhǎng)壽的），BAV有較高的再狹窄率和/或需要重復(fù)干預(yù)。此后BAV的使用受到限制。同時(shí)研究報(bào)告也提示較高的24 h內(nèi)并發(fā)癥發(fā)生率（167例/672例，占25%）和病死率（17例/672例，占3%）29。并發(fā)癥中包括20%患者需要輸血

25、，主要和導(dǎo)管進(jìn)路的血管并發(fā)癥有關(guān)。其他還有血流動(dòng)力學(xué)的不穩(wěn)定，如低血壓、心律失常、肺水腫、需心肺復(fù)蘇、氣管插管機(jī)械輔助通氣等等。住院期間總的心血管病死率達(dá)8%。有報(bào)道生存者在之后的1年半內(nèi)癥狀緩解，但再狹窄和再度收入院治療常見(jiàn)30。大部分的高齡患者因太虛弱無(wú)法承受BAV或換瓣術(shù)。和無(wú)主動(dòng)脈瓣狹窄的人群相比，不論瓣膜病變的嚴(yán)重程度如何其中位預(yù)計(jì)生存僅2年。BAV術(shù)后無(wú)事件生存最重要的預(yù)測(cè)因素是左室射血分?jǐn)?shù)的基線(xiàn)水平（>25%）31。由于BAV存在這些問(wèn)題，其使用受到一定的限制。但在那些藥物治療效果不好、高齡的高危患者，BAV對(duì)改善癥狀還是有益的。BAV的作用機(jī)制包括對(duì)鈣化結(jié)節(jié)沉積的主動(dòng)脈瓣

26、葉間的機(jī)械性的撕裂，改善主動(dòng)脈根部的彈性和瓣口的開(kāi)放程度；也可使瓣葉微撕裂，水平分離已膠原纖維化的瓣口，甚或可分開(kāi)已融合的瓣葉，增加僵硬鈣化的主動(dòng)脈根的順應(yīng)性，并增加瓣葉的彈性。 介入治療的另一領(lǐng)域是經(jīng)皮穿刺主動(dòng)脈瓣置換術(shù)。經(jīng)皮置入基于支架的心臟瓣膜正在成為一個(gè)可行的治療方法，尤其是對(duì)那些嚴(yán)重主動(dòng)脈瓣狹窄合并多種并發(fā)癥，不能耐受開(kāi)胸行換瓣手術(shù)的患者。1992年Andersen等32報(bào)道，嘗試在實(shí)驗(yàn)豬模型上經(jīng)導(dǎo)管行人工心臟瓣膜的置入術(shù)。2002年Cribier等33報(bào)道首次成功為鈣化性主動(dòng)脈狹窄患者實(shí)施經(jīng)導(dǎo)管人工主動(dòng)脈瓣置入手術(shù)。之后采用順行進(jìn)路或逆行進(jìn)路的研究均有報(bào)道。手術(shù)成功率大于75%，并

27、且瓣膜開(kāi)口面積和血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)得到即刻改善。短期隨訪(fǎng)（26個(gè)月）提示術(shù)后的心臟事件的發(fā)生率有所降低。這一新的技術(shù)有待于進(jìn)一步完善。 3.5 組織工程和干細(xì)胞 外科的瓣膜修補(bǔ)術(shù)和機(jī)械或生物瓣膜置換術(shù)是退行性瓣膜疾病治療的最后手段。近年來(lái)手術(shù)技術(shù)和瓣膜設(shè)計(jì)已改進(jìn)了許多，但諸如血栓栓塞、人工瓣膜置換術(shù)后心內(nèi)膜炎、抗凝治療和血流動(dòng)力學(xué)的影響等始終困擾著患者。生物人工瓣膜的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)小一些，但其使用壽命較機(jī)械瓣膜短。組織工程學(xué)一直在努力構(gòu)建一種持久的生理瓣膜。較早的嘗試是使用無(wú)細(xì)胞異種移植物作為構(gòu)架，再采用患者的細(xì)胞重新構(gòu)成瓣膜，但因免疫排異等多種問(wèn)題未能成功34。之后人們又嘗試采用生物可降解材料的構(gòu)

28、架再生瓣膜組織。當(dāng)特殊的構(gòu)架材料被吸收后，僅剩余患者自身組織細(xì)胞。這一技術(shù)被成功地用于一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。Steinhoff等35報(bào)道，在快速生物可吸收構(gòu)架上種植肌成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞后，移植入小羊的肺動(dòng)脈瓣并工作了5個(gè)月，其瓣膜的細(xì)微結(jié)構(gòu)、機(jī)械性能、細(xì)胞外基質(zhì)的形成等類(lèi)似于正常瓣膜。 由于干細(xì)胞具有分化為不同細(xì)胞類(lèi)型的特點(diǎn)，很多研究將干細(xì)胞作為組織工程學(xué)心臟瓣膜的細(xì)胞來(lái)源。Sutherland 等36用生物降解構(gòu)架植上羊骨髓組織中的間充質(zhì)干細(xì)胞，制成心臟半月瓣，其功能可維持4個(gè)月。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)瓣膜在體內(nèi)發(fā)生改變，細(xì)胞類(lèi)型和結(jié)構(gòu)組成都和自身瓣膜類(lèi)似。組織工程學(xué)和干細(xì)胞的聯(lián)合應(yīng)用可能將為瓣膜疾病的

29、治療提供樂(lè)觀的前景。 4 瓣膜退行性變的預(yù)后 主動(dòng)脈瓣硬化是最為常見(jiàn)的退行性變，以往的觀點(diǎn)認(rèn)為這種瓣膜的退行性變是一種和年齡相關(guān)的生理過(guò)程，沒(méi)有明確的臨床相關(guān)意義。但是在大于80歲的老年人中有50%并不存在主動(dòng)脈瓣硬化。進(jìn)一步的臨床研究提示這種退行性變代表一種動(dòng)態(tài)改變的現(xiàn)象，它與動(dòng)脈粥樣硬化的各種危險(xiǎn)因素、心血管疾病的發(fā)病率、病死率明顯相關(guān)。如心血管健康研究中，年齡、男性、吸煙、高血壓史、LDLC/Lp(a)升高等均和主動(dòng)脈瓣的硬化和狹窄相關(guān)5。隨訪(fǎng)資料提示心血管事件發(fā)生率在有瓣膜硬化者明顯高于無(wú)硬化者，心血管性死亡、急性心肌梗死、心力衰竭的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分別高達(dá)66%、46%、33%。由于主動(dòng)脈瓣

30、硬化和動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的密切相關(guān)性，有人提出主動(dòng)脈瓣硬化是“冠狀動(dòng)脈的窗戶(hù)”(a window to the coronary artery)37。一旦出現(xiàn)主動(dòng)脈瓣狹窄，其預(yù)后和進(jìn)展速度相關(guān)。關(guān)于主動(dòng)脈瓣的進(jìn)展也有報(bào)道，隨訪(fǎng)發(fā)現(xiàn)每年瓣口面積減少約0.1 cm238。加速病變的相關(guān)因素有3個(gè)方面，即與患者相關(guān)的因素（老年、吸煙、高血壓、肥胖/糖尿病、血脂紊亂、慢性腎功能衰竭、合并冠心?。c血流動(dòng)力學(xué)相關(guān)的因素（左室收縮功能異?；虻托呐?、運(yùn)動(dòng)時(shí)有血流動(dòng)力學(xué)的改變、透析治療）和與瓣膜相關(guān)的因素（二尖瓣畸形、退行性主動(dòng)脈瓣狹窄、瓣膜鈣化合并反流、已存在輕至中度的狹窄）。 在退行性瓣膜疾病病變

31、中，二尖瓣環(huán)鈣化是另一個(gè)重要的改變。一系列的研究提示二尖瓣環(huán)鈣化也和心血管疾病的發(fā)病率和病死率相關(guān)。弗明翰心臟研究(Framingham Heart Study) 39中，1197例研究對(duì)象心臟超聲隨訪(fǎng)了16年，14%有二尖瓣環(huán)鈣化。鈣化范圍每增加1 mm，心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)、病死率和總死亡率，經(jīng)基線(xiàn)危險(xiǎn)因素調(diào)整后，約增加10%。 總之，老年人瓣膜疾病起病隱匿，發(fā)展緩慢，瓣膜的狹窄和關(guān)閉不全程度多不嚴(yán)重，對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響可以較小，長(zhǎng)期無(wú)明顯癥狀，或僅表現(xiàn)為其并發(fā)癥的癥狀。老年人退行性瓣膜疾病變主要累及左心瓣膜，常見(jiàn)的有主動(dòng)脈瓣和二尖瓣環(huán)鈣化，可單獨(dú)存在或兩者并存。右心瓣膜受累少見(jiàn)。當(dāng)疾病發(fā)展到一定程度，可出現(xiàn)諸如心絞痛、心律失常等癥狀。體征上包括心臟雜音和伴發(fā)疾病或并發(fā)癥的體征。超聲心動(dòng)圖檢查在疾病的診斷中有重要的地位40。 臨床的處理需根據(jù)患者的局部和全身情況綜合考慮。主動(dòng)脈