腫瘤標(biāo)志物及其應(yīng)用五院

1、淺談腫瘤腫瘤標(biāo)志物及其應(yīng)用王榮鑫（本文為2005年5月在蕪湖市第五醫(yī)院腫瘤成立時(shí)舉辦的常見惡性腫瘤診斷治療學(xué)習(xí)班上講課的講稿）全世界52億人口中，每年約有700萬人新患癌癥，約有500多萬人死于這種病。 幾乎每6秒鐘就有一名患者死亡。它和心血管疾患一起，構(gòu)成了人類死亡的頭兩位原因。目前，我國(guó)每年平均約有150萬人新患癌癥，約有80萬人死于這種病。未來20年，全球癌癥年新發(fā)病例將達(dá)1500萬，死亡1000萬。我國(guó)它的死亡率亦會(huì)繼續(xù)上升。預(yù)計(jì)2020年，我國(guó)年發(fā)病人數(shù)將達(dá)到300萬人，死亡220萬。人類始終面臨著防范惡性腫瘤的新挑戰(zhàn)。   但隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，診斷方法不斷進(jìn)步，目

2、前，大約可以使80-90%的癌癥得到確診，而且使13的癌癥患者能在早期被發(fā)現(xiàn)。世界衛(wèi)生組織作出最新的權(quán)威性結(jié)論：癌癥患者如果能早期發(fā)現(xiàn)，治愈率可達(dá)80。已有研究顯示，腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)和早期治療將有助于提高腫瘤的5年生存率。早期診斷已成為全世界醫(yī)務(wù)人員長(zhǎng)期以來極盡全力研究的熱門課題。腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)和診斷，目前有影像診斷（包括CT、核磁共振、PET、超聲）；化學(xué)診斷（血清學(xué)和免疫學(xué)）及細(xì)胞學(xué)、組織學(xué)診斷等三大支柱。后兩者均以腫瘤生物學(xué)標(biāo)志為主要或輔助觀察指標(biāo)。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，有腫瘤抗原、激素、受體、酶與同工酶、癌基因與抗癌基因及其產(chǎn)物等100余種腫瘤標(biāo)志物。其中20多種常用標(biāo)志物的檢測(cè)，有較大的實(shí)用價(jià)值。

3、下面談一談腫瘤與腫瘤標(biāo)志物。 腫瘤是一個(gè)總稱，指人的體內(nèi)或體表，正常器官、組織中生長(zhǎng)出的異常的包塊。如果長(zhǎng)得很慢或不再長(zhǎng)大，屬于良性病變，叫 瘤；如果長(zhǎng)得很快，并向局部或向遠(yuǎn)處擴(kuò)散，屬于惡性病變，就是惡性腫瘤，癌。古希臘的醫(yī)學(xué)專家因?yàn)閻盒阅[瘤會(huì)向局部或向遠(yuǎn)處擴(kuò)散，稱這種疾病為“Cancer”，中文的意思是螃蟹。有八只腳，表示會(huì)擴(kuò)散。以后英語中的“Cancer”就翻譯為“癌”了。（圖1） 圖 1打個(gè)比喻，人體患的惡性腫瘤就是體內(nèi)某一部份長(zhǎng)了一只會(huì)很快長(zhǎng)大的“螃蟹”。非常小的時(shí)候，醫(yī)學(xué)上，要用上述影像診斷的辦法檢查出來，是難以做到的。但是小螃蟹腳上也無數(shù)根小毛，會(huì)不停地掉下來，不斷地流進(jìn)

4、血液。如果醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)人員從血液中找到了螃蟹的小毛，毫無疑問，這個(gè)人一定得了“Cancer”。 腫瘤標(biāo)志物（tumor markers，TM）就是螃蟹腳上的小毛。醫(yī)學(xué)上的定義是，體液中存在的表示病人患腫瘤一些生化物質(zhì)，具體地講，是指癌細(xì)胞分泌或脫落到體液或組織中的物質(zhì)，或是宿主對(duì)體內(nèi)新生物反應(yīng)而產(chǎn)生，并進(jìn)入到體液或組織中的物質(zhì)。這些物質(zhì)有的不存在于正常人體內(nèi)，只見于胚胎中；有的只有在腫瘤病人體內(nèi)含量超過正常人體內(nèi)含量。通過測(cè)定其存在或含量可以診斷惡性腫瘤。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，從分子水平發(fā)現(xiàn)基因結(jié)構(gòu)或功能的改變以及具有一定生物學(xué)功能的基因產(chǎn)物的非正常表達(dá)，均與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，所以測(cè)定

5、癌基因、抑癌基因及其產(chǎn)物也屬TM之列。表1 主要腫瘤標(biāo)志物分類、名稱及其用途表 類 別 名 稱 用 途 1. 癌胚抗原類 甲種胎兒蛋白(AFP) 原發(fā)性肝細(xì)胞癌 癌胚抗原(CEA) 結(jié)直腸癌等消化道腫瘤2. 糖脂或糖蛋白 CA-50 結(jié)直腸癌、胃癌、肝癌 CA-125 卵巢癌、宮頸癌等 CA-153 乳腺癌、卵巢癌CA19-9 胰腺癌等消化道腫瘤CA549 乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌CA72-4 各種消化道腫瘤、卵巢癌鱗狀細(xì)胞相關(guān)抗原(SCC) 宮頸癌, 肺鱗癌,食道鱗狀上皮癌 CA242 胰腺癌,結(jié)腸癌    3.蛋白質(zhì)抗原類 細(xì)胞角蛋白19(CYFRA21

6、-1) 小細(xì)胞肺癌 2-microglobulin 白血病、淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤 血清鐵蛋白（Sfe）： 多種癌癥 4 酶類 神經(jīng)原特異性烯醇化酶(NSE) 神經(jīng)母細(xì)胞瘤,甲狀腺髓質(zhì)癌,小細(xì)胞癌 前列腺酸性磷酸酶（PAP） 前列腺癌前列腺特異性抗原(PSA) 前列腺癌 前列腺游離PSA(f-PSA)： 前列腺癌 5 .激素類 -HCG 非精原細(xì)胞瘤, 婦科惡性腫瘤 6.組織腫瘤標(biāo)志物體液（如血液、尿液、胃液、胸腹水、腦脊液等）TM的測(cè)定可用放射免疫分析、化學(xué)發(fā)光免疫分析、時(shí)間分辨熒光免疫分析等方法，基本上做到當(dāng)天采集標(biāo)本，當(dāng)天就能拿到報(bào)告。如加快檢查，1小時(shí)后就出結(jié)果。目前，先進(jìn)的分子生物學(xué)基

7、因芯片技術(shù)已用于TM的測(cè)定，一滴血可以準(zhǔn)確地檢查出20多TM的含量。主要腫瘤標(biāo)志物的分類、名 稱及其用途見（表1）腫瘤標(biāo)志物的正常值范圍 各醫(yī)院各種腫瘤標(biāo)志物測(cè)定方法不同，正常值范圍亦有差異，一般在報(bào)告單上會(huì)注明。腫瘤標(biāo)志物的應(yīng)用1.普查 某些TM用于高危人群的普查。如在乙型肝炎表面抗原(HBsAg)攜帶者和肝硬化患者中檢測(cè)甲胎蛋白，可以發(fā)現(xiàn)肝臟中直徑1.5cm大小的原發(fā)性肝癌的病灶。這時(shí)候患者一點(diǎn)癥狀也不會(huì)有，如手術(shù)切除，治療效果非常好。2.定位 有的TM，如前列腺特異抗原(PSA)，前列腺酸性磷酸酶(PAP)，具有器官特異性，它們升高，提示患前列腺癌。3.確診 實(shí)踐證明在肝癌高發(fā)區(qū)血清AF

8、P濃度>200g/L，持續(xù)8周以上；或血清AFP濃度達(dá)300500g/L，經(jīng)24周復(fù)查不下降或繼續(xù)升高，可診斷原發(fā)性肝癌。4.分期 TM與疾病分期有關(guān)，且濃度與腫瘤大小(如結(jié)腸癌的CEA濃度)或分期(幾乎所有的TM在腫瘤晚期時(shí)呈現(xiàn)較高的濃度)之間通常存在著關(guān)聯(lián)。5.療效監(jiān)測(cè) TM最重要的價(jià)值，它能明確手術(shù)、放療或藥物治療是否有效。有的TM可反映腫瘤殘存量，這種定量關(guān)系十分重要。如用-HCG監(jiān)測(cè)絨毛膜癌的療效、檢測(cè)抗藥性和推斷"零腫瘤細(xì)胞"(檢測(cè)極限以下)，以決定何時(shí)停止治療，就是最好的例子。    一般來講，TM濃度與治療前相比下降50，

9、為無效； 與治療前相比下降50，為改善； 與治療前相比下降90，為有效； 下降至非惡性腫瘤的參考值范圍內(nèi)，為顯效。治療中或治療后TM濃度變化有3種基本類型：(1)濃度下降到正常水平，提示腫瘤全部切除掉或病情緩解；(2)濃度明顯下降但仍持續(xù)在正常水平以上，或短期下降到正常水平后又重新增高，提示有腫瘤殘留和(或)腫瘤轉(zhuǎn)移；(3)濃度下降到正常水平一段時(shí)間(約數(shù)月)后，又重新增加，提示復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。6.預(yù)后判斷 術(shù)前TM濃度增高，術(shù)后濃度降低，表示這些TM對(duì)此腫瘤具有預(yù)后價(jià)值。特別在病程監(jiān)測(cè)中，TM的濃度增高或降低與疾病的預(yù)后密切相關(guān)。如睪丸癌時(shí)以 HCG和AFP作為預(yù)后指標(biāo)，HCG50kUL或AFP500 g/L的患者，4年生存率為96，HCG50kUL或AFP500g/L的，4年生存率僅為56。腫瘤標(biāo)志物要多項(xiàng)測(cè)定聯(lián)合應(yīng)用腫瘤組織結(jié)構(gòu)、顯微結(jié)構(gòu)、尤其分子生物學(xué)，非常復(fù)雜。致使目前這種病的診斷、治療工作還有不少問題需要研究解決。在TM的應(yīng)用方面，幾乎所有的腫瘤，沒有一項(xiàng)TM是100患者都高出正常值范圍；相反，不是腫瘤的良性疾病，有時(shí)某種