藥代動(dòng)力學(xué)期末考參考資料總結(jié)

1、08級(jí)藥代動(dòng)期末考參考資料第二章藥物體轉(zhuǎn)運(yùn)一、影響藥物胃腸吸收的因素有哪些？1. 藥物和劑型 2胃腸排空作用：食物和藥物影響 3、首過(guò)效應(yīng)4、腸上皮的外排機(jī)制：腸粘膜上皮上存在 P糖蛋白等外排系統(tǒng)5、疾?。何改c疾病，一般難預(yù)測(cè)6.藥物相互作用：包括：改變腸腔PH,改變?nèi)芙舛?，形成?fù)合物，吸附作用，影響胃腸活動(dòng)，抑制前藥活性， 競(jìng)爭(zhēng)同一載體二、簡(jiǎn)述常用的研究腸吸收的方法及特點(diǎn)。1 )整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)法：能夠很好地反映給藥后藥物的吸收過(guò)程，是目前最常用的研究藥物吸 收的實(shí)驗(yàn)方法。但是存在以下缺點(diǎn)：(1) 不能從細(xì)胞或分子水平上研究藥物的吸收機(jī)制；(2) 生物樣本中的藥物分析方法干擾較多，較難建立；(3

2、) 由于試驗(yàn)個(gè)體間的差異，導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果差異較大；(4) 整體動(dòng)物或人體研究所需藥量較大，周期較長(zhǎng)。這些缺點(diǎn)使整體動(dòng)物模型和人體 試驗(yàn)方法不適合應(yīng)用于藥物開(kāi)發(fā)早期的快速篩選工作。2) 在體腸灌流法：本法能防止胃容物和消化道固有生理活動(dòng)對(duì)結(jié)果的影響。3 )離體腸外翻法：該法可根據(jù)需要研究不同腸段的藥物吸收或分泌特性及其影響因素。4) Caco-2細(xì)胞模型法:Caco-2細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和生化作用都類似于人小腸上皮細(xì)胞，并且含 有與刷狀緣上皮細(xì)胞相關(guān)的酶系。應(yīng)用Caco-2細(xì)胞模型研究藥物吸收具有許多整體和離體模型所不具備的優(yōu)點(diǎn)：(1) 由于Caco-2細(xì)胞易于培養(yǎng)且生命力強(qiáng)，細(xì)胞培養(yǎng)條件相對(duì)容易控制，能

3、夠簡(jiǎn)便、快 速地獲得大量有價(jià)值的信息；(2) Caco-2細(xì)胞來(lái)源是人結(jié)腸癌細(xì)胞，同源性好，可用來(lái)測(cè)定藥物的細(xì)胞攝取及跨細(xì)胞膜 轉(zhuǎn)運(yùn)；(3) 存在于正常小腸上皮中的各種轉(zhuǎn)運(yùn)體、代酶等在Caco-2細(xì)胞都也有相同的表達(dá)，因此更接近藥物在人體吸收的實(shí)際環(huán)境，可用于測(cè)定藥物在細(xì)胞的代和轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制；(4) 可同時(shí)研究藥物對(duì)粘膜的毒性；(5) 試驗(yàn)結(jié)果的重現(xiàn)性比在體法好。缺乏：1)酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)不完整，此外來(lái)源，培養(yǎng)代數(shù)，培養(yǎng)時(shí)間對(duì)結(jié)果有影響；2)缺乏粘液層，需要時(shí)可與HT-29細(xì)胞共同培養(yǎng)。三、研究腦分布的常用方法1) 在體法：快速頸動(dòng)脈注射技術(shù)、靜脈注射給藥后腦部取樣技術(shù)、在位腦灌流技術(shù)、在位 腦

4、血管灌流/除去毛細(xì)血管技術(shù)、在體腦微透析技術(shù)2) 離體法：離體腦微血管片技術(shù)(腦的來(lái)源有人腦、豬腦、牛腦和大鼠腦。最常用的是新 生牛腦。制備方法有離心法和過(guò)濾法。)原代腦微血管皮細(xì)胞(BCEC培養(yǎng)技術(shù)：通常用新生牛腦或10日齡的大鼠腦，獲得血管皮細(xì)胞后，根據(jù)需要進(jìn)行細(xì)胞攝取試驗(yàn)和轉(zhuǎn)運(yùn)試驗(yàn)(正向轉(zhuǎn)運(yùn)和逆向轉(zhuǎn)運(yùn))。四、平衡透析法和超透析法研究藥物蛋白結(jié)合率的優(yōu)缺點(diǎn)及考前須知1)在體法：大鼠頸動(dòng)脈注射，取同側(cè)腦(1)快速頸動(dòng)脈注射技術(shù)(2 )靜脈注射給藥后腦部取樣技術(shù)3腦灌流技術(shù) 4腦血管灌流 / 除去毛細(xì)血管技術(shù)2離體法 1離體腦微血管片的制備 2藥物攝取試驗(yàn)3原代腦微血管皮細(xì)胞BCEC培養(yǎng)技術(shù)

5、1細(xì)胞攝取試驗(yàn) 2 轉(zhuǎn)運(yùn)試驗(yàn)1平衡透析法 : 優(yōu)缺點(diǎn)：采用平衡透析法測(cè)定藥物血漿蛋白結(jié)合率實(shí)驗(yàn)要求較低，簡(jiǎn)單易行，因此應(yīng)用最 為廣泛。但缺點(diǎn)是比擬費(fèi)時(shí)，通常需要 48 小時(shí)左右才能到達(dá)平衡，故最好是在低溫環(huán)境下 進(jìn)行，以防蛋白質(zhì)可能被破壞?？记绊氈?1 道南 Donnan 效應(yīng)：由于蛋白質(zhì)和藥物均帶電荷，這樣膜兩側(cè)藥物濃度即使在透析 到達(dá)平衡后也不會(huì)相等，這種現(xiàn)象就稱之為道南 Donnan 效應(yīng)。采用高濃度的緩沖液或 加中性鹽溶液，最大限度地降低這種效應(yīng)。 2 藥物在半透膜上有無(wú)保存：藥物與膜的吸附影響因素較多，結(jié)合程度取決于藥物的特 點(diǎn)及膜的化學(xué)特性， 當(dāng)結(jié)合程度很高時(shí)， 就會(huì)對(duì)結(jié)果影響較

6、大。設(shè)立一個(gè)對(duì)照組， 考察藥物 與半透膜的吸附程度，如果吸附嚴(yán)重，就應(yīng)該考慮換膜或者采用其他研究方法。 3空白干擾：有時(shí)從透析膜上溶解下來(lái)的一些成分會(huì)影響藥物的測(cè)定，如用紫外或熒光 法，因此在實(shí)驗(yàn)之前應(yīng)該對(duì)膜進(jìn)行預(yù)處理，盡可能去除空白干擾。 4 膜完整性檢驗(yàn)：透析結(jié)束后，要檢查透析外液中是否有蛋白溢出，即檢查半透膜的穩(wěn) 定性，如有蛋白溢出，需換膜重復(fù)實(shí)驗(yàn)。 5 當(dāng)藥物在水中不穩(wěn)定或易被血漿中酶代時(shí)，不易用此法。 6 應(yīng)防止蛋白質(zhì)的破壞。2超過(guò)濾法： 優(yōu)缺點(diǎn)：該法優(yōu)點(diǎn)是快速，只要有足夠的濾液分析即可停止試驗(yàn)，可用于不穩(wěn)定的藥物的 蛋白結(jié)合率的測(cè)定。 如果用微量超過(guò)濾裝置， 蛋白用量可少， 故可用

7、于在體的血漿蛋白結(jié)合 率測(cè)定，但用量少的情況下，要特別注意與膜結(jié)合的問(wèn)題?？记绊氈?1 不同型號(hào)的濾過(guò)膜對(duì)結(jié)合率測(cè)定結(jié)果的影響。隨著超濾膜截留蛋白分子量的增大而結(jié) 合率降低。 2 不同的超濾時(shí)間對(duì)結(jié)合率的影響。有實(shí)驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明，隨著超濾時(shí)間的延長(zhǎng)，結(jié)合率也 有所增加。 3不同壓力下超濾對(duì)結(jié)合率的影響。壓力對(duì)結(jié)合率的影響是雙向的。隨著超濾時(shí)所受壓 力增大， 即離心轉(zhuǎn)速增加時(shí)， 蛋白結(jié)合率會(huì)增大， 但當(dāng)濾過(guò)壓力超過(guò)一定程度時(shí)會(huì)使局部藥 物蛋白結(jié)合物也滲漏過(guò)膜，使藥物蛋白結(jié)合率降低。五、常見(jiàn)的藥物外排轉(zhuǎn)運(yùn)體有哪些？試述轉(zhuǎn)運(yùn)體與多藥耐藥的關(guān)系。根據(jù)結(jié)構(gòu)特征，藥物外排轉(zhuǎn)運(yùn)體分為：P-GP P-糖蛋白；,

8、MRP 多藥耐藥相關(guān)蛋白家族、MRP4、MRP5;和 BCRP乳腺癌耐藥蛋白 細(xì)胞與藥物長(zhǎng)期接觸后，細(xì)胞產(chǎn)生多藥耐藥蛋白等轉(zhuǎn)運(yùn)體，通過(guò)降低攝取，增加去毒功能， 改變靶蛋白或增加外排等方式促進(jìn)藥物外排、降低細(xì)胞藥物積蓄產(chǎn)生耐藥性。第三章藥物代研究一、I相代及n相代肝臟為藥物的主要代部位，含有許多I相代酶及n相代酶；此外許多肝外組織(小腸、肺、 腎等)也參與了藥物的代。藥物在體的生物轉(zhuǎn)化主要有兩步驟：第一步稱為I相代主要是氧化、復(fù)原、水解藥物； 第二步為n相代主要是結(jié)合一些源性物質(zhì)或甲基化、乙?；?，進(jìn)而藥物被排除體外。二、最重要的代酶 P450酶，其生物學(xué)特性：P431 ) P450酶是一個(gè)多功能

9、的酶系：可以在催化一種底物的同時(shí)產(chǎn)生幾種不同的代物;2) P450酶對(duì)底物的結(jié)構(gòu)特異性不強(qiáng)：可代各種類型化學(xué)結(jié)構(gòu)的底物:3) P450酶存在明顯的種屬、性別和年齡的差異；4) P450酶具有多型性，是一個(gè)超級(jí)大家族：5) P450酶具有多態(tài)性：按代速度快慢可分為強(qiáng)代型和弱代型。多態(tài)性主要是由于其基因 缺陷所致，這種基因缺陷可能是由遺傳變異所造成的。三、EMS :強(qiáng)代型 PMS :弱代型四、人肝微粒體中參與藥物代的P450 酶類型：CYP3A、CYP1A、CYP2C、CYP2D、CYP2E、 五、影響藥物代的因素:1、代相互作用；2、種屬差異性；3、年齡和性別的差異;4、遺傳變異；5、病理狀態(tài)。

10、第四章經(jīng)典的房室模型理論一、房室模型劃分的依據(jù)以及動(dòng)力學(xué)特征房室模型理論從速度論的角度出發(fā)，將整個(gè)機(jī)體視為一個(gè)系統(tǒng)并將該系統(tǒng)按動(dòng)力學(xué)特性劃分為假設(shè)干個(gè)房室，把機(jī)體看成是由假設(shè)干個(gè)房室組成的一個(gè)完整的系統(tǒng)，稱之為房室模型。房室劃分的主要依據(jù)是藥物在體各組織、器官的轉(zhuǎn)運(yùn)速率而確定的，只要藥物在其間的轉(zhuǎn)運(yùn)速率相同或相似，就可以歸納為一個(gè)房室。但這里所指的房室只是數(shù)學(xué)模型中的一個(gè)概念，并不代表解剖學(xué)上的任何一個(gè)組織或器官，因此房室模型的劃分具抽象性和主觀隨機(jī)性。一房室即藥物全身各組織部位轉(zhuǎn)運(yùn)的速率是相同或相似的；二房室那么分成中央室和外周 室。在應(yīng)用房室模型研究藥物動(dòng)力學(xué)特征時(shí)， 常把機(jī)體描述為由一些

11、房室組成的系統(tǒng)， 并假定藥 物在各房室的轉(zhuǎn)運(yùn)速率以及藥物從房室消除的速率均符合一級(jí)反響動(dòng)力學(xué)。其動(dòng)力學(xué)過(guò)程只符合線性動(dòng)力學(xué)，只適合于描述屬于線性動(dòng)力學(xué)特征藥物的體過(guò)程。二、房室模型的判別和選擇一般可用半對(duì)數(shù)圖進(jìn)行初步判斷，再用計(jì)算機(jī)進(jìn)行擬合。三個(gè)判別標(biāo)準(zhǔn)：殘差平方和Re、擬合度r2、AIC的值A(chǔ)IC=NInR e+2P N為實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)個(gè)數(shù) P是所選模型參數(shù)個(gè)數(shù)，Re是加權(quán)殘差平方和。P=2N Re=刀Wi(C-CiA) 2 Wi為權(quán)重系數(shù)(血藥濃度圍太寬時(shí))三、藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的生理及臨床意義 藥峰時(shí)間 tmax 和藥峰濃度 Cmax ，藥物經(jīng)血管外給藥后出現(xiàn)的血藥濃度最大值的時(shí)間和此 時(shí)的濃度。用于

12、制劑吸收速率的質(zhì)量評(píng)價(jià)。吸收快峰濃度高，達(dá)峰時(shí)間短。表觀分布容積 Vd=x/c ，藥物在體到達(dá)動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，體藥量和血藥濃度的的一個(gè)比例常數(shù)。3-5L 分布于血液并與血漿蛋白大量結(jié)合。 10-20L 血漿和細(xì)胞外液， 40L 細(xì)胞外液，大于 100L ， 有特定分布組織。消除速率常數(shù) k ：藥物從體消除的一級(jí)速率常數(shù)。消除半衰期 t1/2 ：血藥濃度下降一半所需 的時(shí)間。都反映藥物從體消除的速率常數(shù)。 T1/2=0.693/k血藥濃度時(shí)間曲線下面積AUC :評(píng)價(jià)藥物吸收程度的一個(gè)重要指標(biāo)。生物利用度F:定義&評(píng)價(jià)藥物吸收程度的重要指標(biāo)。絕對(duì)生物利用度-兩種給藥途徑；相對(duì)生物利用度 -兩種

13、不同制劑。去除率CL:單位時(shí)間，從體消除的藥物表觀分布容積數(shù)。反響藥物體消除的參數(shù)。CL=kVd四、一房室模型 掌握最后的計(jì)算公式以及參數(shù)相互之間的關(guān)系，推導(dǎo)過(guò)程無(wú)需掌握A、單劑量給藥：1、靜注給藥 P71， lnc=lnc o-kt t1/2=0.693/kV=x o/co CL=kV AUC= =c o/k=x o/vk2、靜脈滴注: c= 半衰期有藥物性質(zhì)決定不變的；動(dòng)力學(xué)特性 1當(dāng)時(shí)間趨于無(wú)窮時(shí)，血藥濃度到達(dá)穩(wěn)態(tài)，此時(shí)穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css=2穩(wěn)態(tài)水平上下取決于滴注速率，3到達(dá)穩(wěn)態(tài)所需的時(shí)間取決于藥物的消除半衰期，而與滴注速度無(wú)關(guān)。 3.32t1/2 可達(dá)坪水平的 90%6.64t1/2

14、可達(dá) 99%4 期望穩(wěn)態(tài)水平確定后，可確定滴注速度 K0=CssVk3、靜注加靜滴 :負(fù)荷劑量 Xss=CssV=K 0/k4、血管外給藥:血藥濃度時(shí)間曲線為一雙曲線，包括吸收分布相、平衡相、消除相，其中 Ka>k, 所以后面 e-kat 先趨于零B、多劑量給藥：1、名解: Cmax ss、 Cmin ss 穩(wěn)態(tài)時(shí)的最大血藥濃度和最小血藥濃度穩(wěn)態(tài)時(shí)的平均 血藥濃度：穩(wěn)態(tài)時(shí)間隔t期間的 坪血藥濃度。P77穩(wěn)態(tài)水平分?jǐn)?shù)、 負(fù)荷劑量：凡首次劑量即可使血藥濃度到達(dá)穩(wěn)態(tài)的劑量 累計(jì)系數(shù)R:為穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度與首次給藥血藥濃度之比P78 2 、為什么經(jīng) 4-6 個(gè)半衰期藥物就已根本到達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度？第

15、78 頁(yè)五、房室模型存在的問(wèn)題 ：1、相對(duì)性、抽象性、主觀隨意性；2、只適合于描述在體為線性動(dòng)力學(xué)特征的藥物；第五章1.什么是非線性藥物動(dòng)力學(xué)？ 臨床上某些藥物存在非線性的吸收或分布， 是由于酶促轉(zhuǎn)化時(shí)藥物代酶具有可飽和性，3、使用時(shí)應(yīng)注意其前提假設(shè)。非線性藥物動(dòng)力學(xué)還有一些藥物以非線性的方式從體消除。 這主要其次腎小管主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)所需的載體也具有可飽和性，所以藥物在體的轉(zhuǎn)運(yùn)和消除速率常數(shù)呈現(xiàn)為劑量或濃度依賴性，此時(shí)藥物的消除呈現(xiàn)非一級(jí)過(guò)程 ,一些藥動(dòng)學(xué)參數(shù)如藥物半衰期、去除率等不再為常數(shù)， AUC、 Cmax 等也不再與劑nonlinear量成正比變化。上述這些情況在藥動(dòng)學(xué)上被稱之為非線性動(dòng)力

16、學(xué)(pharmacokinetics )。2. 假設(shè)某藥物存在非線性消除現(xiàn)象，如何設(shè)計(jì)一個(gè)試驗(yàn)予以證實(shí)？ lgc-t圖形觀察法：藥物靜注后，作lgc-t圖，假設(shè)呈明顯的上凸曲線可考慮為非線性動(dòng)力學(xué)， 假設(shè)為直線或下凹曲線那么可初步判斷為線性動(dòng)力學(xué) 面積法：對(duì)同一受試者給予不同的劑量，分別計(jì)算AUC值，假設(shè)AUC與X0間呈比例，說(shuō)明為線性，否那么為非線性。假設(shè) AUC隨劑量增加較快，可考慮為非線性消除；假設(shè) AUC隨劑量 增加較慢，血管外給藥的情況下可考慮為吸收出現(xiàn)飽和，即非線性吸收。3. 對(duì)于非線性消除的藥物，試分別列出口服、靜注和靜滴給藥后血藥濃度變化的速度方程靜注 dc/dt=-靜滴 dc

17、/dt=Ka/V -口服 dc/dt=KaXo/V-4、據(jù)上所述，可將非線性藥物動(dòng)力學(xué)的動(dòng)力學(xué)特征總結(jié)如下：1高濃度時(shí)為零級(jí)過(guò)程。2低濃度時(shí)為近似的一級(jí)過(guò)程。3消除速率和半衰期不再為常數(shù)，而與初濃度C0 有關(guān)。4. AUC與劑量不成比例。第六章 非房室模型的統(tǒng)計(jì)矩方法1. 什么是藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)解析的統(tǒng)計(jì)矩方法？與房室模型法相比有何優(yōu)缺點(diǎn)？非房室模型的統(tǒng)計(jì)矩方法以概率論和數(shù)理統(tǒng)計(jì)學(xué)中的統(tǒng)計(jì)矩(Statistical Moment) 方法為理論根底，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行解析，包括零階矩、一階矩和二階矩，表達(dá)平均值、標(biāo)準(zhǔn)差等概念，反映了隨機(jī)變量的數(shù)字特征。在藥動(dòng)學(xué)中，零階矩為AUC，和給藥劑量成正比，是一個(gè)反映量

18、的函數(shù)；一階矩為 MRT，反映藥物分子在體的平均停留時(shí)間，是一反映速度的函數(shù)；二 階矩為VRT，反映藥物分子在體的平均停留時(shí)間的差異大小。非房室模型的最根本的優(yōu)點(diǎn)是1)限制性假設(shè)較少，只要求藥時(shí)曲線的尾端符合指數(shù)消除。2)解決了不能用相同房室模型擬合全部實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的問(wèn)題。例如，有的實(shí)驗(yàn)對(duì)象其數(shù)據(jù)符合 一房室模型，另有局部對(duì)象數(shù)據(jù)符合二房室模型，很難比擬各參數(shù)。而用非房室模型分析， 不管指數(shù)項(xiàng)有多少，都可以比擬各組參數(shù)，如AUC、MRT、Cl 等。但是從另一個(gè)角度看，這也是非房室模型的缺點(diǎn)， 不能提供藥時(shí)曲線的細(xì)節(jié)， 只能提供總體參數(shù)。 由于房室模型長(zhǎng) 期作為標(biāo)準(zhǔn)方法，集中慣例和教條，無(wú)視了方法的

19、假設(shè)和限制，目前存在不少濫用和錯(cuò)誤， 無(wú)視了模型的前提和假設(shè)。例如，對(duì)于緩控釋制劑， 或者吸收不規(guī)那么的制劑， 藥物的吸收很 難采用指數(shù)形式進(jìn)行描述，但是目前還是有不少文獻(xiàn)進(jìn)行 Ka 的擬合。這種情況下房室模型 擬合出來(lái)的理論參數(shù)往往和實(shí)際相差很大。 統(tǒng)計(jì)矩方法如果擬合理想， 可選擇擬合值進(jìn)行計(jì) 算，如果擬合不理想，也可采用實(shí)測(cè)值計(jì)算，比擬靈活。2. AUC,AUMC,MRT,VRT的意義是什么？AUC:血藥濃度-時(shí)間曲線下面積，常用于評(píng)價(jià)藥物的吸收程度。AUC=AUMC:指一階矩血漿濃度時(shí)間曲線下面積。MRT= AUMC/AUCMRT :(一階原點(diǎn)矩)代表藥物分子在體的平均駐留時(shí)間，MRT=

20、 /AUC=AUMC/AUC3、統(tǒng)計(jì)矩法可解決哪些藥動(dòng)學(xué)問(wèn)題？ 解決不能用相同房室模型擬合全部實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的問(wèn)題。 例如， 有的實(shí)驗(yàn)對(duì)象其數(shù)據(jù)符合一房室 模型， 另有局部對(duì)象數(shù)據(jù)符合二房室模型，很難比擬各參數(shù)。 而用非房室模型分析，不管指 數(shù)項(xiàng)有多少，都可以比擬各組參數(shù)，如AUC、MRT、Cl 等?？山鉀Q生物利用度和各種量的計(jì)算問(wèn)題第七章 藥物制劑生物利用度及生物等效性評(píng)價(jià)1 、生物利用度和生物等效性定義生物利用度BA指藥物活性成分從制劑中釋放吸收進(jìn)入體循環(huán)的相對(duì)速度以tmax和cmax和程度以 AUC表示生物等效性: 藥學(xué)等效制劑或可替換的藥物在相同實(shí)驗(yàn)條件下， 服用相同劑量， 其活性成分 吸收

21、程度和速度的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2. 為什么用 Tmax 和 Cmax 代表吸收速度而不用 Ka ？藥物吸收速度快，那么其峰濃度高，達(dá)峰時(shí)間短，因此，用Tmax 和 Cmax 代表吸收速度，而且直接就能從藥時(shí)曲線上看出來(lái)， 能直觀準(zhǔn)確的反響出給藥后藥物的吸收速度， 具有實(shí)際 意義。Ka為吸收速率常數(shù)，是藥物在一定條件下的根本性質(zhì)， 為一固定值，但Tmax和Cmax 會(huì)隨環(huán)境不同而改變，所以更準(zhǔn)確。3. BA/BE 在創(chuàng)新藥物研發(fā)的作用1 新藥研究階段:比擬改變新藥處方、工藝后制劑能否到達(dá)預(yù)期的生物利用度，確定處方和 工藝的合理性。改變劑型，與原劑型比擬來(lái)確定新劑型的給藥劑量，也可以通過(guò)BE來(lái)證實(shí)

22、新劑型與原劑型是否等效2臨床試驗(yàn)階段：尋找藥物無(wú)效或中毒的原因。仿制藥品可以通過(guò)BE研究來(lái)證明仿制產(chǎn)品與原創(chuàng)藥是否生物等效，是否可以替換使用。3處方工藝的評(píng)價(jià)和生產(chǎn)控制，處方成分、比例以及工藝發(fā)生改變是進(jìn)行BE研究，考?xì)埵欠裆锏刃АＬ岣呱锢枚葹槟康牡男轮苿?、BE 試驗(yàn)中仿制藥的生物利用度提高了是否可行？為什么？ 不太可行，生物利用度提高，那么出現(xiàn) “不等效 結(jié)果?？疾旆轮扑幍奈账俣扰c程度即生物 利用度 是否與被仿制藥一致是生物等效性研究最直接的目的， 兩者生物利用度的差異會(huì)影 響到藥物的療效和平安性。生物利用度提高了，風(fēng)險(xiǎn)性也提高了，易到達(dá)中毒劑量。5、BE 與 PE 的相互關(guān)系藥

23、學(xué)等效PE是指如果兩藥品含有相同量的同一活性成分，具有相同的劑型，符合同樣 的或可比擬的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)具有相同的溶出等效， 那么可以認(rèn)為他們是藥學(xué)等效的。 藥學(xué)等效 制劑不一定意味著生物等效， 因?yàn)檩o料的不同或生產(chǎn)工藝差異可能會(huì)導(dǎo)致藥物溶出或吸收加 快或減慢。PE 是 BE 的根底6、BE 與臨床非劣效的相互關(guān)系兩者不等效，藥物T體循環(huán)T作用部位JJ生物利用度 療效JJ 生物等效性 療效等效性7 、何種情況下 BE 和臨床等效性之間不相關(guān)有些藥物例如鹽酸小檗堿口服后抑制腸道菌群的轉(zhuǎn)化二糖成單糖的功能，不經(jīng)過(guò)血液循環(huán)直接起效， 或僅在局部起效， 此時(shí)臨床非劣效就與生物利用度無(wú)關(guān)了。 腸道粘膜保護(hù)劑枸櫞

24、酸 鉍鉀， 此時(shí)測(cè)量生物利用度不是為了療效， 而是為了控制鉍吸收后的不良反響， 也兩者也不 相關(guān)。8 、BE 試驗(yàn)中如何選擇參比制劑？進(jìn)行絕對(duì)生物利用度研究時(shí)， 選靜脈注射劑作為參比制劑； 進(jìn)行相對(duì)生物利用度研究時(shí)， 首 先考慮選擇國(guó)已上市的相同劑型的市場(chǎng)主導(dǎo)制劑或背仿制的制劑作為標(biāo)準(zhǔn)參比制劑。只有在國(guó)外沒(méi)有相應(yīng)制劑時(shí)，才考慮用其他類型的制劑作為參比制劑。9 、BE 試驗(yàn)中如何對(duì)待受試者？倫理之間關(guān)系筆記沒(méi)記全估計(jì)是：對(duì)涉及人體的實(shí)驗(yàn)，學(xué)術(shù)上或是社會(huì)的利益絕不應(yīng)該優(yōu)先于受試者的健康。 雌激素類藥物應(yīng)選擇女性受試者； 待測(cè)藥物存在不良反響， 腫 瘤藥，或有強(qiáng)烈首劑效應(yīng)，應(yīng)選擇患者；12 、受試制

25、劑的選擇：1 體外釋放度，穩(wěn)定性和含量合格；2平安性符合要求；3必須有主管部門的批文；4 受試制劑應(yīng)為中試放大產(chǎn)品，經(jīng)穩(wěn)定性檢查合格，報(bào)送生產(chǎn)的同批制劑。13 、服藥方式：空腹14 、交叉設(shè)計(jì)的前提 : 藥物的去除在個(gè)體間的變異系數(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于個(gè)體變異系數(shù)15 、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法的比擬： 平行、序貫、交叉。1交叉實(shí)驗(yàn)：是在同一受試者中不同時(shí)期服用受試制劑和標(biāo)準(zhǔn)參比制劑。優(yōu)點(diǎn)：由于采 用自身對(duì)照，可消除實(shí)驗(yàn)周期對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響，能降低實(shí)驗(yàn)個(gè)體間差異，凸顯實(shí)驗(yàn)?zāi)康摹?缺點(diǎn)：受試者順應(yīng)性低；數(shù)據(jù)喪失對(duì)數(shù)據(jù)處理麻煩；試驗(yàn)周期長(zhǎng)；可能會(huì)有后遺效應(yīng)。2平行實(shí)驗(yàn)：優(yōu)點(diǎn)：受試者順應(yīng)性提高；試驗(yàn)周期縮短；對(duì)于缺失數(shù)據(jù)處

26、理方便；沒(méi)有 后遺效應(yīng)。 缺點(diǎn)：實(shí)驗(yàn)變異大。3序貫實(shí)驗(yàn)：同交叉實(shí)驗(yàn)，是基于個(gè)體變異小于個(gè)體間差異的原理，會(huì)有后遺效應(yīng)。16 、交叉設(shè)計(jì)中的清洗期和后遺效應(yīng)： 清洗期：交叉實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中兩個(gè)周期的間隔稱為清洗期， 至少間隔藥物的 710 個(gè)去除半衰期。 如果清洗期不夠長(zhǎng)，第一輪服藥在血液中的殘留對(duì)第二輪產(chǎn)生干擾。存在不等性殘留效應(yīng)， 第二輪數(shù)據(jù)就無(wú)效了。后遺效應(yīng)： 在生物等效性試驗(yàn)交叉設(shè)計(jì)中， 由于清洗期不夠長(zhǎng)， 第一輪服藥在血液中的殘留 對(duì)第二輪產(chǎn)生的干擾稱為后遺效應(yīng)。17、受試者選擇倫理要求與實(shí)驗(yàn)要求有沖突時(shí)用：赫爾辛基宣言，最新宣言中規(guī)定：每一項(xiàng)設(shè)涉及人體的生物醫(yī)學(xué)研究，必須仔細(xì)評(píng)估對(duì)受試者可

27、能預(yù)見(jiàn)到的危險(xiǎn)性，并與可能預(yù)見(jiàn)的受試者和其他人的收益比擬傲前方可進(jìn)行，關(guān)注受試者的利益，必須總是超過(guò)科學(xué)與社會(huì)的利益。18、 實(shí)驗(yàn)統(tǒng)計(jì)方法：方差分析是為了獲取實(shí)驗(yàn)的然變異、90%置信區(qū)間和雙側(cè)t檢驗(yàn)，是 一個(gè)結(jié)論的兩種表達(dá)形式19、AUC、Cmax 等效標(biāo)準(zhǔn)要求： Cmax0.75 1.33 AUC就不知道了第八章、臨床藥物動(dòng)力學(xué)1、受試劑量1 單劑量：爬坡實(shí)驗(yàn)爬坡實(shí)驗(yàn) 受試者：男女相等，10-30例；受試劑量：參考動(dòng)物的 試驗(yàn)劑量eg.ED50、LD50、慢毒劑量、藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)討論一預(yù)測(cè)劑量，以預(yù)測(cè)劑量的 分?jǐn)?shù)劑量1/10預(yù)測(cè)劑量作為初試劑量，最大劑量一臨床應(yīng)用該類藥物的最大劑量； 從初試

28、劑量到最大劑量間分成幾個(gè)劑量級(jí)別，根據(jù)藥物劑量平安圍大小而定。選擇初始計(jì)量非常重要，有很多種方法，F(xiàn)DA是來(lái)自動(dòng)物實(shí)驗(yàn)未觀察到不良反響的劑量換算的分量。改進(jìn)費(fèi)氏法用小鼠急毒LD10的1/100或大動(dòng)物最低毒性劑量的1/40-1/302費(fèi)氏劑量遞增方案：A、 實(shí)驗(yàn)過(guò)程同一受試者只能接受一個(gè)劑量實(shí)驗(yàn)，不得參加劑量遞增和累計(jì)實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)從低劑量組開(kāi)始，每一劑量組至少有3例受試者。B、在完成一次給藥后：a、 假設(shè)某一劑量組3例受試者均未出現(xiàn)劑量限制性毒性DLT，那么遞增到下一劑量 組。b、再出現(xiàn)1例或1例以上的患者發(fā)生 DLT，那么終止實(shí)驗(yàn)；假設(shè)未出現(xiàn) DLT，那么遞增 到下一劑量組。C、如果某一劑量組

29、有 2例受試者出現(xiàn) DLT，那么終止實(shí)驗(yàn)。此劑量的前一劑量視為 最大耐受劑量MTD 。2、DLT與MTD的概念DLT dose limiting toxicity 齊9量限制性毒性： 受試者接受治療后出現(xiàn)與藥物有關(guān)的一下分 度的毒性反響按 who的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)一I腎功能損害、n肝功能損害、川其他非血液毒 性、w血液性毒性MTD maximal toleranee dose 最大耐受劑量，六名患者中至少兩名出現(xiàn)DLT前的一個(gè)劑量水平，臨床前研究是指不引起受試動(dòng)物死亡的最高劑量3、一個(gè)完整的創(chuàng)新藥物的臨床藥物動(dòng)力學(xué)研究包括哪些容？單次給藥、屢次給藥、食物、性別、年齡、藥物、肝功能、腎功能、藥物、疾病的

30、影響 的臨床研究。? 4、健康志愿者單次給藥的臨床藥物動(dòng)力學(xué)研究和生物等效性研究的區(qū)別?1目的不同：獲取藥代動(dòng)力學(xué)信息，例如是否線性、是否蓄積等為目的，為二期臨床制 定方案提供參考。2受試者不同：男女各半。3無(wú)參比制劑。4劑量不同：高中低三個(gè)劑量。5單劑量、多劑量。5、 TDM :治療藥物監(jiān)測(cè)，即利用血藥濃度檢測(cè)數(shù)據(jù)對(duì)個(gè)體病人給藥劑量進(jìn)行調(diào)整，使臨 床用藥更加平安有效。治療窗：權(quán)衡療效和不良反響后獲取的統(tǒng)計(jì)學(xué)圍6、群體藥代動(dòng)力學(xué)PPK :將經(jīng)典的藥物動(dòng)力學(xué)理論與統(tǒng)計(jì)模型結(jié)合起來(lái)而提出的一種藥物動(dòng)力學(xué)理論。群體動(dòng)力學(xué)可將病人的個(gè)體特征與藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)聯(lián)系起來(lái)，并作為病人臨床個(gè)體化給藥的依據(jù)。7、

31、 NONME ： nonlinear mixed effect model method非線性混合效應(yīng)模型法 上世紀(jì)70年代由Sheiner等藥動(dòng)學(xué)專家提出的一種臨床藥動(dòng)學(xué)參數(shù)計(jì)算方法。與傳統(tǒng)的藥動(dòng)學(xué)計(jì)算方法不同的是，該方法將傳統(tǒng)的藥動(dòng)學(xué)模型和群體模型結(jié)合起來(lái)，并將受試者的藥時(shí)數(shù)據(jù)和生理、病理因素如性別、年齡、身高、體重、肝腎功能等作為病人藥動(dòng)學(xué)參數(shù) 變異的來(lái)源。第九章藥代動(dòng)力學(xué)與藥效動(dòng)力學(xué)結(jié)合模型PK和PD的聯(lián)系：是作用部位濃度把 PK、PD聯(lián)系起來(lái)一、藥效指標(biāo)的特點(diǎn)：藥物在體所產(chǎn)生作用的特點(diǎn)大多數(shù)藥物在體所產(chǎn)生的作用是直接和可逆的，這種作用類型的主要特點(diǎn)有三：1、一旦藥物到達(dá)作用部位即可產(chǎn)

32、生相應(yīng)的藥理效應(yīng)；2、一旦藥物從作用部位消除，其所產(chǎn)生的相應(yīng)的藥理效應(yīng)也隨之消失；3、藥物的作用強(qiáng)度與作用部位的藥量存在一定的量效關(guān)系。二、血藥濃度-效應(yīng)曲線的類型 P142-1431. 血藥濃度-效應(yīng)的S形曲線 可用TDM監(jiān)測(cè)血藥濃度-效應(yīng)曲線呈 S形曲線，其形狀 與體外的量效曲線的形狀根本一致，給藥后每一時(shí)間點(diǎn)上的濃度和效應(yīng)都是嚴(yán)格的一一對(duì)應(yīng)關(guān)系，這說(shuō)明效應(yīng)藥量的變化平行于血藥濃度的變化。2血藥濃度-效應(yīng)的逆時(shí)針滯后曲線某些藥物的血藥濃度-效應(yīng)的曲線呈現(xiàn)明顯的逆時(shí)針滯后環(huán)。給藥后每一時(shí)間點(diǎn)上的濃度和效應(yīng)不是嚴(yán)格的一一對(duì)應(yīng)關(guān)系，效應(yīng)的峰值明顯滯后于血藥濃度峰值，這說(shuō)明效3血藥濃度-效應(yīng)的順時(shí)

33、針曲線某些藥物的血藥濃度-效應(yīng)的曲線呈現(xiàn)明顯的順時(shí)針環(huán)，給藥后每一時(shí)間點(diǎn)上的濃度和效應(yīng)也不是嚴(yán)格的一一對(duì)應(yīng)關(guān)系，與血藥濃度上升期相比，下降期同樣的血藥濃度所對(duì)應(yīng)的效應(yīng)明顯減弱，這說(shuō)明藥物三、各種參數(shù)的意義及反響的情況，會(huì)用參數(shù)解釋現(xiàn)象Emax，藥物最大效應(yīng)。用以反映藥物的在活性。EC50 ，產(chǎn)生 50% 最大效應(yīng)是所需的濃度，反響藥物與作用部位的親和力。S:為陡度參數(shù)，決定效應(yīng)曲線的陡度或斜率>1時(shí)曲線較為平坦，<1時(shí)，較陡接近S型同時(shí)最大效應(yīng)增大。藥效學(xué)參數(shù) Keo 的意義：為藥物從效應(yīng)室中的消除速率常數(shù)，單位為時(shí)間的倒數(shù)。用以反映藥物從效應(yīng)室中消除的速率。表示當(dāng)Keo >

34、%時(shí)，無(wú)明顯的滯后現(xiàn)象；當(dāng) 3< Keo Va時(shí),在消除相時(shí)藥物從效應(yīng)室中的消除與在血漿中的消除相平行；Keo < B時(shí)，藥物在效應(yīng)室中的滯留時(shí)間長(zhǎng)于其在血漿中的滯留時(shí)間。四、為什么口服藥物作用滯后？1、藥物從中央室到效應(yīng)室 2、藥物是間接作用的 3、藥物作用來(lái)源于活性代產(chǎn)物五、據(jù)說(shuō)要會(huì)畫一房室靜注模型以及微分方程P146第十二章、新藥臨床前藥物代動(dòng)力學(xué)研究？一、導(dǎo)致藥物體外結(jié)果不一致的原因：1、藥物首關(guān)消除較強(qiáng)或代太快，半衰期太短；2、藥物不易通過(guò)腸粘膜被吸收導(dǎo)致生物利用度太低；3、藥物不易通過(guò)生物膜而進(jìn)入靶器官發(fā)揮療效；4、藥物在體形成的毒性代物。缺乏體活性可能是由于其藥動(dòng)學(xué)性

35、質(zhì)不理想，如： 1首過(guò)效應(yīng)較強(qiáng)或不易通過(guò)腸黏膜被吸 收生物利用度太低； 2代太快，半衰期太短；3不易通過(guò)生物膜而進(jìn)入靶器官。體毒性那么可能是由于其在體形成的毒性代產(chǎn)物所致。二、臨床前藥物動(dòng)力學(xué)研究實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的根本原那么：1、實(shí)驗(yàn)藥品：應(yīng)與藥效學(xué)和毒理學(xué)研究使用的藥品相一致。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：一般采用健康成年動(dòng)物。2、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：1首選動(dòng)物盡可能與藥效學(xué)和毒理學(xué)研究所用動(dòng)物一致。2盡量在清醒狀態(tài)下實(shí)驗(yàn)，動(dòng)力學(xué)研究最好從同一動(dòng)物屢次采樣。3創(chuàng)新藥應(yīng)選用兩種或兩種以上的動(dòng)物，其中一種為嚙齒類動(dòng)物，另一種為非嚙齒類， 其主要目的是了解藥物的體過(guò)程有無(wú)明顯的種屬差異。4實(shí)驗(yàn)中應(yīng)注意雌雄動(dòng)物兼用，以了解藥物的體過(guò)程是否存在明顯的性別差異。5口服類藥物不宜選用兔等食草類動(dòng)物，因?yàn)檫@類動(dòng)物的吸收不規(guī)那么。3、劑量選擇：應(yīng)設(shè)置 35 個(gè)劑量組，劑量選擇可參考藥效學(xué)和毒理學(xué)研究中所用的劑量，其高劑量最好 接近最小中毒劑量，中劑量相當(dāng)于有