信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在癌癥治療中的應(yīng)用

1、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在癌癥治療中的應(yīng)用信號(hào)轉(zhuǎn)與在癌癥治療中的應(yīng)用文獻(xiàn)綜述內(nèi)容摘要癌癥是當(dāng)今社會(huì)危害人類健康的首要疾病之一，其治療手段有很多，一般為放療、化療。生物治療作為今年來新興的癌癥治療方法，正越來越吸引科學(xué)工作者的注意。在對(duì)癌癥的生物治療方面，利用癌細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的特殊性來治療癌癥為其主要研究方向之一。本文就信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在癌癥治療中的應(yīng)用，主要談了癌細(xì)胞的特殊信號(hào)通路及抑制通路達(dá)到治療的方法，并對(duì)癌癥的預(yù)防和檢測(cè)做了展望。關(guān)鍵詞：信號(hào)傳導(dǎo)JAK-STAT通品&MAPKS5&Wnt通路月中瘤癌癥抑制基因表達(dá)惡性月中瘤是當(dāng)今世界上危害人體健康最嚴(yán)重的疾患之一。據(jù)WH計(jì)，全球每年因患癌癥死亡

2、約600余萬人。在我國，每年約有100多萬新發(fā)現(xiàn)的月中瘤病人，而且目前現(xiàn)有的治療方法像手術(shù)、放療、化療對(duì)身體傷害極大，其他先進(jìn)技術(shù)像生物治療、基因治療等有較多的禁忌癥、且治療費(fèi)用較高，不能被一般百姓所接受。因此，尋找新型治療方法仍是我國及世界各國所關(guān)注的焦點(diǎn)。眾所周知：月中瘤的發(fā)生、發(fā)展是多種基因參與、多階段的過程，其中細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路與月中瘤的演化密不可分。侵襲和轉(zhuǎn)移是惡性月中瘤的生物學(xué)特性之一，涉及癌基因和抑癌基因的激活或失活，許多癌基因和抑癌基因位于不同信號(hào)傳導(dǎo)通路的不同部位，對(duì)月中瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移具有重要的作用。Notch、JAK-STATMAPKWnt信號(hào)傳導(dǎo)通路與月中瘤侵

3、襲轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制具有密切的關(guān)系。因此，深入研究信號(hào)傳導(dǎo)通路與月中瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的機(jī)制必將為月中瘤靶向性基因治療提供新的分子靶點(diǎn)和途徑。本文通過研究月中瘤的侵襲及轉(zhuǎn)移與其信號(hào)傳導(dǎo)分子的變化規(guī)律以探討月中瘤發(fā)生的內(nèi)在本質(zhì)，為治療和預(yù)防提供了科學(xué)依據(jù)，為通過信息調(diào)控系統(tǒng)開發(fā)研制抗癌新藥提供了新的途徑。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在癌癥治療方面的應(yīng)用很多，主要的治療手段分為三種：直接通過物質(zhì)抑制癌癥細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)誘導(dǎo)其凋亡；誘導(dǎo)或抑制基因表達(dá)產(chǎn)物從而抑制癌癥細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)；物理方法抑制癌癥細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)，通過物理方法如輻射，光動(dòng)力等破壞癌細(xì)胞中關(guān)鍵物質(zhì)的活性及分子結(jié)構(gòu)從而阻礙信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)。本文將主要就這三種通路來談一下信

4、號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在癌癥治療中的應(yīng)用。1.1 信號(hào)傳導(dǎo)在腫瘤發(fā)生和治療的作用月中瘤的發(fā)生發(fā)展是多種基因參與多階段的過程，其中信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與月中瘤的演化密不可分。以通路為基礎(chǔ)的功能實(shí)驗(yàn)研究致力于識(shí)別癌癥中同信號(hào)通路的潛在癌變，這或可為更有效的治療及更好的效果鋪砌一條道路。一項(xiàng)有關(guān)胰腺癌的綜合性遺傳學(xué)分析鑒定了63種遺傳變異，由這些變異確立了12個(gè)核心細(xì)胞信號(hào)通路，該12個(gè)核心信號(hào)通路在67%-100崛月中瘤中存在遺傳變異。主要對(duì)Notch、JAK-STATMAPKWnt信號(hào)傳導(dǎo)通路在月中瘤侵襲和轉(zhuǎn)移中的作用作一下講解。1.1.1 Notch通路1.1.1.1 Notch通路簡介Notch信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路由Not

5、ch受體、Notch配體和CSL構(gòu)成.DNAM合蛋白3部分組成。哺乳動(dòng)物有Notchl、2、3、4等4個(gè)異構(gòu)體。Notch受體的細(xì)胞質(zhì)部分(NIC)有4個(gè)保守區(qū)域組成。1.1.1.2 Notch通路過程Cyopl苜smMudeih.圖1Notch通路反應(yīng)基本示意圖DSL和Notch受體結(jié)合，Notch受體激活，-促分泌酶(丫-secretase)和月中瘤壞死因子-a-轉(zhuǎn)化酶(TNF-a-convertingenzyme,TACE)切割Notch受體蛋白，ICN進(jìn)入細(xì)胞核，生成CLS-ICN產(chǎn)生ICN(IntracellulardomainofNotch)復(fù)合體，激活HES?分化拮抗基因的表達(dá)。

6、1.1.1.3 Notch通路與細(xì)胞癌變據(jù)文獻(xiàn)2報(bào)道Notch是通過Akt、P3&STAT那基本信號(hào)通路調(diào)節(jié)干細(xì)胞增殖的。Notch和月中瘤的關(guān)系最先是在T細(xì)胞白血病中發(fā)現(xiàn)的：由點(diǎn)突變或者染色體易位t(7;9)(q34:q34.3)引起的T細(xì)胞白血病中，Notch通路都是持續(xù)活化的3o隨后的研究表明，許多腫瘤都與Notch信號(hào)通路活性的改變有關(guān)。鑒于Notch信號(hào)通路在細(xì)胞分化、增殖以及機(jī)體發(fā)育過程中發(fā)揮極其重要的作用，其信號(hào)傳遞異常會(huì)導(dǎo)致月中瘤的發(fā)生也在意料之中。這一關(guān)系首先在人類急性T淋巴細(xì)胞白血病中得以證實(shí)，其病因是染色體易位使hNotch1基因與T細(xì)胞受體B基因融合，產(chǎn)生組成型

7、活化的hNotch1突變體導(dǎo)致Notch信號(hào)的過度活化4隨后的研究發(fā)現(xiàn)在前列腺癌5、乳腺癌6、子宮頸癌7等多種月中瘤細(xì)胞及其衍生的細(xì)胞系中，均存在Notch受體及配體的異常表達(dá)。除Notch受體及配體變異可引發(fā)月中瘤外，該信號(hào)通路中介導(dǎo)NICD與CSL結(jié)合的輔助因子MAM改變也可導(dǎo)致月中瘤發(fā)生8。另外，Notch信號(hào)也可與其他信號(hào)通路互作共同誘發(fā)腫瘤。例如，Notch1突變體通過與Myc協(xié)同作用加速淋巴瘤生成和惡化9。然而，有人發(fā)現(xiàn)Notch也可扮演抑癌基因的角色10,這也反映了細(xì)胞所處微環(huán)境與Notch信號(hào)發(fā)揮的具體功能密切相關(guān)。HaJlah等人應(yīng)用小鼠小腦顆粒前體細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)sonichedg

8、ehog(SHH)信號(hào)通路的活化型smo訕end基因制備髓母細(xì)胞瘤模型，發(fā)現(xiàn)不但SHH1路的靶基因Glil及NInyc表達(dá)增高，而且Notcll2及其靶基因Hes5表達(dá)亦隨之增高：說明sHH信號(hào)通路可誘導(dǎo)Notch信號(hào)通路活性增高。應(yīng)用可溶性Deha配體及Y-分泌酶抑制劑可抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)凋亡11。1.1.2 JAK-STAT通路1.1.2.1 JAK-STAT通路簡介JAK是一種重要的酪氨酸蛋白激酶，STAT是一種重要的核轉(zhuǎn)錄因子。細(xì)胞因子與受體結(jié)合后激活JAK,再進(jìn)一步激活STAT研究發(fā)現(xiàn),STAT3在多種月中瘤組織中異常表達(dá)和激活，并與月中瘤的增殖、分化、細(xì)胞凋亡、血管生成、浸潤轉(zhuǎn)移和

9、免疫逃避密切相關(guān)。STAT3®白的活性形式在多種月中瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移過程中起著重要的作用。例如胸腺上皮細(xì)胞瘤、結(jié)直腸腺瘤、具有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的皮膚鱗狀細(xì)胞癌等。JAK(justanotherkinase或januskinase)是一類非受體酪氨酸激酶家族，已發(fā)現(xiàn)四個(gè)成員，即JAK1、JAK2JAK3和TYK1,其結(jié)才不含SH2SH3C段具有兩個(gè)相連的激酶區(qū)。1.1.2.2 JAK-STAT通路過程細(xì)胞因子與相應(yīng)的受體結(jié)合后引起受體分子的二聚化，這使得與受體偶聯(lián)的JAK激酶相互接近并通過交互的酪氨酸磷酸化作用而活化。JAK激活后催化受體上的酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化修飾，繼而這些磷酸化的酪氨酸位點(diǎn)

10、與周圍的氨基酸序列形成“停泊位點(diǎn)”(dockingsite),同時(shí)含有SH2結(jié)構(gòu)域的STAT蛋白被招募到這個(gè)“停泊位點(diǎn)”。最后，激酶JAK催化結(jié)合在受體上的STAT蛋白發(fā)生磷酸化修飾，活化的STATS白以二聚體的形式進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)與靶基因結(jié)合，調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄。值得一提的是，一種JAK激酶可以參與多種細(xì)胞因子的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，一種細(xì)胞因子的信號(hào)通路也可以激活多個(gè)JAK激酶，但細(xì)胞因子對(duì)激活的STAT分子卻具有一定的選擇性。例如IL-4激活STAT6而IL-12去咐異性激活STAT41.1.2.3 JAK-STAT通路與細(xì)胞癌變楊光等發(fā)現(xiàn)12:STAT球達(dá)高的月中瘤細(xì)胞，MMP族達(dá)也較高，通過轉(zhuǎn)染ST

11、AT3至侵襲性較差的月中瘤細(xì)胞，觀察到STATM直接與MMP加動(dòng)子結(jié)合并刺激MMP2表達(dá)上調(diào)。STAT3!過束U激MMP酌表達(dá)增加了月中瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。在原位胰腺月中瘤動(dòng)物模型中，阻斷STAT3勺活性可明顯抑制VEGF勺表達(dá)、血管生成和胰腺月中瘤的肝轉(zhuǎn)移。大鼠的黑色素瘤模型中，沉默STAT3的活性可明顯減少M(fèi)MP-2勺表達(dá)，降低黑色素瘤的肺轉(zhuǎn)移。增強(qiáng)STAT3的活性可以使黑色素瘤細(xì)胞MMP-2VEGFI達(dá)升高增加月中瘤的侵襲和血管生成，從而使轉(zhuǎn)移能力增強(qiáng)。在白血病細(xì)胞中普遍存在著JAK-STAT信號(hào)通路的持續(xù)激活，因此，STAT蛋白也就成為重點(diǎn)檢測(cè)的指標(biāo)之一。激酶JAK對(duì)整個(gè)信號(hào)通路激活起著關(guān)

12、鍵作用。迄今，我們已經(jīng)在人體白血病細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了很多JAK基因的點(diǎn)突變，其中的一些點(diǎn)突變?cè)斐杉っ窲AK持續(xù)激活STATg白。最典型的例子就是JAK2V617F突變(蛋白JAK2第617位的繳氨酸突變成苯丙氨酸)造成JAK-STAT信號(hào)通路的異常激活。曾有一份針對(duì)白血病患者的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，222例AML(acutemyeloidleukemia,急性骨髓系白血病)患者中有4例出現(xiàn)JAK2V617F突變，其中3例有MPD(myeloproliferativedisorders,骨髓增生綜合癥)病史。另外，116例CML(chronicmyeloidleukemia，慢性骨髓系白血病)患者中有9例出現(xiàn)

13、JAK2V617F突變。此外，JAK蛋白的其它突變形式也與很多白血病類型緊密相關(guān)。1.1.3 MAPK通路1.1.3.1 MAPK通路簡介MAPK®號(hào)通路是真核細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞外信號(hào)到細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)的重要信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)，受刺激后發(fā)生磷酸化而活化。調(diào)節(jié)著細(xì)胞的生長、分化、分裂、死亡以及細(xì)胞間功能同步化過程。在真核細(xì)胞已經(jīng)確定出4條MAPK信號(hào)傳導(dǎo)通路，即ERK(extracellularsignalregulatedkinase)、JNK(c-JunN-terminalkinase)、p38MAPK(p38mitogenactivatedproteinki2nase)、ERK5(extracel

14、lularregulatedkinase5)。ERK!路，即Ras-to-MAPK通路，是MAP除統(tǒng)主要的和經(jīng)典的通路，主要傳遞細(xì)胞絲裂原信號(hào)，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞周期及促進(jìn)細(xì)胞增殖分化。1.1.3.2 MAPK通路過程ERKg聯(lián)反應(yīng)包括典型的3個(gè)層次MAPKs勺序貫激?S過程。Raf蛋白(MAPKKK)J激活能磷酸化MEK/2(MAPKK)并使后者激活，從而使隨后的ERKl/2(MAPK)發(fā)生雙重磷酸化而被緝獲。1.1.3.3 MAPK通路與細(xì)胞癌變近年來發(fā)現(xiàn)MAPKS細(xì)胞惡變和月中瘤侵襲轉(zhuǎn)移過程中起重要作用。Mehta研究發(fā)現(xiàn)與良性前列腺組織相比，ERK5上游激酶MEK5ft前列腺癌細(xì)月fi中表達(dá)

15、增加，也證實(shí)MEK5勺高表達(dá)與前列腺癌細(xì)胞骨轉(zhuǎn)移相關(guān)。MEK5勺轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)可以誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞增殖、增強(qiáng)癌細(xì)胞活性并促進(jìn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。因此證實(shí)MEK段一個(gè)與前列腺癌轉(zhuǎn)移有關(guān)的關(guān)鍵的信號(hào)分子。在早期的腸道月中瘤發(fā)生過程中，MAP儂徑活化促進(jìn)MMP-7勺表達(dá)。在大腸癌中，活化Ras-to-MAPK通路在誘導(dǎo)VEG勺表達(dá)起重要的作用。這些基因均可促進(jìn)腸道月中瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。有人研究乳腺癌的癌細(xì)胞經(jīng)TGF-B刺激可進(jìn)一步增殖侵襲和轉(zhuǎn)移，它的分子機(jī)制是通過激活p38MAPKS號(hào)途徑促進(jìn)了侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)的基因表達(dá)。Tanaka研究發(fā)現(xiàn)，在卵巢癌細(xì)胞株TGF-B可促進(jìn)u-PA的表達(dá)，從而增加月中瘤細(xì)胞的侵襲性，其

16、機(jī)制是TGF-B通過激活MAPK1路上調(diào)u-PA的表達(dá)，增加月中瘤細(xì)胞的侵襲。阻斷MAPK言號(hào)通路，可抑制雌激素依賴性婦科月中瘤如子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌細(xì)胞的增殖。Hsiao通過體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)，MAPK抑制劑可使月中瘤細(xì)胞株的MMP-2和u-PA表達(dá)下降，降低月中瘤細(xì)胞的侵襲性。說明在月中瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移的過程中，MAPK信號(hào)通路可能是起重要作用的信號(hào)通路，阻斷MAP儂徑為月中瘤侵襲轉(zhuǎn)移的治療提供了新的方向。1.1.4 Wnt通路1.1.4.1 Wnt通路簡介Wnt是一類分泌型糖蛋白，通過自分泌或旁分泌發(fā)揮作用。Wnt信號(hào)通路的主要成分包括：分泌蛋白Wnt家族、跨膜受體Frizzled家族、CK1

17、Deshevelled、GSK3APCAxin、0-Catenin、以及轉(zhuǎn)錄因子TCF/LEF家族。Wnt信號(hào)通路是一個(gè)復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，目前認(rèn)為它包括三個(gè)分支：經(jīng)典Wnt信號(hào)通路，通過B-Catenin激活基因轉(zhuǎn)錄；Wnt/PCPffi路(plannercellpolaritypathway),通過小G蛋白激活JNK(c-JunN-terminalkinase)來調(diào)控細(xì)胞骨架重排；Wnt/Ca2+通路，通過釋放胞內(nèi)Cf來影響細(xì)胞粘連和相關(guān)基因表達(dá)。1.1.4.2Wnt通路過程當(dāng)細(xì)胞沒有接受Wnt信號(hào)刺激時(shí)，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)大部分的B-Catenin與細(xì)胞膜±Cadherin蛋白結(jié)合使之附著于

18、細(xì)胞骨架蛋白肌動(dòng)蛋白上，參與細(xì)胞的黏附作用。而少部分的B-Catenin被磷酸化后，與GSK等等形成降解復(fù)合物，最終通過泛素化修飾而降解。Wnt信號(hào)的激活就是指分泌型的配體蛋白Wnt與膜表面受體蛋白FZD結(jié)合后，激活胞內(nèi)蛋白DVLDVL通過抑制GSK3等蛋白形成的B-Catenin降解復(fù)合物的降解活性，穩(wěn)定細(xì)胞質(zhì)中游離狀態(tài)的B-Catenin蛋白。胞漿中穩(wěn)定積累的B-Catenin進(jìn)入細(xì)胞核后結(jié)合LEF/TCF轉(zhuǎn)錄因子家族，啟動(dòng)下游靶基因(如c-myc、CyclinD1等)的轉(zhuǎn)錄。我們可以把Wnt信號(hào)通路簡單概括為：WnCFZADVgB-Catenin降解復(fù)合體解散一B-Catenin入核一T

19、CF/LEF下游基因轉(zhuǎn)錄。1.1.4.3Wnt通路與細(xì)胞癌變?cè)谡３墒旒?xì)胞中，Wnt通路處于關(guān)閉狀態(tài)，胞漿中的B-catenin大部分與突出于細(xì)胞膜的E-cadherin結(jié)合。目前發(fā)現(xiàn)Wnt信號(hào)途徑激活有三條途是:Wnt/Ca2+途徑、平面細(xì)胞極性途徑和正規(guī)Wnt途徑。當(dāng)Wnt通路處于激活狀態(tài)時(shí)，B-catenin不被降解，而是逐漸積聚進(jìn)入細(xì)胞核，與轉(zhuǎn)錄因子相互作用，啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄過程，調(diào)控相應(yīng)的基因表達(dá)。人類腫瘤如乳腺癌、食管癌、結(jié)直腸癌、惡性黑色素瘤、白血病、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌、原發(fā)性肝癌、甲狀腺癌、胰腺癌等均存在Wnt通路異常。有許多研究己經(jīng)證明在月中瘤的發(fā)生和進(jìn)展中Wnt信號(hào)通路發(fā)揮著作用

20、。結(jié)腸癌、黑色素瘤、原發(fā)性肝癌一信號(hào)通路中成分改變，即：APC軸蛋白、B-連環(huán)蛋白的突變或缺失。Wnt通路的激活突變是小腸早期惡性前病變的主要遺傳改變。1.2 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在癌癥治療中的應(yīng)用由于基因突變導(dǎo)致錯(cuò)誤產(chǎn)物異常表達(dá)和激活或一些產(chǎn)物的過度表達(dá)，影響了細(xì)胞正常的信號(hào)傳導(dǎo)，而導(dǎo)致細(xì)胞增生變形并凋亡延遲引起癌癥。故癌癥的治療可以通過降低這類物質(zhì)在生物體內(nèi)的含量和活性，抑制其信號(hào)傳導(dǎo)途徑，使其細(xì)胞周期被人為的阻斷在G1ffl,而觸發(fā)癌癥細(xì)胞凋亡。在月中瘤發(fā)生時(shí)，如果能成功誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡，不僅對(duì)原發(fā)月中瘤的治療，對(duì)月中瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的治療也有積極的意義。如抑制PI3K-Akt-mTOR信號(hào)通路13

21、或用TET(粉防己堿抑制PI3K-Akt-GSK3B信號(hào)通路14,從而促進(jìn)癌癥細(xì)胞的凋亡達(dá)到治療癌癥的目表l.mTOR卬制齊J15mTORInhibitors抑制齊1JRAD-001DocetaxelZoledronicacidC4-2intra-tibialSignificantdecreasesintumorgrowthwithadditionofdrugsincombinationRAD-001Akt1transgenicReversedhighgradePINlesionsRapamycin雷帕毒素IRS-1ASOPC-3s.c.Significantgrowthinhibitionb

22、yrapamycin;additiveeffectwithIRS-1ASO;IHC-20%decreasedproliferativeindexbyrapamycinRapamycinHDACinhibitorPC-3s.c53%tumorvolumereductionalone;80%reductionincombinationCCI-779DocetaxelPC-3&DU145Inhibiteds.c.growth-significantdecreaseinKi-67indexCCI-779DoxorubicinPC-3s.c.Reducedtumorgrowthby40%alon

23、eandby69%incombinationwithdoxorubicinondoxorubicinresistantcells總的來說，降低這類物質(zhì)在生物體內(nèi)含量和活性的方法主要有三種：(1).直接通過物質(zhì)抑制癌癥細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)誘導(dǎo)其凋亡。如一些抗癌藥物能抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中關(guān)鍵酶或物質(zhì)的活性從而抑制癌癥細(xì)胞的生長使其死亡。(2).誘導(dǎo)或抑制基因表達(dá)產(chǎn)物從而抑制癌癥細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)。抑制某些基因位點(diǎn)的過表達(dá)，從而阻止其對(duì)信號(hào)通路的不良影響，從而阻止癌細(xì)胞的生長。(3).物理方法抑制癌癥細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)，通過物理方法如輻射，光動(dòng)力等破壞癌細(xì)胞中關(guān)鍵物質(zhì)的活性及分子結(jié)構(gòu)從而阻礙信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)。1.2.1

24、通過物質(zhì)抑制癌癥細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制癌細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)并誘導(dǎo)其凋亡的物質(zhì)有很多，包括神經(jīng)生長因子，酪絲亮肽(YSD,以及一些從中藥材中提取出來的物質(zhì)如：白花蛇草提取物(它可影響EGF介導(dǎo)的Erk信號(hào)傳導(dǎo)通路中Erk1/2蛋白磷酸化16),表沒食子兒茶素沒食子酸酯（epigallocatechin3-gallate,EGCG）和染料木黃酮（兩者均可抑制特異的酪氨酸激酶（RTKs）及其相應(yīng)的下游信號(hào)通路RAS/MAP窿口PI3K/AKT途徑，從而發(fā)揮其抗月中瘤作用17）等。下面以表沒食子兒茶素沒食子酸酯（epigallocatechin3-gallate,EGCG）對(duì)特異的酪氨酸激酶（RTKs）及其相應(yīng)

25、的下游信號(hào)通路RAS/MAPK口PI3K/AKT途徑的抑制作用為例來說明這類物質(zhì)對(duì)癌癥治療的作用機(jī)理。靳西鳳等發(fā)現(xiàn)17,EGCGH!過下調(diào)月中瘤細(xì)胞EGFR/PI3K/AKT/Sp-1信號(hào)通路，抑制FAS表達(dá)，同時(shí)抗乳腺癌細(xì)胞增殖。止匕外，EGCG&可通過增強(qiáng)PI3K/AKT信號(hào)通路，抑制糖原合成酶（GSK）對(duì)神經(jīng)細(xì)胞發(fā)揮保護(hù)作用使細(xì)胞發(fā)生G1期阻滯。持久的EGCGt理則導(dǎo)致凋亡細(xì)胞死亡.1.2.2 誘導(dǎo)或抑制基因表達(dá)產(chǎn)物抑制癌癥細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)目前認(rèn)為人類月中瘤的發(fā)生是控制正常細(xì)胞增殖，分化和凋亡的多個(gè)基因突變的結(jié)果。這種突變包括致癌基因的活化和抑癌基因的失活。因此，癌癥的治療可以從制

26、致癌基因的表達(dá)或促進(jìn)抑癌基因的表達(dá)方面入手。1.2.2.1 致癌基因與抑癌基因月中瘤的發(fā)生、發(fā)展與癌基因的異常激活和（或）抑癌基因失活密切相關(guān)，其基因產(chǎn)物涉及生長因子、生長因子受體、信號(hào)傳導(dǎo)分子、轉(zhuǎn)錄因子、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子等方面。致癌基因是指形成與細(xì)胞癌化有直接關(guān)系的蛋白質(zhì)的基因，包括肉瘤基因，急性白血病基因。抑癌基因則與之相反，主要包括：轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，如Rbp53;負(fù)調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子，如WT周期蛋白依賴性激酶抑制因子（CKI）,如p15、p16、p21;信號(hào)通路的抑制因子，如rasGTP酶活化蛋白（NF-1）,磷脂酶（PTEN;DN砥復(fù)因子，如BRCA1BRCA2與發(fā)育和干細(xì)胞增殖相關(guān)的信號(hào)途徑

27、組分，如：APCAxin等。1.2.2.2 抑制致癌基因突變細(xì)胞中存在一些致癌基因較其他基因極易突變，如Ras就是人類癌癥基因中最容易突變的基因之一，因此發(fā)展以這類基因信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路為靶點(diǎn)的抗腫瘤劑具有很好的藥學(xué)前景。宋艷等發(fā)現(xiàn)18Ras信號(hào)抑制劑如法尼?；D(zhuǎn)移酶抑制劑可逆轉(zhuǎn)Ras依賴的轉(zhuǎn)化比干導(dǎo)致月中瘤細(xì)胞的退化。該抑制劑具有選擇性抑制Ras翻譯后修飾的作用，且動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證明沒有全身系統(tǒng)性。1.2.2.3 誘導(dǎo)抑癌基因突變研究發(fā)現(xiàn)某些藥物可以通過影響抑癌基因的突變從而達(dá)到治療癌癥的目的。安寧等發(fā)現(xiàn)19Rg3對(duì)人肺腺癌A549ffl胞株的基因表達(dá)有顯著影響?；蛐酒瑱z測(cè)到Rg3T預(yù)后,A549細(xì)

28、胞有24個(gè)基因發(fā)生差異表達(dá)，其中2個(gè)細(xì)胞信號(hào)和傳遞蛋白基因以及2個(gè)細(xì)胞骨架和運(yùn)動(dòng)基因上調(diào)，原癌基因和抑癌基因下調(diào)的有3個(gè)，蛋白翻譯合成的基因2個(gè)下調(diào)、1個(gè)上調(diào),DNA成修復(fù)重組和代謝相關(guān)基因1個(gè)、免疫相關(guān)基因1個(gè)下調(diào)，代謝基因1個(gè)上調(diào)。該結(jié)果表明Rg3寸肺腺癌A549M胞株的作用是多基因、多靶點(diǎn)的，通過影響腫瘤細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)基因的表達(dá)也可能是Rg凱月中瘤作用的機(jī)制之一。1.2.3 誘導(dǎo)或抑制基因表達(dá)產(chǎn)物抑制癌癥細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)一些物理方法，如光動(dòng)力療法（PDT也能影響癌細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路，從而達(dá)到治療癌癥的作用。PDT等外界刺激因素的作用會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞多種信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)產(chǎn)生變化，例如磷酸化與去磷酸化，

29、鈣離子或cAMP等第二信使活性的改變，蛋白酶的激活。同時(shí)，PDT5可以改變粘附因子、細(xì)胞因子的表達(dá)。故可影響月中瘤細(xì)胞信號(hào)傳遞而誘導(dǎo)其凋亡。1.3 展望現(xiàn)今癌癥已成為世界上死亡率最高的疾病之一，而且國內(nèi)所診斷的癌癥病人大多發(fā)現(xiàn)于中晚期。鑒于中晚期癌癥的治療難度，我們可以向人類預(yù)防天花一樣寄希望于癌癥疫苗，以及癌癥早期的檢測(cè)手段。目前已經(jīng)有部分癌癥疫苗如宮頸癌疫苗在部分發(fā)達(dá)國家廣泛接種，但是該疫苗原理為宮頸癌是為數(shù)不多的病毒感染性癌癥之一。對(duì)于其他非病毒感染的癌癥，我們希望能夠運(yùn)用癌癥細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)的特殊性研究出新型疫苗。因?yàn)榘┘?xì)胞突變的位點(diǎn)仍有規(guī)律可循，突變所表達(dá)產(chǎn)生的錯(cuò)誤蛋白種類也掌握較多，

30、我們希望有疫苗能結(jié)合常見易突變的位點(diǎn)錯(cuò)誤的突變產(chǎn)物，以此達(dá)到抑制癌癥發(fā)生的目的。另外，提高儀器對(duì)錯(cuò)誤突變產(chǎn)物，以及其所影響的信號(hào)傳導(dǎo)途徑而造成體內(nèi)物質(zhì)種類和水平的變化的識(shí)別作用，早發(fā)現(xiàn)早治療。1RricC.LaiNotchSignaling:controlofcellcommunicationandcellfate.JDevelopment131,965-973,2004.2EllisenLW,BildJ,WestDC,SorengAL,ReynoldsTC,SmithSD,eta1.TAN-1,thehumanhomologoftheDrosophilanotchgene,isbrokenb

31、ychromosomaltranslocationsinTlymphoblasticneoplasmsl,J.Cell,1991,66:649661.3Androutsellis-TheotokisA,LekerRR,soldnerF,HoeppnerDJ,RavinR,PoserSWeta1.Notch.signalingregulatesstemcellnumbersinvitroandinvivoJ.Nature,2006,442:823826.4DemarestRM,RattiF,CapobiancoAJ.It'sT-ALLaboutNotch.Oncogene,2008,27:5082-5091.5LeongKG,GaoWQ.TheNotchpathwayinprostatedevelopmentandcancer.Differentiation,2008,76(6):699-716.6WuF,StutzmanA,MoYY.Notchsignalinganditsroleinbreastcancer.FrontBiosci,2007,12:4370-4383.7MaliekalTT,BajajJ,GiriV,etal.Therole