新藥理 抗腫瘤藥研究與開(kāi)發(fā)-本

1、.抗腫瘤藥物新藥研究藥理學(xué)教研室藥理學(xué)教研室.講課內(nèi)容抗腫瘤藥物治療與發(fā)展抗腫瘤藥物治療與發(fā)展抗腫瘤藥物研究方法抗腫瘤藥物研究方法體內(nèi)法體內(nèi)法 體外法體外法 抗腫瘤藥物機(jī)制研究抗腫瘤藥物機(jī)制研究新靶點(diǎn)抗腫瘤藥研究新靶點(diǎn)抗腫瘤藥研究抗腫瘤新藥研究的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)抗腫瘤新藥研究的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì).抗腫瘤藥物治療與發(fā)展抗腫瘤藥物治療與發(fā)展惡性腫瘤，仍為惡性腫瘤，仍為第一位致死疾病，第一位致死疾病，WHOWHO發(fā)表了發(fā)表了全全球 癌 癥 報(bào) 告球 癌 癥 報(bào) 告20142014，20122012年年全球有全球有14001400萬(wàn)新萬(wàn)新癌癥病例，死亡癌癥病例，死亡人數(shù)達(dá)人數(shù)達(dá)820820萬(wàn)萬(wàn)。中國(guó)每年新增病中國(guó)每年新

2、增病例為例為350350萬(wàn)，死萬(wàn)，死亡人數(shù)為亡人數(shù)為250250萬(wàn)萬(wàn)中國(guó)新增癌癥病中國(guó)新增癌癥病例高居第一位。例高居第一位?；?病 人 數(shù) 為 約患 病 人 數(shù) 為 約200/10200/10萬(wàn)萬(wàn)（但低（但低于發(fā)達(dá)國(guó)家）。于發(fā)達(dá)國(guó)家）。每每6 6小時(shí)有一名病人診斷為癌癥患者。小時(shí)有一名病人診斷為癌癥患者。2 2月月4 4日是日是“世界癌癥日世界癌癥日” .抗腫瘤藥物治療與發(fā)展抗腫瘤藥物治療與發(fā)展 腫瘤是機(jī)體在各種致瘤因素的作用腫瘤是機(jī)體在各種致瘤因素的作用下，局部組織的細(xì)胞在基因水平上失去下，局部組織的細(xì)胞在基因水平上失去對(duì)其生長(zhǎng)的正常調(diào)控，導(dǎo)致對(duì)其生長(zhǎng)的正常調(diào)控，導(dǎo)致克隆性異?？寺⌒援惓Ｔ錾?/p>

3、或凋亡不足增生或凋亡不足而形成的新生物，這種而形成的新生物，這種新生物往往形成局部腫塊。新生物往往形成局部腫塊。致瘤因素致瘤因素 基因突變基因突變 細(xì)胞突變細(xì)胞突變 腫瘤腫瘤 良性腫瘤良性腫瘤增殖慢、不轉(zhuǎn)移、易根治、死亡率低增殖慢、不轉(zhuǎn)移、易根治、死亡率低惡性腫瘤惡性腫瘤增殖快、易轉(zhuǎn)移、難根治、死亡率高增殖快、易轉(zhuǎn)移、難根治、死亡率高.惡性腫瘤惡性腫瘤根據(jù)其組織來(lái)源不同可分為三類：根據(jù)其組織來(lái)源不同可分為三類：癌：癌：由上皮組織引起的惡性腫瘤統(tǒng)稱為癌。由上皮組織引起的惡性腫瘤統(tǒng)稱為癌。肉瘤肉瘤: 由中胚組織引起的惡性腫瘤統(tǒng)稱為肉癌。由中胚組織引起的惡性腫瘤統(tǒng)稱為肉癌。母細(xì)胞瘤：母細(xì)胞瘤：其他的

4、惡性腫癌則稱為母細(xì)胞瘤。其他的惡性腫癌則稱為母細(xì)胞瘤。治療方法：術(shù)療、放療、化療（治療方法：術(shù)療、放療、化療（抗腫瘤藥治療抗腫瘤藥治療）。）?；熁熓抢没瘜W(xué)藥物是利用化學(xué)藥物殺死腫瘤細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞、抑制腫瘤細(xì)胞的抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)繁殖生長(zhǎng)繁殖和和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的分化促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的分化的一種治療方式，它的一種治療方式，它是一種全身性治療手段，原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移灶和亞臨床轉(zhuǎn)是一種全身性治療手段，原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移灶和亞臨床轉(zhuǎn)移灶均有治療作用。移灶均有治療作用?？鼓[瘤藥物治療與發(fā)展抗腫瘤藥物治療與發(fā)展.l近代腫瘤化療學(xué)始于20世紀(jì)40年代。 偶然發(fā)現(xiàn)偶然發(fā)現(xiàn) （氮（氮 芥芥 類）類）l尋找抗癌藥的途徑尋找抗

5、癌藥的途徑 隨機(jī)篩選隨機(jī)篩選 （亞硝基脲類）（亞硝基脲類） 推理設(shè)計(jì)推理設(shè)計(jì) （抗代謝藥物）（抗代謝藥物） 抗腫瘤藥物治療與發(fā)展抗腫瘤藥物治療與發(fā)展. l5050年代通過(guò)動(dòng)物篩選化療藥物發(fā)現(xiàn)了年代通過(guò)動(dòng)物篩選化療藥物發(fā)現(xiàn)了5-FU5-FU、MTXMTX、CTXCTX等，化療學(xué)有了發(fā)展。等，化療學(xué)有了發(fā)展。l6060年代認(rèn)識(shí)到年代認(rèn)識(shí)到腫瘤細(xì)胞動(dòng)力學(xué)腫瘤細(xì)胞動(dòng)力學(xué)及及化療藥藥代化療藥藥代動(dòng)力學(xué)動(dòng)力學(xué)的重要性。大部分目前所用的抗癌藥的重要性。大部分目前所用的抗癌藥已發(fā)現(xiàn)。急淋、睪丸癌等可化療治愈。已發(fā)現(xiàn)。急淋、睪丸癌等可化療治愈。l7070年代形成腫瘤內(nèi)科學(xué)，更多腫瘤有了比較年代形成腫瘤內(nèi)科學(xué)，更

6、多腫瘤有了比較成熟的成熟的化療方案化療方案?？鼓[瘤藥物治療與發(fā)展抗腫瘤藥物治療與發(fā)展.抗腫瘤藥物治療與發(fā)展抗腫瘤藥物治療與發(fā)展l8080年代研究以生物反應(yīng)修飾劑等藥物來(lái)提高年代研究以生物反應(yīng)修飾劑等藥物來(lái)提高化療療效，探索抗藥性產(chǎn)生的原因，化療療效，探索抗藥性產(chǎn)生的原因，5%5%腫瘤腫瘤患者可治愈?；颊呖芍斡?。l9090年代新抗癌藥進(jìn)入臨床，年代新抗癌藥進(jìn)入臨床，多藥耐藥基因發(fā)多藥耐藥基因發(fā)現(xiàn)現(xiàn)，生物治療生物治療，基因治療基因治療，輔助治療輔助治療改善等，改善等，療效進(jìn)一步提高。療效進(jìn)一步提高。l目前發(fā)展目前發(fā)展靶向治療靶向治療，腫瘤免疫治療腫瘤免疫治療，提高特，提高特異性療效，減少副作用。異

7、性療效，減少副作用。.l 氮芥類氮芥類l 乙撐亞胺類乙撐亞胺類l 生物烷化劑生物烷化劑 亞硝基脲類亞硝基脲類l （按化學(xué)）（按化學(xué)） 甲磺酸酯及多元醇類甲磺酸酯及多元醇類l 金屬鉑類配合物金屬鉑類配合物l 嘧啶拮抗劑嘧啶拮抗劑l 分分 類類1 抗代謝藥物抗代謝藥物 嘌呤拮抗劑嘌呤拮抗劑l （混和）（混和） （按作用機(jī)理）（按作用機(jī)理） 葉酸拮抗劑葉酸拮抗劑l 抗腫瘤抗生素抗腫瘤抗生素l 其它類其它類 植物藥有效成份植物藥有效成份 （按來(lái)源）（按來(lái)源） 抗腫瘤藥物治療與發(fā)展抗腫瘤藥物治療與發(fā)展藥物分類藥物分類.直接作用直接作用DNA的藥物的藥物干擾干擾DNA合成的藥物：合成的藥物： 抗有絲分裂的

8、藥物：抗有絲分裂的藥物： 高等植物提取的天然產(chǎn)物高等植物提取的天然產(chǎn)物（有絲分裂抑制劑）（有絲分裂抑制劑） 及其衍生物及其衍生物烷化劑烷化劑金屬鉑類金屬鉑類抗生素類抗生素類作用作用DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶的藥物拓?fù)洚悩?gòu)酶的藥物抗代謝藥物抗代謝藥物 分分 類類2（作用原理）（作用原理）抗腫瘤藥物治療與發(fā)展抗腫瘤藥物治療與發(fā)展藥物分類藥物分類.抗腫瘤藥物治療與發(fā)展抗腫瘤藥物治療與發(fā)展新分類新分類1、細(xì)胞毒類抗腫瘤藥細(xì)胞毒類抗腫瘤藥2、以細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物、以細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物3、腫瘤新生血管生成抑制藥物、腫瘤新生血管生成抑制藥物4、腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑、腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑5、細(xì)胞分化

9、誘導(dǎo)劑、細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑6、基因調(diào)節(jié)藥物、基因調(diào)節(jié)藥物7、單克隆抗體藥物、單克隆抗體藥物.抗腫瘤藥物治療與發(fā)展抗腫瘤藥物治療與發(fā)展抗腫瘤新藥抗腫瘤新藥1、細(xì)胞毒類抗腫瘤藥細(xì)胞毒類抗腫瘤藥1）拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑）拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑: 喜樹(shù)堿類化合物2）胸苷酸合成酶抑制劑）胸苷酸合成酶抑制劑: 培美曲塞 3）鉑類抗腫瘤藥物）鉑類抗腫瘤藥物: 順鉑和奧沙利鉑.抗腫瘤藥物治療與發(fā)展抗腫瘤藥物治療與發(fā)展抗腫瘤新藥抗腫瘤新藥2、以細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物、以細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物1）蛋白酪氨激酶（）蛋白酪氨激酶（PTK）抑制劑）抑制劑:依馬替尼2）表皮生長(zhǎng)因子受體（）表皮生長(zhǎng)因子受體（EG

10、FR）酪氨酸激酶）酪氨酸激酶抑制劑抑制劑: 吉非替尼 3）法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑）法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑: 替匹法尼.抗腫瘤藥物治療與發(fā)展抗腫瘤藥物治療與發(fā)展抗腫瘤新藥抗腫瘤新藥3. 腫瘤新生血管生成抑制藥物腫瘤新生血管生成抑制藥物 原理：原發(fā)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移是依賴于新生血管原理：原發(fā)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移是依賴于新生血管生成的，開(kāi)發(fā)和研究能夠破壞或抑制血管生成、生成的，開(kāi)發(fā)和研究能夠破壞或抑制血管生成、有效地抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的藥物（稱為有效地抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的藥物（稱為T(mén)A TA 抑制抑制劑），是新型抗腫瘤藥物研究的活躍領(lǐng)域之一。劑），是新型抗腫瘤藥物研究的活躍領(lǐng)域之一。 代表藥物代表藥物:angio

11、statin和和endostatin Avastin.抗腫瘤藥物治療與發(fā)展抗腫瘤藥物治療與發(fā)展抗腫瘤新藥抗腫瘤新藥4. 腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑代表藥物：代表藥物：鈣拮抗藥鈣拮抗藥（維拉帕米及其衍生物）（維拉帕米及其衍生物）鈣調(diào)蛋白拮抗藥鈣調(diào)蛋白拮抗藥（包括氯丙嗪等吩噻嗪類衍生物）（包括氯丙嗪等吩噻嗪類衍生物）環(huán)孢素類環(huán)孢素類（及其衍生物（及其衍生物PSC833PSC833，SDZ280-466SDZ280-466等）等）抗雌激素類化合物抗雌激素類化合物（他莫昔芬）等。（他莫昔芬）等。.抗腫瘤藥物治療與發(fā)展抗腫瘤藥物治療與發(fā)展抗腫瘤新藥抗腫瘤新藥5. 細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑 原理：通

12、過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡達(dá)到腫瘤縮原理：通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡達(dá)到腫瘤縮小、消退的目的已成為當(dāng)今腫瘤治療的研小、消退的目的已成為當(dāng)今腫瘤治療的研究熱點(diǎn)。促進(jìn)惡性細(xì)胞向成熟分化的抗癌究熱點(diǎn)。促進(jìn)惡性細(xì)胞向成熟分化的抗癌藥物稱分化誘導(dǎo)劑。藥物稱分化誘導(dǎo)劑。代表藥物：維代表藥物：維A A酸類化合物酸類化合物 咪唑衍生物利阿唑咪唑衍生物利阿唑. 維A酸類化合物維甲酸類化合物(Retinoic acids)在調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、凋亡等生命活動(dòng)中起重要作用。其在體內(nèi)的生理活性代謝產(chǎn)物包括全反式維甲酸(ATRA)、13-順維甲酸(13-cis-RA)和9-順維甲酸(9-cis-RA)，它們可通過(guò)核維甲酸受體(RAR

13、)結(jié)合于DNA應(yīng)答元件，從而調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄。.抗腫瘤藥物治療與發(fā)展抗腫瘤藥物治療與發(fā)展抗腫瘤新藥抗腫瘤新藥6. 基因調(diào)節(jié)藥物基因調(diào)節(jié)藥物1 1）反義藥物）反義藥物: : 反義寡核苷酸藥物（反義寡核苷酸藥物（AODNsAODNs）2 2）DecoyDecoy核酸核酸: :雙鏈寡聚核酸雙鏈寡聚核酸 3 3）RNARNA干擾干擾: (RNAinterference: (RNAinterference，RNAiRNAi) )是將是將與與mRNAmRNA對(duì)應(yīng)的正義對(duì)應(yīng)的正義RNARNA和反義和反義RNARNA組成的雙鏈組成的雙鏈RNA(dsRNA)RNA(dsRNA)導(dǎo)入細(xì)胞，導(dǎo)致其相應(yīng)的基因沉導(dǎo)入細(xì)

14、胞，導(dǎo)致其相應(yīng)的基因沉默。這種轉(zhuǎn)錄后基因沉默機(jī)制被稱為默。這種轉(zhuǎn)錄后基因沉默機(jī)制被稱為RNARNA干干擾（擾（RNAiRNAi）。）。 .5-ACGCT-33-TGCGA-5mRNARNAse HAntisense DNA反義寡核苷酸藥物（反義寡核苷酸藥物（AODNs）反義藥物又稱反義寡核苷酸藥物（反義藥物又稱反義寡核苷酸藥物（AODNs） ，是指人工合成長(zhǎng)度為，是指人工合成長(zhǎng)度為1030個(gè)堿個(gè)堿 基的基的DNA分子及其類似物。根據(jù)核苷酸雜交原理，反義藥分子及其類似物。根據(jù)核苷酸雜交原理，反義藥物能與特定的物能與特定的 基因雜交，在基因水平上干擾致病蛋白質(zhì)的產(chǎn)生過(guò)程。基因雜交，在基因水平上干擾

15、致病蛋白質(zhì)的產(chǎn)生過(guò)程。 .n反義藥物又稱反義寡核苷酸藥物（AODNs） ，是指人工合成長(zhǎng)度為1030個(gè)堿 基的DNA分子及其類似物。根據(jù)核苷酸雜交原理，反義藥物能與特定的 基因雜交，在基因水平上干擾致病蛋白質(zhì)的產(chǎn)生過(guò)程。 AODNs 可以與其靶RNA鏈互補(bǔ)結(jié)合，形成RNA-DNA雜交雙鏈。形成的雜交雙鏈可以被RNA酶H識(shí)別并消化RNA鏈，由此釋放出的 AODN可以繼續(xù)與靶RNA鏈結(jié)合，最終導(dǎo)致編碼基因沉默。由此可推RNA酶H過(guò)多表達(dá)可增強(qiáng)各種AODNs效應(yīng)，反之RNA酶H受抑則降低其作用。有些AODNs 并不能激活RNA酶H，相反與翻譯元件競(jìng)爭(zhēng)空間因此可抑制RNA翻譯。另外，AODNs 如果和

16、mRNA結(jié)合可作用于內(nèi)含子外顯子接合處以中斷其拼接過(guò)程。AODNs還可以占領(lǐng)校正RNA細(xì)胞內(nèi)定位的蛋白R(shí)NA作用序列，從而擾亂RNA運(yùn)輸n 藥物：Vitravenea、反義藥物、反義藥物.抗腫瘤藥物治療與發(fā)展抗腫瘤藥物治療與發(fā)展藥物分類藥物分類7、單克隆抗體藥物、單克隆抗體藥物: 代表藥物代表藥物:曲妥珠單抗曲妥珠單抗（trastuzumab， Herceptin ） 單克隆抗體單克隆抗體(單抗單抗)藥物就是通過(guò)淋巴細(xì)胞雜交瘤技術(shù)或基因工藥物就是通過(guò)淋巴細(xì)胞雜交瘤技術(shù)或基因工程技術(shù)制備的抗體。程技術(shù)制備的抗體。 治療腫瘤的優(yōu)越性：治療腫瘤的優(yōu)越性： （1）單抗藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的選擇性殺傷作用）單

17、抗藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的選擇性殺傷作用 （2）單抗藥物具有更高的療效）單抗藥物具有更高的療效 （3）單抗藥物對(duì)腫瘤相關(guān)靶點(diǎn)的特異性作用）單抗藥物對(duì)腫瘤相關(guān)靶點(diǎn)的特異性作用 將抗體與化學(xué)藥物、酶、放射性核素、毒素和生物誘導(dǎo)劑等將抗體與化學(xué)藥物、酶、放射性核素、毒素和生物誘導(dǎo)劑等耦聯(lián)后直接殺傷腫瘤或者利用抗體促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡和抑制腫耦聯(lián)后直接殺傷腫瘤或者利用抗體促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡和抑制腫瘤血管生成，用于腫瘤，病毒感染，心血管疾病等方面。瘤血管生成，用于腫瘤，病毒感染，心血管疾病等方面。 .抗腫瘤新藥發(fā)現(xiàn)抗腫瘤新藥發(fā)現(xiàn).Mathematical modelCell BiologyTarget selecti

18、onDrug design(Pre)clinical testing.抗腫瘤新藥研究策略抗腫瘤新藥研究策略 藥物藥效發(fā)現(xiàn)藥物藥效發(fā)現(xiàn) 作用部位作用部位 作用機(jī)制作用機(jī)制藥藥物物靶靶點(diǎn)點(diǎn) 藥物結(jié)合藥物結(jié)合 新藥發(fā)現(xiàn)新藥發(fā)現(xiàn)多靶點(diǎn)機(jī)制多靶點(diǎn)機(jī)制藥效作用藥效作用新藥發(fā)現(xiàn)新藥發(fā)現(xiàn)抗腫瘤藥物研究方法抗腫瘤藥物研究方法.抗腫瘤藥物研究方法抗腫瘤藥物研究方法動(dòng)物腫瘤體內(nèi)篩選法動(dòng)物腫瘤體內(nèi)篩選法腫瘤細(xì)胞體外篩選法腫瘤細(xì)胞體外篩選法抗腫瘤藥作用機(jī)制研究方法抗腫瘤藥作用機(jī)制研究方法抗腫瘤藥耐藥性實(shí)驗(yàn)方法抗腫瘤藥耐藥性實(shí)驗(yàn)方法腫瘤細(xì)胞凋亡的實(shí)驗(yàn)法腫瘤細(xì)胞凋亡的實(shí)驗(yàn)法抗腫瘤血管生成的實(shí)驗(yàn)法抗腫瘤血管生成的實(shí)驗(yàn)法.動(dòng)物

19、腫瘤體內(nèi)篩選法動(dòng)物腫瘤體內(nèi)篩選法n動(dòng)物移植性腫瘤實(shí)驗(yàn)法（最通用）動(dòng)物移植性腫瘤實(shí)驗(yàn)法（最通用）n誘發(fā)性動(dòng)物腫瘤實(shí)驗(yàn)法誘發(fā)性動(dòng)物腫瘤實(shí)驗(yàn)法n自發(fā)性動(dòng)物腫瘤實(shí)驗(yàn)法自發(fā)性動(dòng)物腫瘤實(shí)驗(yàn)法.動(dòng)物腫瘤體內(nèi)篩選法動(dòng)物腫瘤體內(nèi)篩選法n動(dòng)物移植性腫瘤實(shí)驗(yàn)法（最通用動(dòng)物移植性腫瘤實(shí)驗(yàn)法（最通用確定用何種動(dòng)物確定用何種動(dòng)物確定用何種腫瘤模型確定用何種腫瘤模型確定給藥設(shè)計(jì)、分組確定給藥設(shè)計(jì)、分組確定藥物劑量、給藥途徑確定藥物劑量、給藥途徑確定藥效學(xué)觀察指標(biāo)確定藥效學(xué)觀察指標(biāo)u一般指標(biāo)一般指標(biāo)u腫瘤評(píng)價(jià)指標(biāo)腫瘤評(píng)價(jià)指標(biāo)u血液生化指標(biāo)血液生化指標(biāo).動(dòng)物腫瘤體內(nèi)篩選法動(dòng)物腫瘤體內(nèi)篩選法n動(dòng)物移植性腫瘤實(shí)驗(yàn)法（最通用）動(dòng)物移

20、植性腫瘤實(shí)驗(yàn)法（最通用）動(dòng)物的選擇動(dòng)物的選擇 選用解剖生理特點(diǎn)符合實(shí)驗(yàn)?zāi)康囊蟮膶?shí)驗(yàn)動(dòng)物做試選用解剖生理特點(diǎn)符合實(shí)驗(yàn)?zāi)康囊蟮膶?shí)驗(yàn)動(dòng)物做試驗(yàn)，是保證試驗(yàn)成功的關(guān)鍵。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物具有的某些解剖生驗(yàn)，是保證試驗(yàn)成功的關(guān)鍵。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物具有的某些解剖生理特點(diǎn)，為實(shí)驗(yàn)所要觀察的器官或組織等提供了很多便利理特點(diǎn)，為實(shí)驗(yàn)所要觀察的器官或組織等提供了很多便利條件。條件。 在抗腫瘤研究的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，最常用在抗腫瘤研究的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，最常用的動(dòng)物是小鼠。的動(dòng)物是小鼠。.常用小鼠品系常用小鼠品系1. BALB/c-nu/nu2. NOD-SCID3. BALB/c4. C57BL/6J5. DBA/26. ICR7. NI

21、H8. KM.常用小鼠品系常用小鼠品系近交系近交系C57BL/6BALB/cDBA129C3H.突變系小鼠突變系小鼠SCID小鼠小鼠裸小鼠裸小鼠.封閉群小鼠封閉群小鼠KMNIH昆明小鼠. 早期荷瘤昆明種小鼠早期荷瘤昆明種小鼠 中期荷瘤小鼠中期荷瘤小鼠 中晚期荷瘤小鼠中晚期荷瘤小鼠 中晚期荷瘤小鼠中晚期荷瘤小鼠 晚期荷瘤小鼠晚期荷瘤小鼠 .動(dòng)物腫瘤體內(nèi)篩選法動(dòng)物腫瘤體內(nèi)篩選法n動(dòng)物移植性腫瘤實(shí)驗(yàn)法（最通用）動(dòng)物移植性腫瘤實(shí)驗(yàn)法（最通用）動(dòng)物的選擇動(dòng)物的選擇腫瘤的移植腫瘤的移植.動(dòng)物移植性腫瘤模型.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心 清潔級(jí)準(zhǔn)備室清潔級(jí)準(zhǔn)備室 清潔級(jí)走廊清潔級(jí)走廊 小鼠飼養(yǎng)室小鼠飼養(yǎng)室.動(dòng)物

22、腫瘤體內(nèi)篩選法動(dòng)物腫瘤體內(nèi)篩選法n動(dòng)物移植性腫瘤實(shí)驗(yàn)法（最通用）動(dòng)物移植性腫瘤實(shí)驗(yàn)法（最通用）動(dòng)物的選擇動(dòng)物的選擇腫瘤的移植腫瘤的移植移植性動(dòng)物腫瘤的質(zhì)量鑒定移植性動(dòng)物腫瘤的質(zhì)量鑒定待篩樣品的制備待篩樣品的制備.待篩樣品的制備待篩樣品的制備合成藥的制備合成藥的制備抗菌藥濾液的制備抗菌藥濾液的制備中草藥樣品的制備中草藥樣品的制備.動(dòng)物腫瘤體內(nèi)篩選法動(dòng)物腫瘤體內(nèi)篩選法n動(dòng)物移植性腫瘤實(shí)驗(yàn)法（最通用）動(dòng)物移植性腫瘤實(shí)驗(yàn)法（最通用）動(dòng)物的選擇動(dòng)物的選擇腫瘤的移植腫瘤的移植移植性動(dòng)物腫瘤的質(zhì)量鑒定移植性動(dòng)物腫瘤的質(zhì)量鑒定待篩樣品的制備待篩樣品的制備待篩藥物的給藥途徑待篩藥物的給藥途徑劑量的選擇及分組動(dòng)物

23、的確定劑量的選擇及分組動(dòng)物的確定.劑量的選擇及分組動(dòng)物的確定劑量的選擇及分組動(dòng)物的確定動(dòng)物死亡下一步試驗(yàn)劑量0-34不變35-75乘以0.576-100乘以0.25100（24h內(nèi)）乘以0.2對(duì)照組鼠數(shù)試驗(yàn)組鼠數(shù)對(duì)照組鼠數(shù)試驗(yàn)組鼠數(shù)組數(shù)組數(shù).動(dòng)物腫瘤體內(nèi)篩選法動(dòng)物腫瘤體內(nèi)篩選法n動(dòng)物移植性腫瘤實(shí)驗(yàn)法（最通用）動(dòng)物移植性腫瘤實(shí)驗(yàn)法（最通用）動(dòng)物的選擇動(dòng)物的選擇腫瘤的移植腫瘤的移植移植性動(dòng)物腫瘤的質(zhì)量鑒定移植性動(dòng)物腫瘤的質(zhì)量鑒定待篩樣品的制備待篩樣品的制備待篩藥物的給藥途徑待篩藥物的給藥途徑劑量的選擇及分組動(dòng)物的確定劑量的選擇及分組動(dòng)物的確定療效評(píng)價(jià)療效評(píng)價(jià).療效評(píng)價(jià)療效評(píng)價(jià) 瘤重抑制率瘤重抑制率

24、T/C100%100%或瘤重抑制率（或瘤重抑制率（1-T/C）100%100% （T：給藥組平均瘤重；：給藥組平均瘤重；C：對(duì)照組平均瘤重）：對(duì)照組平均瘤重）.療效評(píng)價(jià)療效評(píng)價(jià) 瘤重抑制率瘤重抑制率T/C100%100%或瘤重抑制率（或瘤重抑制率（1-T/C）100%100% （T：給藥組平均瘤重；：給藥組平均瘤重；C：對(duì)照組平均瘤重）：對(duì)照組平均瘤重） 生命延長(zhǎng)率（生命延長(zhǎng)率（T/C-1）100%100% 或生命延長(zhǎng)率或生命延長(zhǎng)率T/C100%100% （T：給藥組平均生存時(shí)間；：給藥組平均生存時(shí)間；C：對(duì)照組平均生存時(shí)間）：對(duì)照組平均生存時(shí)間）.一般指標(biāo)：體重、進(jìn)食、動(dòng)物一般狀態(tài)等一般指標(biāo)

25、：體重、進(jìn)食、動(dòng)物一般狀態(tài)等 腫瘤評(píng)價(jià)指標(biāo)：瘤重，相關(guān)瘤基因的表達(dá)，抑腫瘤評(píng)價(jià)指標(biāo)：瘤重，相關(guān)瘤基因的表達(dá)，抑癌率，腫瘤細(xì)胞學(xué)指標(biāo)。癌率，腫瘤細(xì)胞學(xué)指標(biāo)。 血液生化指標(biāo)：與腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移有關(guān)的血清學(xué)血液生化指標(biāo)：與腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移有關(guān)的血清學(xué)指標(biāo)以及對(duì)免疫、造血系統(tǒng)、肝腎功能的影響等。指標(biāo)以及對(duì)免疫、造血系統(tǒng)、肝腎功能的影響等。其他指標(biāo)其他指標(biāo).動(dòng)物腫瘤體內(nèi)篩選法動(dòng)物腫瘤體內(nèi)篩選法.抗腫瘤藥物實(shí)驗(yàn)法抗腫瘤藥物實(shí)驗(yàn)法.腫瘤細(xì)胞體外篩選法腫瘤細(xì)胞體外篩選法目的：目的：對(duì)候選化合物進(jìn)行初步篩選；對(duì)候選化合物進(jìn)行初步篩選；了解候選化合物的抗瘤譜；了解候選化合物的抗瘤譜；為隨后進(jìn)行的體內(nèi)抗腫瘤試驗(yàn)提供參考

26、，為隨后進(jìn)行的體內(nèi)抗腫瘤試驗(yàn)提供參考，如劑量范圍、腫瘤類別等如劑量范圍、腫瘤類別等 .腫瘤細(xì)胞體外篩選法腫瘤細(xì)胞體外篩選法體外培養(yǎng)腫瘤細(xì)胞系體外培養(yǎng)腫瘤細(xì)胞系體外抗癌藥物篩選方法體外抗癌藥物篩選方法1.1.細(xì)胞種類：細(xì)胞種類：人肝癌細(xì)胞株人肝癌細(xì)胞株2.2.培養(yǎng)天數(shù)：傳代后第培養(yǎng)天數(shù)：傳代后第1 1天；天；3.3.放大倍數(shù)：倒置顯微鏡放大倍數(shù)：倒置顯微鏡 X40X40；4.4.培養(yǎng)基種類：培養(yǎng)基種類：1640+ 10% 1640+ 10% 胎牛血清胎牛血清5.5.細(xì)胞狀態(tài)與特征簡(jiǎn)述：細(xì)胞貼壁生長(zhǎng)細(xì)胞狀態(tài)與特征簡(jiǎn)述：細(xì)胞貼壁生長(zhǎng) 1.1.食管癌細(xì)胞株表達(dá)食管癌細(xì)胞株表達(dá)MMPMMP2 2 2.2

27、.培養(yǎng)的天數(shù)：培養(yǎng)的天數(shù)：2d;2d;細(xì)胞倍增時(shí)間細(xì)胞倍增時(shí)間-24h-24h左右；左右；3.3.放大倍速：倒置熒光顯微鏡，放大倍速：倒置熒光顯微鏡，100100倍；倍；4.4.培養(yǎng)基種類：培養(yǎng)基種類：1640+10%1640+10%胎牛血清；胎牛血清；5.5.細(xì)胞狀態(tài)與特征簡(jiǎn)述細(xì)胞狀態(tài)與特征簡(jiǎn)述: :細(xì)胞貼壁生長(zhǎng)；細(xì)胞貼壁生長(zhǎng)；6.6.目的：鑒定食管癌細(xì)胞表達(dá)目的：鑒定食管癌細(xì)胞表達(dá)MMP-2MMP-2，胞漿中綠色，胞漿中綠色熒光為熒光為MMP-2MMP-2，細(xì)胞核紅色熒光為，細(xì)胞核紅色熒光為PIPI復(fù)染。復(fù)染。1.1.細(xì)胞種類：人胃腫瘤細(xì)胞細(xì)胞種類：人胃腫瘤細(xì)胞SGC7901SGC7901

28、細(xì)胞細(xì)胞2.2.培養(yǎng)的天數(shù)：培養(yǎng)的天數(shù)：2 2天；天；3.3.放大倍速：倒置顯微鏡放大倍速：倒置顯微鏡 X10X10；4.4.培養(yǎng)基種類：培養(yǎng)基種類：DMEM+10%DMEM+10%小牛血清（杭州四季青）；小牛血清（杭州四季青）；5.5.細(xì)胞狀態(tài)與特征簡(jiǎn)述細(xì)胞狀態(tài)與特征簡(jiǎn)述: :細(xì)胞呈梭型貼壁生長(zhǎng)細(xì)胞呈梭型貼壁生長(zhǎng) 1. 1.人成骨肉瘤細(xì)胞人成骨肉瘤細(xì)胞Saos-2Saos-2細(xì)胞細(xì)胞2.2.細(xì)胞來(lái)源：美國(guó)細(xì)胞來(lái)源：美國(guó)ATCCATCC3.3.培養(yǎng)天數(shù)：傳代后培養(yǎng)天數(shù)：傳代后24h24h4.4.放大倍數(shù)：熒光顯微鏡放大倍數(shù)：熒光顯微鏡4040* *5.5.培養(yǎng)基：培養(yǎng)基：85% McCoys

29、5A + 15% FBS85% McCoys 5A + 15% FBS6.6.染色方法：染色方法：AOAO7.7.描述：細(xì)胞多角形，貼壁良好，鋪展面積大描述：細(xì)胞多角形，貼壁良好，鋪展面積大 1.1.細(xì)胞種類：細(xì)胞種類：B BNHL(NHL(非何杰金淋巴瘤細(xì)胞株非何杰金淋巴瘤細(xì)胞株): Daudi): Daudi細(xì)胞；細(xì)胞；2.2.培養(yǎng)的天數(shù)：培養(yǎng)的天數(shù)：2d2d；3.3.放大倍數(shù)：熒光顯微鏡顯微鏡放大倍數(shù)：熒光顯微鏡顯微鏡 X40X40；Hoechst 33258 Hoechst 33258 染色染色4.4.培養(yǎng)基種類：培養(yǎng)基種類：1640+10%1640+10%胎牛血清；胎牛血清；5.5.

30、細(xì)胞狀態(tài)與特征簡(jiǎn)述細(xì)胞狀態(tài)與特征簡(jiǎn)述: :細(xì)胞呈圓形，成團(tuán)生長(zhǎng)。細(xì)胞呈圓形，成團(tuán)生長(zhǎng)。 1.1.細(xì)胞種類：細(xì)胞種類：小鼠骨髓瘤細(xì)胞小鼠骨髓瘤細(xì)胞;sp2/0;sp2/0 2.2.培養(yǎng)的天數(shù)：復(fù)蘇后培養(yǎng)的天數(shù)：復(fù)蘇后1212小時(shí)；小時(shí)；3.3.放大倍速：倒置顯微鏡放大倍速：倒置顯微鏡 X20X20；4.4.培養(yǎng)基種類：培養(yǎng)基種類：DMEM+6%FBSDMEM+6%FBS；5.5.細(xì)胞狀態(tài)與特征簡(jiǎn)述細(xì)胞狀態(tài)與特征簡(jiǎn)述: :細(xì)胞呈圓型或橢圓形，貼壁生長(zhǎng)。細(xì)胞呈圓型或橢圓形，貼壁生長(zhǎng)。 1.1.細(xì)胞種類：細(xì)胞種類：人纖維肉瘤細(xì)胞人纖維肉瘤細(xì)胞2.2.培養(yǎng)的天數(shù)：培養(yǎng)的天數(shù)：5 5天；天；3.3.放大倍

31、速：倒置顯微鏡放大倍速：倒置顯微鏡 X10X10；4.4.培養(yǎng)基種類：培養(yǎng)基種類：1640+10%1640+10%小牛血清；小牛血清；5.5.細(xì)胞狀態(tài)與特征簡(jiǎn)述細(xì)胞狀態(tài)與特征簡(jiǎn)述: :細(xì)胞貼壁生長(zhǎng)。細(xì)胞貼壁生長(zhǎng)。 1.1.細(xì)胞種類：細(xì)胞種類：人口腔皮樣癌人口腔皮樣癌KBKB細(xì)胞株；細(xì)胞株；2.2.培養(yǎng)的天數(shù)：培養(yǎng)的天數(shù)：3d3d3.3.放大倍數(shù)：倒置顯微鏡高倍鏡放大倍數(shù)：倒置顯微鏡高倍鏡 放大放大4040倍；倍；4.4.培養(yǎng)基種類：培養(yǎng)基種類：1640+10%1640+10%小牛血清；小牛血清；5.5.細(xì)胞狀態(tài)與特征簡(jiǎn)述細(xì)胞狀態(tài)與特征簡(jiǎn)述: :貼壁生長(zhǎng)細(xì)胞，呈不規(guī)則形狀；貼壁生長(zhǎng)細(xì)胞，呈不規(guī)則

32、形狀； BGC823BGC823：人胃腺癌細(xì)胞人胃腺癌細(xì)胞培養(yǎng)條件：培養(yǎng)條件：DMEMDMEM高糖高糖1010FBSFBS2mML-Glu2mML-Glu ：人白血病細(xì)胞：人白血病細(xì)胞2.2.形態(tài)：懸浮細(xì)胞、規(guī)則、圓形形態(tài)：懸浮細(xì)胞、規(guī)則、圓形3.3.培養(yǎng)條件：培養(yǎng)條件：IMDMIMDM1010FBSFBS4mML-Glu4mML-Glu4.4.每每2 2到到3 3天換一次液，天換一次液，5.5.大約大約1x105cells/ml 1x105cells/ml .腫瘤細(xì)胞體外篩選法腫瘤細(xì)胞體外篩選法體外試驗(yàn)常用方法有：體外試驗(yàn)常用方法有：l染料排斥法染料排斥法l四氮唑鹽還原法（四氮唑鹽還原法（M

33、TTMTT法）法） l阿拉馬藍(lán)法阿拉馬藍(lán)法l磺酰羅丹明染色法磺酰羅丹明染色法 l集落形成法集落形成法l生長(zhǎng)曲線測(cè)定法生長(zhǎng)曲線測(cè)定法.腫瘤細(xì)胞體外篩選法腫瘤細(xì)胞體外篩選法 藥物與細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí)間一般為藥物與細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí)間一般為48-72 48-72 小小時(shí)，貼壁細(xì)胞需先貼壁時(shí)，貼壁細(xì)胞需先貼壁2424小時(shí)后再給藥。試驗(yàn)小時(shí)后再給藥。試驗(yàn)應(yīng)設(shè)陽(yáng)性及陰性對(duì)照組，陽(yáng)性對(duì)照用一定濃度應(yīng)設(shè)陽(yáng)性及陰性對(duì)照組，陽(yáng)性對(duì)照用一定濃度的標(biāo)準(zhǔn)抗腫瘤藥，陰性對(duì)照為溶媒對(duì)照。的標(biāo)準(zhǔn)抗腫瘤藥，陰性對(duì)照為溶媒對(duì)照。 .Human NCI-H460 lung cancer cell without treatmentHuman

34、NCI-H460 lung cancer cell With Compound A treatment.腫瘤細(xì)胞體外篩選法腫瘤細(xì)胞體外篩選法l以以MTTMTT法為例：法為例：試驗(yàn)原理：四氮唑試驗(yàn)原理：四氮唑(MTT)(MTT)是一種能接受氫原子的染料?；罴?xì)胞線是一種能接受氫原子的染料。活細(xì)胞線粒體中與粒體中與NADPNADP相關(guān)的脫氫酶在細(xì)胞內(nèi)可將黃色的相關(guān)的脫氫酶在細(xì)胞內(nèi)可將黃色的MTTMTT轉(zhuǎn)化成不溶轉(zhuǎn)化成不溶性的藍(lán)紫色的甲臜性的藍(lán)紫色的甲臜(formazan)(formazan)，而死的細(xì)胞則無(wú)此功能。用二甲，而死的細(xì)胞則無(wú)此功能。用二甲基亞諷基亞諷(DMSO)(DMSO)溶解甲臜后，在

35、一定波長(zhǎng)下用酶標(biāo)儀測(cè)定光密度值溶解甲臜后，在一定波長(zhǎng)下用酶標(biāo)儀測(cè)定光密度值，即可定量測(cè)出細(xì)胞的存活率。，即可定量測(cè)出細(xì)胞的存活率。 方法要點(diǎn)：受試樣品處理細(xì)胞結(jié)束后，加入方法要點(diǎn)：受試樣品處理細(xì)胞結(jié)束后，加入5mg/ml MTT5mg/ml MTT液液2020微升微升/ /孔，繼續(xù)培養(yǎng)四小時(shí)。再加三聯(lián)液并培養(yǎng)過(guò)夜。在酶標(biāo)儀上于孔，繼續(xù)培養(yǎng)四小時(shí)。再加三聯(lián)液并培養(yǎng)過(guò)夜。在酶標(biāo)儀上于570nm570nm波長(zhǎng)處檢測(cè)波長(zhǎng)處檢測(cè)ODOD值。值。 觀測(cè)指標(biāo)觀測(cè)指標(biāo) 直接指標(biāo)為直接指標(biāo)為9696孔板上各被測(cè)孔的孔板上各被測(cè)孔的ODOD值；然后按公式值；然后按公式（對(duì)照組（對(duì)照組ODOD值值- -治療組治療組

36、ODOD值）值）/ /對(duì)照組對(duì)照組ODOD值值100%100%計(jì)算出相應(yīng)的細(xì)計(jì)算出相應(yīng)的細(xì)胞生長(zhǎng)抑制率；并進(jìn)一步采用胞生長(zhǎng)抑制率；并進(jìn)一步采用LogitLogit法計(jì)算法計(jì)算50%50%生長(zhǎng)抑制濃度生長(zhǎng)抑制濃度IC50IC50值。值。 .抗腫瘤藥物研究方法抗腫瘤藥物研究方法動(dòng)物腫瘤體內(nèi)篩選法動(dòng)物腫瘤體內(nèi)篩選法腫瘤細(xì)胞體外篩選法腫瘤細(xì)胞體外篩選法抗腫瘤藥作用機(jī)制研究方法抗腫瘤藥作用機(jī)制研究方法.抗腫瘤藥作用機(jī)制研究方法抗腫瘤藥作用機(jī)制研究方法抗微管藥物試驗(yàn)方法抗微管藥物試驗(yàn)方法抗癌藥對(duì)抗癌藥對(duì)DNADNA拓?fù)洚悩?gòu)酶作用的實(shí)驗(yàn)法拓?fù)洚悩?gòu)酶作用的實(shí)驗(yàn)法對(duì)對(duì)型拓?fù)洚悩?gòu)酶作用型拓?fù)洚悩?gòu)酶作用對(duì)對(duì)I I型

37、拓?fù)洚悩?gòu)酶作用型拓?fù)洚悩?gòu)酶作用反義寡核苷酸藥物研究反義寡核苷酸藥物研究 （ASONASON：可進(jìn)行人工大量合成）：可進(jìn)行人工大量合成）. 抗腫瘤藥物的研究進(jìn)展及發(fā)展方向抗腫瘤藥物的研究進(jìn)展及發(fā)展方向 腫瘤組織十分復(fù)雜，包含有各群、各期和各型的腫瘤細(xì)胞腫瘤組織十分復(fù)雜，包含有各群、各期和各型的腫瘤細(xì)胞 。各群各群： 腫瘤由增殖細(xì)胞群（干細(xì)胞），非增殖細(xì)胞群（腫瘤由增殖細(xì)胞群（干細(xì)胞），非增殖細(xì)胞群（Go期細(xì)胞）和期細(xì)胞）和 無(wú)增殖能力細(xì)胞群組成；此外還有化療后產(chǎn)生的耐藥細(xì)胞群。無(wú)增殖能力細(xì)胞群組成；此外還有化療后產(chǎn)生的耐藥細(xì)胞群。各期各期: 增殖細(xì)胞群（干細(xì)胞）由增殖細(xì)胞群（干細(xì)胞）由G1期（期

38、（DNA合成前期）、合成前期）、S期（期（DNA 合成期）、合成期）、G2期（細(xì)胞分裂前期）和期（細(xì)胞分裂前期）和M 期（細(xì)胞分裂期）。期（細(xì)胞分裂期）。 各型各型： 惡性腫瘤由包含不同遺傳突變的各種細(xì)胞混雜構(gòu)成，惡性腫瘤由包含不同遺傳突變的各種細(xì)胞混雜構(gòu)成， 而每一而每一 種突變細(xì)胞都將造成不同的癥狀。種突變細(xì)胞都將造成不同的癥狀。有的突變可形成腫瘤有的突變可形成腫瘤；有的會(huì)有的會(huì) 生成新的毛細(xì)血管生成新的毛細(xì)血管，供給新生腫瘤營(yíng)養(yǎng)，促使腫瘤迅速增殖；，供給新生腫瘤營(yíng)養(yǎng)，促使腫瘤迅速增殖； 有的則浸潤(rùn)有的則浸潤(rùn)，侵襲正常組織致擴(kuò)散轉(zhuǎn)移，形成全身多灶性分布。，侵襲正常組織致擴(kuò)散轉(zhuǎn)移，形成全身多

39、灶性分布。 所以，很難用一種藥物來(lái)抑制和殺滅腫瘤。所以，很難用一種藥物來(lái)抑制和殺滅腫瘤。 這是聯(lián)合用藥和綜合治療的依據(jù)。這是聯(lián)合用藥和綜合治療的依據(jù)。. 癌癥的臨床特點(diǎn)癌癥的臨床特點(diǎn) 及及 抗癌藥的研究及發(fā)展方向抗癌藥的研究及發(fā)展方向 1. 1.難早發(fā)現(xiàn)難早發(fā)現(xiàn) 發(fā)展方向發(fā)展方向：由治癌向由治癌向 防癌防癌 （早期診斷試劑）方向發(fā)展。（早期診斷試劑）方向發(fā)展。 2. 2.增殖迅速增殖迅速 傳統(tǒng)抗癌藥能有效地抑制迅速增長(zhǎng)的腫瘤組織，但特異傳統(tǒng)抗癌藥能有效地抑制迅速增長(zhǎng)的腫瘤組織，但特異 性較差，毒副作用大。性較差，毒副作用大。 研究方向研究方向：高效低毒、高特異性的抗癌藥：高效低毒、高特異性的抗

40、癌藥 例如：例如： 抗體介導(dǎo)酶前體藥物（抗體介導(dǎo)酶前體藥物（ADEP） 腫瘤血管生成抑制劑腫瘤血管生成抑制劑 (TAI) PD-1/PD-L1免疫療法免疫療法 . ADEPADEP（抗體介導(dǎo)的酶前體藥物）（抗體介導(dǎo)的酶前體藥物） 前藥是一類本身無(wú)活性或活性很低，但在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為活前藥是一類本身無(wú)活性或活性很低，但在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為活性物質(zhì)的藥物。利用抗體作為載體攜帶前藥的專一性活化性物質(zhì)的藥物。利用抗體作為載體攜帶前藥的專一性活化酶，可以選擇性地結(jié)合于腫瘤部位，使前藥可以區(qū)域特異酶，可以選擇性地結(jié)合于腫瘤部位，使前藥可以區(qū)域特異性地在腫瘤組織內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性細(xì)胞毒分子。自性地在腫瘤組織內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性細(xì)胞

41、毒分子。自19871987年年BagshaweBagshawe提出提出ADEPTADEPT這一概念這一概念, ,已引起了人們廣泛的關(guān)注已引起了人們廣泛的關(guān)注, ,它它克服了以往化學(xué)免疫偶聯(lián)物和免疫毒素存在的許多問(wèn)題?？朔艘酝瘜W(xué)免疫偶聯(lián)物和免疫毒素存在的許多問(wèn)題。 TAI TAI（腫瘤血管生成抑制劑）（腫瘤血管生成抑制劑） 體內(nèi)直徑超過(guò)體內(nèi)直徑超過(guò)2mm2mm實(shí)體瘤，瘤體內(nèi)無(wú)一例外都有新生血管的實(shí)體瘤，瘤體內(nèi)無(wú)一例外都有新生血管的形成。形成。新生血管的生成是腫瘤發(fā)展轉(zhuǎn)移的重要條件新生血管的生成是腫瘤發(fā)展轉(zhuǎn)移的重要條件，也是，也是所有癌癥的共性。所以抑制新生血管生成可以阻斷腫營(yíng)養(yǎng)所有癌癥的共性

42、。所以抑制新生血管生成可以阻斷腫營(yíng)養(yǎng)供給，達(dá)到抑制腫瘤和抗轉(zhuǎn)移的目的。供給，達(dá)到抑制腫瘤和抗轉(zhuǎn)移的目的。 .PD-1(programmed death 1)程序性死亡受體程序性死亡受體1，是一種重要的，是一種重要的免疫抑制分子。為免疫抑制分子。為CD28超家族成員超家族成員,其最初是從凋亡的小鼠其最初是從凋亡的小鼠T細(xì)細(xì)胞雜交瘤克隆出來(lái)。以胞雜交瘤克隆出來(lái)。以PD-1為靶點(diǎn)的免疫調(diào)節(jié)對(duì)抗為靶點(diǎn)的免疫調(diào)節(jié)對(duì)抗腫瘤、抗感染、抗自腫瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官身免疫性疾病及器官移植存活等均有重要移植存活等均有重要的意義。其配體的意義。其配體PD-L1也可作為靶點(diǎn)，相也可作為靶點(diǎn)，相應(yīng)的抗體也可

43、以起到應(yīng)的抗體也可以起到相同的作用。相同的作用。.PD-1/PD-L1免疫療法（免疫療法（immunotherapy）是當(dāng)前全世界備受）是當(dāng)前全世界備受矚目、廣為研究的新一類抗癌免疫療法，旨在矚目、廣為研究的新一類抗癌免疫療法，旨在充分利用人體自身充分利用人體自身的免疫系統(tǒng)抵御、抗擊癌癥，通過(guò)阻斷的免疫系統(tǒng)抵御、抗擊癌癥，通過(guò)阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路使信號(hào)通路使癌細(xì)胞死亡癌細(xì)胞死亡，具有治療多種類型腫瘤的潛力，有望實(shí)質(zhì)性改善患具有治療多種類型腫瘤的潛力，有望實(shí)質(zhì)性改善患者總生存期。如此誘人的醫(yī)療價(jià)值和商業(yè)前景，各大制藥巨頭自者總生存期。如此誘人的醫(yī)療價(jià)值和商業(yè)前景，各大制藥巨頭自然絕不

44、放過(guò)，競(jìng)賽空前的激烈！包括默沙東、百時(shí)美施貴寶、阿然絕不放過(guò)，競(jìng)賽空前的激烈！包括默沙東、百時(shí)美施貴寶、阿斯利康、羅氏。黑色素瘤則是首選被關(guān)注的適應(yīng)癥。斯利康、羅氏。黑色素瘤則是首選被關(guān)注的適應(yīng)癥。百時(shí)美施貴百時(shí)美施貴寶的寶的PD-1抑制劑抑制劑Opdivo（nivolumab）于）于2014年年7月在日本月在日本獲得批準(zhǔn)，成為全球批準(zhǔn)的首個(gè)獲得批準(zhǔn)，成為全球批準(zhǔn)的首個(gè)PD-1抑制劑；而默沙東的抑制劑；而默沙東的Keytruda于于2014年年9月初獲月初獲FDA批準(zhǔn)，是美國(guó)批準(zhǔn)的首個(gè)批準(zhǔn)，是美國(guó)批準(zhǔn)的首個(gè)PD-1抑制劑。抑制劑。阿斯利康和羅氏的阿斯利康和羅氏的PD-L1抑制劑也已處于抑制劑也

45、已處于III期臨床。期臨床。PD-1/PD-L1免疫療法可用于其它更大范圍的腫瘤，如肺癌。單免疫療法可用于其它更大范圍的腫瘤，如肺癌。單藥療法和組合療法的臨床試驗(yàn)緊鑼密鼓地進(jìn)行，以徹底發(fā)掘該類藥療法和組合療法的臨床試驗(yàn)緊鑼密鼓地進(jìn)行，以徹底發(fā)掘該類神奇藥物的最大臨床潛力和價(jià)值。神奇藥物的最大臨床潛力和價(jià)值。. 癌癥的臨床特點(diǎn)癌癥的臨床特點(diǎn)及及抗癌藥研究發(fā)展方向抗癌藥研究發(fā)展方向 3.3.癌細(xì)胞易產(chǎn)生耐藥性癌細(xì)胞易產(chǎn)生耐藥性（化療難點(diǎn)）（化療難點(diǎn)） 增強(qiáng)療效或者降低增強(qiáng)療效或者降低 毒性毒性 抗癌藥的聯(lián)合應(yīng)用抗癌藥的聯(lián)合應(yīng)用 （綜合化療）（綜合化療） 易產(chǎn)生耐藥性易產(chǎn)生耐藥性 化療失?。ㄖ饕?/p>

46、）化療失?。ㄖ饕颍?MDR（多藥耐藥）：多藥耐藥）： 癌細(xì)胞一旦對(duì)某種抗癌藥產(chǎn)生耐藥性，同時(shí)對(duì)其他結(jié)構(gòu)上無(wú)癌細(xì)胞一旦對(duì)某種抗癌藥產(chǎn)生耐藥性，同時(shí)對(duì)其他結(jié)構(gòu)上無(wú) 甚相同至作用機(jī)理也各異的藥物產(chǎn)生交叉耐藥性。是導(dǎo)致腫甚相同至作用機(jī)理也各異的藥物產(chǎn)生交叉耐藥性。是導(dǎo)致腫 瘤化療失敗的最重要的原因，瘤化療失敗的最重要的原因，是腫瘤化療中的一大難點(diǎn)。是腫瘤化療中的一大難點(diǎn)。 研究方向：研究方向：MDR逆轉(zhuǎn)劑逆轉(zhuǎn)劑.癌癥的臨床特點(diǎn)癌癥的臨床特點(diǎn)及及抗癌藥研究發(fā)展方向抗癌藥研究發(fā)展方向 4. 4.易轉(zhuǎn)移擴(kuò)散易轉(zhuǎn)移擴(kuò)散 臨床診斷的腫瘤患者大約有臨床診斷的腫瘤患者大約有50%50%以上的已經(jīng)發(fā)了轉(zhuǎn)移，而大部

47、以上的已經(jīng)發(fā)了轉(zhuǎn)移，而大部分癌癥患者最后都死于轉(zhuǎn)移。分癌癥患者最后都死于轉(zhuǎn)移。 研究方向研究方向： 抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥?？鼓[瘤轉(zhuǎn)移藥。 （1 1）腫瘤轉(zhuǎn)移多肽抑制劑，）腫瘤轉(zhuǎn)移多肽抑制劑， （2 2）腫瘤細(xì)胞水解酶抑制劑如）腫瘤細(xì)胞水解酶抑制劑如：。 發(fā)展方向：發(fā)展方向：體內(nèi)作用時(shí)間長(zhǎng)、可口服的偽肽類抗轉(zhuǎn)移藥。體內(nèi)作用時(shí)間長(zhǎng)、可口服的偽肽類抗轉(zhuǎn)移藥。 5. 5.易復(fù)發(fā)易復(fù)發(fā) 方向：方向：殺滅對(duì)傳統(tǒng)抗癌藥不敏感的非增殖期的腫瘤細(xì)胞；殺滅對(duì)傳統(tǒng)抗癌藥不敏感的非增殖期的腫瘤細(xì)胞； 現(xiàn)殺滅癌細(xì)胞的基因（抑癌基因）；現(xiàn)殺滅癌細(xì)胞的基因（抑癌基因）； 通過(guò)藥物使癌細(xì)胞轉(zhuǎn)變成正常細(xì)胞（誘導(dǎo)分化）。通過(guò)藥物使癌細(xì)胞轉(zhuǎn)變成正常細(xì)胞（誘導(dǎo)分化）。 .癌癥的臨床特點(diǎn)癌癥的臨床特點(diǎn)及及抗癌藥研究發(fā)展方向抗癌藥研究發(fā)展方向 6. 6.靶向抗腫瘤藥物的研究靶向抗腫瘤藥物的研究 為什么要進(jìn)行靶向藥物研究？為什么要進(jìn)行靶向藥物研究？ 如何進(jìn)行？機(jī)制與方法？如何進(jìn)行？機(jī)制與方法？ 目前有哪些藥物已用于臨床？目前有哪些藥物已用于臨床？ （自學(xué)，寫(xiě)小綜述）（自學(xué)，寫(xiě)小綜述） .抗腫瘤藥物實(shí)驗(yàn)法抗腫瘤藥物實(shí)驗(yàn)法動(dòng)物腫瘤體內(nèi)篩選法動(dòng)物腫瘤體內(nèi)篩選法腫瘤