第6章-膽堿受體激動藥和作用于膽堿酯酶藥

1、1 第六章第六章 膽堿受體激動藥和膽堿受體激動藥和 作用于作用于膽堿酯酶膽堿酯酶藥藥 第一節(jié)第一節(jié) 膽堿受體激動藥膽堿受體激動藥 (Cholinoceptor agonists)第二節(jié)第二節(jié) 抗抗膽堿酯酶膽堿酯酶藥藥 (Cholinesterase, ChE)第三節(jié)第三節(jié) 膽堿酯酶膽堿酯酶復(fù)活藥復(fù)活藥2一、膽堿受體激動藥一、膽堿受體激動藥乙酰膽堿乙酰膽堿 (ACh)v作用廣泛，選擇性差，故無臨床應(yīng)用價值作用廣泛，選擇性差，故無臨床應(yīng)用價值v了解了解ACh的藥理作用的藥理作用有助于掌握有助于掌握擬擬膽堿藥膽堿藥和和抗抗膽堿藥膽堿藥的藥理作用的藥理作用第一節(jié)第一節(jié) 膽堿受體激動藥膽堿受體激動藥3乙

2、酰膽堿乙酰膽堿(Ach)(Ach)受體受體M受體受體分布于分布于副交感神經(jīng)節(jié)后纖維副交感神經(jīng)節(jié)后纖維 支配的效應(yīng)器細(xì)胞上支配的效應(yīng)器細(xì)胞上N受體受體NM 受體受體 分布于分布于運(yùn)動神經(jīng)運(yùn)動神經(jīng) 肌肉肌肉接頭處接頭處NN受體受體 分布于分布于自主神經(jīng)節(jié)自主神經(jīng)節(jié)內(nèi)內(nèi) 4 Ach: 乙酰膽堿乙酰膽堿 NA: 去甲腎上腺素去甲腎上腺素 傳出神經(jīng)傳出神經(jīng)分類模式圖分類模式圖自主自主神經(jīng)神經(jīng) 5 Physiological effects激動激動M M、N N受體，表現(xiàn)受體，表現(xiàn)M M樣作用，樣作用，N N樣作用樣作用 1、M樣作用樣作用: ACh激動激動M-R，v心臟收縮力減弱，血管擴(kuò)張，血壓下降；心

3、臟收縮力減弱，血管擴(kuò)張，血壓下降；v胃腸道及泌尿道等平滑肌興奮；胃腸道及泌尿道等平滑肌興奮；v腺體分泌增加；腺體分泌增加；v眼虹膜的括約肌興奮眼虹膜的括約肌興奮(收縮收縮)，瞳孔縮小。，瞳孔縮小。 6副交感神經(jīng)副交感神經(jīng)興奮興奮心臟抑制；心臟抑制；血壓下降；血壓下降；胃腸道平滑胃腸道平滑肌收縮；腺肌收縮；腺體分泌增加；體分泌增加；瞳孔縮小等。瞳孔縮小等。7 2、N樣作用樣作用（1）激動）激動NM受體受體 ACh激動運(yùn)動神經(jīng)與骨骼肌接頭處的激動運(yùn)動神經(jīng)與骨骼肌接頭處的NM -R， 使骨骼肌收縮。使骨骼肌收縮。（2）激動）激動NN受體受體 ACh激動激動自主神經(jīng)節(jié)內(nèi)自主神經(jīng)節(jié)內(nèi) NN-R，相當(dāng)于全

4、部自，相當(dāng)于全部自主神經(jīng)興奮。主神經(jīng)興奮。8 二、二、M-R激動藥激動藥毛果蕓香堿毛果蕓香堿 Pharmacological actions 選擇性激動選擇性激動M M-R-R，發(fā)揮，發(fā)揮M M樣作用。樣作用。特點：特點：對眼及腺體的作用最強(qiáng)對眼及腺體的作用最強(qiáng)9 1、對眼的作用、對眼的作用(1)(1) 引起縮瞳引起縮瞳(2) (2) 降低眼內(nèi)壓降低眼內(nèi)壓(3) (3) 調(diào)節(jié)痙攣調(diào)節(jié)痙攣 ACh 使瞳孔括約肌收縮，瞳孔縮小；降低眼內(nèi)壓使瞳孔括約肌收縮，瞳孔縮小；降低眼內(nèi)壓調(diào)節(jié)痙攣調(diào)節(jié)痙攣睫狀肌睫狀肌M-R-R興奮興奮, ,晶狀體變凸晶狀體變凸, ,屈光度增大；近屈光度增大；近物清楚物清楚, ,

5、遠(yuǎn)物模糊遠(yuǎn)物模糊調(diào)節(jié)麻痹調(diào)節(jié)麻痹睫狀肌睫狀肌M M-R-R阻斷阻斷, ,晶狀體變扁平晶狀體變扁平, ,屈光度減低；近物模糊屈光度減低；近物模糊, ,遠(yuǎn)物清遠(yuǎn)物清楚楚毛果蕓香堿調(diào)節(jié)痙攣毛果蕓香堿調(diào)節(jié)痙攣毛果蕓香堿調(diào)節(jié)痙攣毛果蕓香堿調(diào)節(jié)痙攣調(diào)節(jié)麻痹調(diào)節(jié)麻痹13 2、 對腺體的作用對腺體的作用 激動腺體的激動腺體的M-R，使汗腺和唾液腺等分，使汗腺和唾液腺等分泌增加。泌增加。 14 Clinical uses 全身用藥不良反應(yīng)多，故一般只用于眼科。全身用藥不良反應(yīng)多，故一般只用于眼科。 1、治療青光眼、治療青光眼青光眼患者癥狀是視力減退，眼內(nèi)壓升高，青光眼患者癥狀是視力減退，眼內(nèi)壓升高，嚴(yán)重可導(dǎo)致失

6、明。嚴(yán)重可導(dǎo)致失明。 2、治療虹膜炎、治療虹膜炎虹膜發(fā)炎時，縮瞳藥與擴(kuò)瞳藥交替使用可虹膜發(fā)炎時，縮瞳藥與擴(kuò)瞳藥交替使用可防止虹膜與晶狀體粘連。防止虹膜與晶狀體粘連。15 第二節(jié)第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥 膽堿酯酶膽堿酯酶 (AChE)：將將ACh水解成膽堿和乙酸，使其失去生理水解成膽堿和乙酸，使其失去生理活性。水解一個分子活性。水解一個分子ACh僅需幾毫秒。僅需幾毫秒?？鼓憠A酯酶膽堿酯酶藥藥： 與與ACh一樣一樣, 也能與也能與AChE結(jié)合，結(jié)合較結(jié)合，結(jié)合較牢固，水解較慢，牢固，水解較慢，使使AChE水解水解Ach的的活性活性受到抑制，從而導(dǎo)致神經(jīng)末梢釋放的受到抑制，從而導(dǎo)致神經(jīng)末梢釋

7、放的ACh堆堆積，產(chǎn)生積，產(chǎn)生擬膽堿擬膽堿作用。作用。17 AChE+ ACh 乙?；阴；憠A酯酶膽堿酯酶 AChE 繼續(xù)發(fā)揮作用繼續(xù)發(fā)揮作用(水解水解ACh) -AChE+ 抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥 結(jié)合較牢固結(jié)合較牢固 AChE活性受抑活性受抑 ACh 堆積堆積水解 去乙酰化ms水解 較慢膽堿酯酶AChE的變化- 18按與按與膽堿酯酶膽堿酯酶形成形成復(fù)合物復(fù)合物水解水解的難易程度分：的難易程度分： 易逆性易逆性抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥 新斯的明新斯的明 (Neostigmine)抗抗膽堿酯酶膽堿酯酶藥藥 難逆性難逆性抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥 有機(jī)磷酸酯類藥有機(jī)磷酸酯類藥 (Paraoxo

8、n)19 AChE+ ACh 乙?；阴；憠A酯酶膽堿酯酶 AChE 繼續(xù)發(fā)揮作用繼續(xù)發(fā)揮作用(水解水解ACh)-AChE+新斯的明新斯的明 氨基甲酰化氨基甲?；憠A酯酶膽堿酯酶 AChE 減少減少 ACh 堆積堆積-AChE+有機(jī)有機(jī)磷酸酯磷酸酯 磷?；柞；憠A酯酶膽堿酯酶 AChE幾乎沒有幾乎沒有 ACh 大量堆積大量堆積 去乙?；痬s 去氨基甲酰化去氨基甲?；瘮?shù)小時數(shù)天 去磷?；チ柞；?不可能數(shù)小時數(shù)天膽堿酯酶AChE的變化20103頁圖氨基氨基甲酰甲酰化化磷?；柞；阴Ｒ阴；疉Ch大量堆積大量堆積ACh堆積堆積21 一、一、 新斯的明新斯的明 (neostigmine) Mec

9、hanisms 與與AChE結(jié)合，形成的氨基甲酰化結(jié)合，形成的氨基甲酰化AChE較難水解，造成較難水解，造成ACh堆積，表現(xiàn)出堆積，表現(xiàn)出ACh的的全部作用。全部作用。22 Pharmacological effects 特點：特點：1、對骨骼肌作用最強(qiáng)、對骨骼肌作用最強(qiáng) 增強(qiáng)骨骼肌收縮作用增強(qiáng)骨骼肌收縮作用2、對胃腸道和膀胱等平滑肌作用較強(qiáng)、對胃腸道和膀胱等平滑肌作用較強(qiáng) 使胃腸道及泌尿道等平滑肌興奮使胃腸道及泌尿道等平滑肌興奮3、對心血管、腺體、眼及支氣管平滑肌作用、對心血管、腺體、眼及支氣管平滑肌作用較弱較弱23 Clinical uses1、重癥肌無力（、重癥肌無力（首選藥首選藥） 主

10、要癥狀是骨骼肌呈進(jìn)行性收縮無力，表主要癥狀是骨骼肌呈進(jìn)行性收縮無力，表現(xiàn)為眼瞼下垂，肢體無力，咀嚼和吞咽困難，現(xiàn)為眼瞼下垂，肢體無力，咀嚼和吞咽困難，嚴(yán)重者可出現(xiàn)呼吸困難。嚴(yán)重者可出現(xiàn)呼吸困難。 新斯的明新斯的明可增強(qiáng)骨骼肌收縮作用。可增強(qiáng)骨骼肌收縮作用。242、手術(shù)后腹氣脹及尿潴留、手術(shù)后腹氣脹及尿潴留新斯的明新斯的明可增強(qiáng)腸蠕動及膀胱張力，從而促可增強(qiáng)腸蠕動及膀胱張力，從而促進(jìn)排氣和排尿。進(jìn)排氣和排尿。 3、肌肉松弛藥的解毒、肌肉松弛藥的解毒有些肌肉松弛藥如有些肌肉松弛藥如筒箭毒堿筒箭毒堿能競爭性地與運(yùn)能競爭性地與運(yùn)動神經(jīng)和骨骼肌接頭處的動神經(jīng)和骨骼肌接頭處的NM R結(jié)合，但無激動結(jié)合，但

11、無激動作用，阻礙了作用，阻礙了ACh的肌肉收縮作用。的肌肉收縮作用。新斯的明新斯的明可用于此類藥的解毒?？捎糜诖祟愃幍慕舛?。25 二、二、有機(jī)磷酸酯類有機(jī)磷酸酯類 (Paraoxon) 有機(jī)磷酸酯有機(jī)磷酸酯能與能與AChE牢固結(jié)合，使牢固結(jié)合，使AChE失去活性，造成體內(nèi)失去活性，造成體內(nèi)ACh大量持久大量持久堆積，對人、畜均有極大危害。堆積，對人、畜均有極大危害。 主要用作農(nóng)業(yè)主要用作農(nóng)業(yè)殺蟲劑殺蟲劑或軍事或軍事化學(xué)毒劑化學(xué)毒劑。26 中毒癥狀中毒癥狀1、M樣作用癥狀樣作用癥狀（輕度中毒）（輕度中毒）（1）興奮虹膜括約肌，因此）興奮虹膜括約肌，因此瞳孔縮小瞳孔縮?。?）腺體分泌增加腺體分泌增

12、加，流涎、出汗、支氣管，流涎、出汗、支氣管分泌物增加分泌物增加27（3）平滑肌興奮平滑肌興奮，引起支氣管痙攣、呼，引起支氣管痙攣、呼 吸困難吸困難（4）心臟抑制心臟抑制，收縮力減弱、血管擴(kuò)張、，收縮力減弱、血管擴(kuò)張、血壓下降、心動過緩血壓下降、心動過緩282、N樣作用癥狀樣作用癥狀 （中度中毒）（中度中毒） 出現(xiàn)出現(xiàn)肌肉震顫肌肉震顫、抽搐，嚴(yán)重者出現(xiàn)肌、抽搐，嚴(yán)重者出現(xiàn)肌肉麻痹。肉麻痹。3、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（重度中毒）（重度中毒）ACh對中樞神經(jīng)系統(tǒng)對中樞神經(jīng)系統(tǒng)先興奮后抑制先興奮后抑制，出，出現(xiàn)不安、震顫、昏迷、呼吸抑制及循環(huán)衰現(xiàn)不安、震顫、昏迷、呼吸抑制及循環(huán)衰竭等。竭等

13、。29 急性中毒機(jī)制急性中毒機(jī)制1、有機(jī)磷酸酯類容易揮發(fā)，、有機(jī)磷酸酯類容易揮發(fā)，脂溶性高脂溶性高，可經(jīng)，可經(jīng)呼吸道、消化道粘膜吸收，甚至可通過完整呼吸道、消化道粘膜吸收，甚至可通過完整皮膚吸收進(jìn)入體內(nèi)。皮膚吸收進(jìn)入體內(nèi)。2、有機(jī)磷酸酯類與、有機(jī)磷酸酯類與AChE進(jìn)行進(jìn)行共價鍵結(jié)合共價鍵結(jié)合，形，形成不易分解的成不易分解的磷?；憠A酯酶磷?；憠A酯酶，造成，造成ACh大大量堆積，引起中毒癥狀。量堆積，引起中毒癥狀。30 3、如中毒時間過久，、如中毒時間過久， AChE的結(jié)構(gòu)發(fā)生變的結(jié)構(gòu)發(fā)生變化化稱為稱為酶的酶的“老化老化”。此時即使用。此時即使用膽堿膽堿酯酶復(fù)活藥酯酶復(fù)活藥也難以恢復(fù)也難以恢復(fù)

14、AChE的活性。的活性。4、體內(nèi)、體內(nèi)新的新的AChE產(chǎn)生需要幾周產(chǎn)生需要幾周。故有機(jī)磷酸酯急性中毒時應(yīng)迅速搶救。故有機(jī)磷酸酯急性中毒時應(yīng)迅速搶救。31 急性中毒解救急性中毒解救1、消除毒物：、消除毒物： 皮膚中毒皮膚中毒清洗皮膚清洗皮膚 經(jīng)口中毒經(jīng)口中毒2%碳酸氫鈉溶液洗胃、洗腸；碳酸氫鈉溶液洗胃、洗腸； 硫酸鎂導(dǎo)瀉硫酸鎂導(dǎo)瀉2、藥物治療：、藥物治療： 阿托品阿托品MM受體阻斷藥受體阻斷藥，是，是解救此類中毒的解救此類中毒的特異性藥物特異性藥物AChE復(fù)活藥復(fù)活藥恢復(fù)恢復(fù)AChE活性活性32 第三節(jié)第三節(jié) 膽堿酯酶復(fù)活藥膽堿酯酶復(fù)活藥 能使失活不久的能使失活不久的AChE恢復(fù)活性，但對恢復(fù)活

15、性，但對老化酶老化酶作用極差。作用極差。 常用的有：常用的有： 1、氯解磷定、氯解磷定 2、碘解磷定、碘解磷定 33 Mechanisms1、解磷定、解磷定+磷酰化磷?；憠A酯酶膽堿酯酶 解磷定磷酰化解磷定磷?；憠A酯酶膽堿酯酶 磷酰化解磷定磷?；饬锥?（復(fù)合物）（復(fù)合物） +AChE2、解磷定、解磷定+游離有機(jī)磷酸酯類游離有機(jī)磷酸酯類 磷?；饬锥柞；饬锥?(無毒復(fù)合物無毒復(fù)合物)解毒藥物的應(yīng)用原則解毒藥物的應(yīng)用原則v聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥M受體阻斷藥（受體阻斷藥（阿托品阿托品）和）和AChE復(fù)活藥復(fù)活藥v盡早用藥盡早用藥因磷?；憠A酯酶易老化因磷?；憠A酯酶易老化v足量用藥足量用藥阿托品用量達(dá)到阿托品用量達(dá)到“阿托品化阿托品化”v重復(fù)用藥重復(fù)用藥毒物不能徹底清除時，重復(fù)用藥以鞏固療效毒物不能徹底清除時，重復(fù)用藥以鞏固療效35 課堂測驗課堂測驗分別給出