第二章 藥物代謝反應(yīng)

1、第二章 藥物代謝反應(yīng)o 相代謝 藥物在酶的作用下進(jìn)行氧化、還原和水解等過程，主要是官能團(tuán)化反應(yīng)，在藥物分子中引入極性基團(tuán)o 相代謝又稱結(jié)合反應(yīng)，指相代謝產(chǎn)物或原型藥物在酶的影響下與內(nèi)源性小分子發(fā)生結(jié)合產(chǎn)生極性強的失活結(jié)合物，排出體外藥物代謝反應(yīng)的類型藥物代謝反應(yīng)的類型第一節(jié)相代謝 o 氧化反應(yīng)氧化反應(yīng)o 還原反應(yīng)還原反應(yīng)o 水解反應(yīng)水解反應(yīng)氧化反應(yīng)氧化反應(yīng)o 1.芳環(huán)的氧化: 酚o 2.脂烴和脂環(huán)烴的氧化： 醇o(jì) 3.氧化脫烷基反應(yīng)o 4.N-氧化和S-氧化o 5.氧化脫氨o 6.烯鍵的環(huán)氧化o 7.醇和醛的氧化o 8.嘌呤的氧化1.芳環(huán)在芳環(huán)在氧化氧化 o 苯巴比妥苯巴比妥(對位對位 空間位

2、阻空間位阻)CH3CH3OCH3OCH3OHCH3OHHNNHOOOHNNHOOOOHNNHOOOHOo 苯環(huán)上如有苯環(huán)上如有NH2、CH3、OCH3等供電子基等供電子基團(tuán)，氧化便加速，轉(zhuǎn)化產(chǎn)物以對位羥基化合團(tuán)，氧化便加速，轉(zhuǎn)化產(chǎn)物以對位羥基化合物占優(yōu)物占優(yōu)o 苯環(huán)上如有苯環(huán)上如有 Cl，NO2、CONH2、COOH等吸電子基團(tuán)，代謝氧化便減慢等吸電子基團(tuán)，代謝氧化便減慢o 苯環(huán)上如存有體積龐大的基團(tuán)，羥化發(fā)生在苯環(huán)上如存有體積龐大的基團(tuán)，羥化發(fā)生在遠(yuǎn)離取代基的位置遠(yuǎn)離取代基的位置 2.脂烴和脂環(huán)烴的氧化脂烴和脂環(huán)烴的氧化o 甲丙氨酯甲丙氨酯 CH2CH2CH2OHH3CC+H3CH3CCH2

3、CHCH3CH2NCOOCH2H2NCOOCH2H2NCOOCH2H2NCOOCH2H2NCOOCH2OHCCH2CH2CH3H2NCOOCH21 3.氧化氧化脫烷基反應(yīng)脫烷基反應(yīng) o N，O，S上的烷基上的烷基o 氨基上的取代基氨基上的取代基NNCH3NNH煙堿煙堿氫RNHCHRNHCOHRNH2+CO可待因的苯環(huán)上甲氧基代謝轉(zhuǎn)化為羥基可待因的苯環(huán)上甲氧基代謝轉(zhuǎn)化為羥基CH3OOHONCH3NCH3OOHHO4 .N-氧化氧化和和S-氧化氧化 o 典型代謝方式典型代謝方式NSNClNSClON10%34%NNSClNSNClO叔胺易發(fā)生叔胺易發(fā)生N氧化氧化 5.氧化脫氨氧化脫氨HOHOHNO

4、HHOHNOHCH3OHOHOCHOOHHOCHOOHCH3OHOHOOHCH2OHHOHOOHCOOHHOOHCH3OCH2OHHOOHCH3OCOOHARADADARMAOMAOCOMTCOMTCOMTCOMT6.烯鍵的環(huán)氧化烯鍵的環(huán)氧化NONH2HOOHNONH2NONH2O7.醇和醛的氧化醇和醛的氧化HOHOHNOHHOHNOHCH3OHOHOCHOOHHOCHOOHCH3OHOHOOHCH2OHHOHOOHCOOHHOOHCH3OCH2OHHOOHCH3OCOOHARADADARMAOMAOCOMTCOMTCOMTCOMT二、二、還原反應(yīng)還原反應(yīng)o 羰基成仲醇羰基成仲醇o(jì) 芳香硝基和

5、偶氮化合物成芳伯胺芳香硝基和偶氮化合物成芳伯胺o 鹵化合物還原脫鹵鹵化合物還原脫鹵o 碳碳雙鍵在代謝轉(zhuǎn)化中可還原為飽和化合物碳碳雙鍵在代謝轉(zhuǎn)化中可還原為飽和化合物 o 酮類藥物華法林酮類藥物華法林(warfarin)的羰基還的羰基還原后，活性就降低原后，活性就降低 OOCHCH2COCH3OHo 硝基可還原為胺，胺能產(chǎn)生毒副作用，氯霉素的副硝基可還原為胺，胺能產(chǎn)生毒副作用，氯霉素的副作用可能由代謝后產(chǎn)生作用可能由代謝后產(chǎn)生NO2CHCHCH2OHOHNHCOCHCl2三、三、水解反應(yīng)水解反應(yīng)o 酯、酰胺等酯、酰胺等NHCOC(CH3)2SCHCHCONHRCHCOOHH2ORCONHCHCOO

6、HSCHNHCHCOOHC(CH3)2第二節(jié) 相代謝o 1.與與結(jié)合成酯結(jié)合成酯 (最常見最常見)o 2.與與結(jié)合成酯結(jié)合成酯(沙丁胺醇沙丁胺醇 異丙腎上腺素異丙腎上腺素 撲熱息痛）撲熱息痛）o 3.與與結(jié)合結(jié)合 (解毒解毒)反應(yīng)反應(yīng)o 5.與與結(jié)合結(jié)合反應(yīng)反應(yīng)1.與與結(jié)合成酯結(jié)合成酯 (最常見最常見)o 具有羥基、羧基、氨基和巰基等官能團(tuán)的藥具有羥基、羧基、氨基和巰基等官能團(tuán)的藥物或代謝物與葡萄糖醛酸在轉(zhuǎn)移酶催化下縮物或代謝物與葡萄糖醛酸在轉(zhuǎn)移酶催化下縮合，形成葡萄糖苷酸，而排出體外合，形成葡萄糖苷酸，而排出體外 C CH H2 2C CH HC CH HN NO O2 2N NH HC C

7、O OC CH HC Cl l2 2O OH HH HH HO OO OH HO OH HH HH HH HC CO OO OH HO OH HO OO ON NH HC CC CH H3 3H HO OO OC CO OO OH HH HH HH HO OH HO OH HO O哺乳期的婦女應(yīng)禁用氯霉素嬰兒缺乏合成葡糖苷酸的能力 2.與與結(jié)合成酯結(jié)合成酯o 具有羥基和氨基的藥物或代謝物，在磺基轉(zhuǎn)具有羥基和氨基的藥物或代謝物，在磺基轉(zhuǎn)移酶的催化下，結(jié)合成硫酸酯和氨基磺酸酯，移酶的催化下，結(jié)合成硫酸酯和氨基磺酸酯，而排出體外而排出體外 3.與與結(jié)合結(jié)合 (解毒解毒)o 谷胱甘肽是由谷氨酸、半胱氨

8、酸和甘氨酸形谷胱甘肽是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸形成的三肽成的三肽o 含有巰基和氨基等親核基團(tuán)含有巰基和氨基等親核基團(tuán)與含與含親電的藥物親電的藥物分子分子結(jié)合結(jié)合o 在谷胱甘肽在谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶的催化下，依次降解，轉(zhuǎn)移酶的催化下，依次降解，脫下谷氨酸和甘氨酸，最后形成硫醚氨酸而脫下谷氨酸和甘氨酸，最后形成硫醚氨酸而代謝代謝重要的解毒途徑重要的解毒途徑o 環(huán)氧化物和鹵化烴對人體有害，在其代謝過環(huán)氧化物和鹵化烴對人體有害，在其代謝過程中與程中與谷胱甘肽結(jié)合谷胱甘肽結(jié)合o 形成硫醚氨酸而排出體外形成硫醚氨酸而排出體外o 一重要的解毒途徑一重要的解毒途徑o 磺胺、肼、對氨基苯甲酸等在體內(nèi)都可在氨基上進(jìn)磺胺、肼、對氨基苯甲酸等在體內(nèi)都可在氨基上進(jìn)行乙?；幸阴；痮