高靶向載體給藥系統(tǒng)的的分類及其設(shè)計(jì)原理

1、高靶向載體給藥系統(tǒng)的的分類及其設(shè)計(jì)原理 葛蔓，全東琴（軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院,毒物藥物研究所,北京,100850）摘要：目的：綜述近年來(lái)靶向給藥系統(tǒng)的分類及設(shè)計(jì)原理。方法：查閱了近幾年文獻(xiàn)，從不同方面闡述靶向制劑的發(fā)展。結(jié)論：靶向制劑主要是一種載體制劑，這種載體多采用超微粒物由于體內(nèi)物理和生理作用能將這些微粒分散體系選擇地聚集于肝、脾、淋巴等部位。TDDS分類目前也有幾種不同角度：按載體的形態(tài)和類型；按給藥途徑的不同；按靶向部位的不同；按靶向源動(dòng)力不同；按靶向性機(jī)理不同等。隨著靶向給藥系統(tǒng)研究的深入，新的靶向給藥途徑、新的載藥方法將會(huì)不斷出現(xiàn)，遇到的問(wèn)題會(huì)逐步解決關(guān)鍵詞：靶向給藥，分類，特性，設(shè)計(jì)原理

2、常規(guī)劑型的藥物經(jīng)靜脈、口服或局部注射后，藥物分布于全身，真正到達(dá)治療靶區(qū)的藥物量?jī)H為給藥量的小部分，而大部分藥物在非靶區(qū)的分布不僅無(wú)治療作用，還會(huì)帶來(lái)毒副作用因此，藥物新劑型的開發(fā)已成為現(xiàn)代藥劑學(xué)發(fā)展的一個(gè)方向，其中靶向給藥系統(tǒng)(Targeted drug delivery system，TDDS)的研究已經(jīng)成為藥劑學(xué)研究熱點(diǎn)。TDDS指一類能使藥物濃集定位于病變組織、器官、細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)的新型給藥系統(tǒng)藥物通過(guò)局部或全身血液循環(huán)而濃集定位于靶組織、靶器官、靶細(xì)胞的給藥系統(tǒng)。靶向制劑最初指狹義的抗癌制劑，隨著研究的逐步深入，研究領(lǐng)域不斷拓寬，從給藥的途徑、靶向的專一性及特效性方面均有突破性的進(jìn)展，

3、靶向制劑發(fā)展成指一切具有靶向性的制劑。靶向制劑具有療效高、藥物用量少毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)理想的TDDS應(yīng)在靶器官或作用部位釋藥，同時(shí)全身攝取很少，這樣，既可提高療效，又可降低藥物的毒副作用TDDS要求藥物能到達(dá)靶器官、靶細(xì)胞，甚至細(xì)胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)，并要求有一定濃度的藥物停留相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間，以便發(fā)揮藥效成功的TDDS應(yīng)具備3個(gè)要素：定位蓄積、控制釋藥、無(wú)毒可生物降解靶向制劑與普通制劑和緩控釋制劑相比，具有以下特點(diǎn)：靶向性：藥物集中于靶區(qū)；減少用藥劑量；提高療效；減少藥物的毒副作用。靶向給藥系統(tǒng)按靶向機(jī)理可分為生物物理靶向制劑、生物化學(xué)靶向制劑、生物免疫靶向制劑及雙重、多重靶向制劑；按制劑類型可分類微球、復(fù)

4、合型乳劑及脂質(zhì)體等；按靶區(qū)可分為肝靶向制劑、肺靶向制劑、淋巴靶向制劑、骨髓靶向制劑、結(jié)腸靶向制劑等，按給藥途徑可分為口服靶向制劑、注射給藥靶向制劑、經(jīng)皮給藥靶向制劑及植入靶向制劑。1、分類新的工藝、設(shè)備、優(yōu)秀的載體物質(zhì)、輔料的誕生及應(yīng)用，使靶向制劑得以迅速發(fā)展，傳統(tǒng)的歸類方式已無(wú)法清晰地分別這些新東西。TDDS分類目前也有幾種不同角度：（1）按載體的形態(tài)和類型可分為微球劑、毫微球劑、脂質(zhì)體、包合物、單克隆抗體偶聯(lián)物等；（2）按給藥途徑的不同可分為口腔給藥系統(tǒng)、直腸給藥系統(tǒng)、結(jié)腸給藥系統(tǒng)、鼻腔給藥系統(tǒng)、皮膚給藥系統(tǒng)及眼用給藥系統(tǒng)等；（3）按靶向部位的不同可分為肝靶向制劑、肺靶向制劑等；（4）按靶

5、向源動(dòng)力可以分為主動(dòng)靶向制劑（TDDS主動(dòng)尋找靶區(qū)）、被動(dòng)靶向制劑（TDDS被動(dòng)地被選擇攝取到靶區(qū)）、前體靶向藥物。被動(dòng)靶向制劑是目前研究較多也是最主要的一類靶向制劑。其中最引人注目的是脂質(zhì)體（liposome）、毫微膠囊（nanocapules）、毫微粒（nanoparticles）、和微球制劑（miro-spheres）。（5）按靶向性機(jī)理可以分為生物物理靶向制劑、生物化學(xué)靶向制劑、生物免疫靶向制劑和雙重、多重靶向制劑等幾類。1.1 按載體形態(tài)和類型分類1.1.1脂質(zhì)體(1iposome)脂質(zhì)體作為藥物載體，具有靶向性是其最大特點(diǎn)。它有天然靶向性、隔室靶向性、物理靶向性和配體專一靶向性5大

6、類型。近年來(lái)，國(guó)外有人研制出更新類型的脂質(zhì)體-空間穩(wěn)定脂質(zhì)體。它是表面含有棕櫚酰葡萄糖苷酸或聚乙二醇的類脂衍生物。其特點(diǎn)是在血液循環(huán)中存在時(shí)間更長(zhǎng)，故又被稱為長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體。這些S-liposome由于含有親水基團(tuán)而能有效地阻止血液中許多不同組分特別是調(diào)理素與其結(jié)合，從而降低與單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)的親和力，可在循環(huán)系統(tǒng)中穩(wěn)定存在并使半衰期延長(zhǎng)，增加腫瘤組織對(duì)它的攝取。還由于癌增長(zhǎng)部位及感染、炎癥部位病變引起毛細(xì)血管的通透性增加，含有藥物的S-liposome能增加藥物在這些部位的聚集量；又由于脂質(zhì)體藥物的緩釋直接作用于病變部位，增強(qiáng)了治療效果。此種增加藥物的治療指數(shù)的機(jī)制稱為“被動(dòng)靶向”。S-lip

7、osome的被動(dòng)靶向作用已在許多動(dòng)物模型上進(jìn)行了研究。如小鼠結(jié)腸癌、乳腺癌、淋巴癌以及人類癌癥模型等，并驗(yàn)證了其體內(nèi)靶向作用。如有人用實(shí)驗(yàn)表明，阿霉素的S-liposome比游離阿霉素靜注后在腫瘤組織中的藥物濃度增加了4-16倍。又如，由于人體免疫缺乏病毒引起的卡巴氏瘤，其癌變部位的血管通透性顯著增加，S-liposome可將高于正常皮膚5-11倍的阿霉素輸送到KS部位，其總體有效率高于80%，而且降低阿霉素的心毒性等毒副作用。另外，近年來(lái)日益受到各國(guó)藥劑學(xué)家矚目的是陽(yáng)性脂質(zhì)體，它是由一種中性磷脂和一種或多種陽(yáng)性成分組成的。其中，中性磷脂起到穩(wěn)定雙層膜和降低陽(yáng)性成分毒性的作用，同時(shí)提供陽(yáng)性脂質(zhì)

8、的細(xì)胞滲透功能，如膽固醇、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺以及二油酰磷脂酰乙醇胺等。而陽(yáng)性成分則是具有不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的兩性分子，多為雙鏈季胺鹽表面活性劑，為整個(gè)脂質(zhì)體提供正電荷。正是由于這種性質(zhì)，它可作為荷負(fù)電物質(zhì)的傳遞載體，特別適用于蛋白質(zhì)、多肽、寡核苷酸類物質(zhì)、脫氧核糖核酸、核糖核酸等。如可以用其介導(dǎo)基因轉(zhuǎn)染，使陽(yáng)性脂質(zhì)體與DNA形成復(fù)合物，介導(dǎo)與細(xì)胞的作用，并將DNA釋放到細(xì)胞中，實(shí)現(xiàn)基因轉(zhuǎn)染，所以在基因治療方面有獨(dú)特應(yīng)用。脂質(zhì)體(1iposome)制劑是把藥物包裹在雙分子脂質(zhì)膜中，此種磷脂膜與生物膜類似，成為藥物的載體。它與細(xì)胞膜的親和力強(qiáng)，使癌細(xì)胞攝取增多，提高療效，增加耐受性。使抗癌藥物具有

9、一定的靶向性。因雙分子磷脂膜具有親脂基團(tuán)及親水基團(tuán)，可分別包裹脂溶性藥物及水溶性藥物。脂質(zhì)體還可作抗寄生蟲藥載體，酶的載體，激素載體，以及抗生素載體等。包括溫度一敏感脂質(zhì)體：選用磷脂類的液晶轉(zhuǎn)變溫度(Liquidcrystalline phase transition temperature，Tc)高于正常體溫幾度(如42)。在血循環(huán)正常體溫條件下，脂質(zhì)體穩(wěn)定無(wú)釋藥。在腫瘤部位以物理方法(體內(nèi)深部局部升溫可采用微波，射電波及超聲波的能量)提高溫度，使局部溫度接近Tc，脂質(zhì)體中藥物在短期內(nèi)大量釋出。以及pH 敏感的脂質(zhì)體：病變組織中(腫瘤、轉(zhuǎn)移灶、炎癥、感染)、pH較正常組織低、以pKa在45的

10、磷脂質(zhì)組成脂質(zhì)體膜。脂質(zhì)體由胞飲進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，首先溶酶體酶釋放，脂質(zhì)體膜降解而釋藥。pH敏感脂質(zhì)體可繞過(guò)溶酶體的作用而直接釋藥。1.1.2 毫微粒（nanoparticles）毫微粒亦屬微粒制劑，粒徑范圍為（10-1000nm）的形似膠態(tài)分子締合物，分散于水中帶有乳光。毫微粒優(yōu)于其它微粒制劑之處在于所用材料便于進(jìn)一步表面修飾，以達(dá)到主動(dòng)靶向目的；成品穩(wěn)定性好便于加工滅菌，可制成緩釋長(zhǎng)效的各種劑型如片劑、膠囊劑、栓劑等；可以經(jīng)不同途徑到達(dá)體內(nèi)，對(duì)所載藥品有更好的保護(hù)作用。毫微粒的包封材料多種多樣，主要有明膠、白蛋白、聚乳酸、聚氰基丙烯酸烷烴酯等，目前有報(bào)道用海藻類物質(zhì)為材料的。毫微粒制劑的靶向給藥

11、用聚苯乙烯制成的毫微粒制劑，毫微粒的芯子內(nèi)包裹磁粉(Fe。O1)，如聚戊二醛(MTX)，白蛋白(阿霉素)PIBCA(dactinomycin，放線菌素)及PMMA(吲哚美辛)，動(dòng)物試驗(yàn)以3000 gauss的磁鐵可有效地靶向給藥，濃度增高8倍。對(duì)病人用強(qiáng)磁鐵導(dǎo)向腫瘤部位，尤其多次給藥是很困難的。疏水性毫微粒制劑在血循環(huán)中消除迅速，而親水性毫微粒制劑則存在較長(zhǎng)時(shí)間，若表面以抗體連接，可增加特異性部位的釋藥。若能對(duì)腫瘤進(jìn)行靶向給藥，將可避免轉(zhuǎn)移。靶向給藥不僅靶向某一器官，而且應(yīng)靶向病變組織，如抗腫瘤藥治療肝癌，不應(yīng)僅使肝內(nèi)藥物濃度高，亦應(yīng)該使肝癌細(xì)胞中濃度集中，而正常肝細(xì)胞中濃度不高。許多嘗試使載

12、藥毫微粒表面接上抗體，使毫微粒靶向腫瘤部位。1.1.3 微球劑(microspheres)微球劑是一種適宜的高分子材料制成的凝膠微球，一般幾微米到幾百微米，其中含有藥物?？拱┧幬镏瞥晌⑶騽┖竽芨纳圃隗w內(nèi)的吸收、分布，由于這種微球?qū)Π┘?xì)胞有親和力，故能濃集于癌細(xì)胞周圍，特別對(duì)淋巴系統(tǒng)具有指向性，可以避免被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞吞噬。近年來(lái)，研究較多的磁性微球是將藥物與鐵磁性物質(zhì)共同包裹于高分子聚合物載體中。用于體內(nèi)后，利用體外磁場(chǎng)的效應(yīng)引導(dǎo)藥物在體內(nèi)定向移動(dòng)和定位集中，主要用作抗癌藥物載體。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床觀察證明，磁場(chǎng)具有確切的抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)作用，可使患者腫瘤縮小，自覺(jué)癥狀改善等。這種磁性載體由

13、磁性材料和具有一定通透性但又不溶于水的骨架材料所組成，用體外磁場(chǎng)將其固定于腫瘤部位，釋放藥物，殺傷腫瘤細(xì)胞。這樣既可避免傷害正常細(xì)胞，又可減少用藥劑量，減輕藥物毒副作用，加速和提高治療效果，顯示特有的優(yōu)越性。此制劑還可運(yùn)載放射性物質(zhì)進(jìn)行局部照射，進(jìn)行局部定位造影，還可以用它阻塞腫瘤血管，使其壞死。通常用的鐵磁性物質(zhì)有磁鐵礦羰基鐵、正鐵酸鹽、鐵鎳合金、鐵鋁合金、r-三氧化二鐵、氧化鈷、三氧化二錳、BaFe12019及RCOMnP 等。這些物質(zhì)都具有較高的磁導(dǎo)率。注射用的磁性微球是由鐵磁性物質(zhì)的超微粒子和骨架（高分子聚合物）物質(zhì)組成，作為抗腫瘤藥物的載體。用人血清蛋白將柔紅霉素鹽酸鹽與巰基嘌呤包成

14、帶磁性的微球，制成了一種新型的藥物載體制劑，稱為磁性微球。試用于治療胃腸道腫瘤，服用這種制劑后，在體外適當(dāng)部位用一適當(dāng)強(qiáng)度磁鐵吸引，將磁微球引導(dǎo)到體內(nèi)特定的靶區(qū)，使達(dá)到需要的濃度。這種載體可減少用藥劑量，因?yàn)樗幬镫S著載體被吸收在靶區(qū)周圍，使靶區(qū)很快達(dá)到治療所需的濃度，在其它部位分布量的相應(yīng)的減少，因此可降低用藥劑量，加速產(chǎn)生藥效，提高療效；其次口服后藥物極大部分在局部作用，相對(duì)地減少了藥物對(duì)人體正常組織的副作用，特別降低對(duì)肝、脾、腎等造血和排泄系統(tǒng)的損害。1.2 按靶向源動(dòng)力分類1.2.1 被動(dòng)靶向制劑一般的微粒給藥系統(tǒng)具有被動(dòng)靶向的性能。微粒給藥系統(tǒng)包括脂質(zhì)體(1iposome，LS)、納米

15、粒(nanoparticles，NP)或納米囊(nanocape，NC)、微球(microspheres，MS)或微囊(microcapsule，MC)以及細(xì)胞和乳劑等藥物載體。所用材料包括脂質(zhì)(如LS，脂蛋白，乳糜微粒，脂肪乳劑)、蛋白質(zhì)(自蛋白，明膠，膠原)、碳水化臺(tái)物(右旋糖酐和淀粉)、各種高分子化合物和細(xì)胞(紅細(xì)胞，逆轉(zhuǎn)錄病毒)等。微粒給藥系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)被動(dòng)靶向的機(jī)制在于：體內(nèi)的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(REs，包括肝、脾、肺和骨髓等組織)具有豐富的吞噬細(xì)胞，可將一定大小的微粒作為異物而攝取，較大的微粒由于不能濾過(guò)毛細(xì)血管床，而被機(jī)械截留于某些部位。例如，0 l3 tan的微?？杀粍?dòng)靶向肝臟和脾臟為主的

16、RES，7-30 m的微?？杀粍?dòng)靶向肺部，而小于50 nm的微?？砂邢蚬撬?。微粒給藥系統(tǒng)的靶向性可通過(guò)控制顆粒的大小、控制表面電荷、選擇不同表面化學(xué)性能的載體材料等來(lái)實(shí)現(xiàn)。LS除具有被動(dòng)靶向性外，可提高藥物穩(wěn)定性，降低毒性，提高生物利用度，延長(zhǎng)作用時(shí)間。由于LS結(jié)構(gòu)與細(xì)胞膜相似，LS可經(jīng)內(nèi)吞、融合、吸附等方式，跨過(guò)細(xì)胞膜將藥物導(dǎo)入細(xì)胞內(nèi)。作為藥物載體，Ls的最大特點(diǎn)在于生物相容性好，毒性低。NP或NC也是靶向給藥系統(tǒng)的重要載體之一，兩者在載藥機(jī)制和容量方面有所不同除具有LS的一般優(yōu)勢(shì)之外，在提高藥物穩(wěn)定性和緩釋性能方面可能更為突出。但最大的特點(diǎn)是載體穩(wěn)定性好，制法簡(jiǎn)便，可大規(guī)模制備。MS或MC

17、由于粒度較大，其靶目標(biāo)有所區(qū)別，載藥量可以較大，而且可能實(shí)現(xiàn)較長(zhǎng)時(shí)間的緩慢釋藥。1.2.2 主動(dòng)靶向制劑主動(dòng)靶向制劑是指用修飾的藥物載體作為導(dǎo)彈，將藥物定向的運(yùn)送的靶區(qū)濃集發(fā)揮藥效。(1) 載體介導(dǎo)的靶向給藥常用的靶向給藥載體是各種微粒微粒給藥系統(tǒng)具有被動(dòng)靶向的性能有機(jī)藥物經(jīng)微?；商岣咂渖锢枚燃爸苿┑木鶆蛐?、分散性和吸收性，改變其體內(nèi)分布微粒給藥系統(tǒng)包括脂質(zhì)體(IS)，納米粒(NP)或納米囊(NC)，微球(MS)或微囊(MC)，細(xì)胞和乳劑等微粒靶向于各器官的機(jī)制在于網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)具有豐富的吞噬細(xì)胞，可將一定大小的微粒(0130 m)作為異物攝取于肝、脾；較大的微粒(730 m)不

18、能濾過(guò)毛細(xì)血管床，被機(jī)械截留于肺部；而小于50 nm的微?？赏ㄟ^(guò)毛細(xì)血管末梢進(jìn)入骨髓。微粒給藥系統(tǒng)的靶向性可通過(guò)控制顆粒的大小、控制表面電荷、選擇不同表面化學(xué)性能的載體材料等來(lái)實(shí)現(xiàn)。(2) 受體介導(dǎo)的靶向給藥體內(nèi)某些器官和組織中，存在一些特殊的受體能選擇性地識(shí)別具特異性的配體，因此，利用受體與配體的專一性結(jié)合將藥物與配體共價(jià)結(jié)合，制成共軛物，就可將藥物導(dǎo)向特定的靶組織。利用細(xì)胞表面的受體設(shè)計(jì)靶向給藥系統(tǒng)是最常見的主動(dòng)靶向給藥系統(tǒng)受體靶向藥物載體改為可溶性大分子，如天然的蛋白質(zhì)或化學(xué)合成的聚合物。蛋白質(zhì)及聚合物易于被胞飲，使藥物進(jìn)入所靶向的細(xì)胞內(nèi)。具有疏水屬性的基團(tuán)更可促進(jìn)胞飲，這是非特異性吸附

19、胞飲。特異性吸附胞飲，由受體傳遞的胞飲，如肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞上受體，對(duì)糖蛋白上具有終末半乳糖殘基或6磷酸甘露醇分子可大大加速肝細(xì)胞對(duì)此種大分子的胞飲。靶向性效果很大程度上取決于抗原與抗體配基的屬性?？贵w導(dǎo)向腫瘤細(xì)胞的靶向給藥，是一個(gè)十分復(fù)雜的問(wèn)題。試管內(nèi)試驗(yàn)很成功，而體內(nèi)試驗(yàn)的結(jié)果尚不理想。通過(guò)特異性胞飲，可增加抗癌藥的局部濃度。大分子載體在體內(nèi)易于積累，它不能被排出是它的最大缺點(diǎn)。給藥的靶向性，尚可分正性及負(fù)性。負(fù)性是結(jié)合載體后，可選擇性地減輕某一不良反應(yīng)。如阿霉素 白蛋白結(jié)合后，對(duì)心臟毒性明顯地低于游離藥物。(3) 抗體介導(dǎo)的靶向給藥抗體介導(dǎo)是利用抗體與抗原的特異性結(jié)合將藥物導(dǎo)向特定的組織或器官。

20、化學(xué)免疫結(jié)合物在形式上有藥物抗體結(jié)合物和藥物載體(in LS，NP) 抗體結(jié)合物。mAb是藥物良好的靶向性載體，將其通過(guò)共價(jià)交聯(lián)或吸附到藥物載體(如脂質(zhì)體、毫微粒、微球、磁性載體等)或藥物具有自身抗體(如紅細(xì)胞)或抗體與細(xì)胞毒分子形成結(jié)合物，避免其對(duì)正常組織毒性，選擇性發(fā)揮抗腫瘤作用(4) 制成前體藥物一些藥物與適當(dāng)?shù)妮d體反應(yīng)制備成前體藥物，給藥后藥物就會(huì)在特定部位釋放，達(dá)到靶向給藥的目的腦是人高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)的指揮中樞，也是神經(jīng)系統(tǒng)最復(fù)雜的部分但由于血一腦屏障(bloodbrain barrier，BBB)的存在，使得大部分治療藥物不能有效透過(guò)BBB含一OH，一NH ，一COOH結(jié)構(gòu)的脂溶性差的

21、藥物可通過(guò)酯化、酰胺化、氨甲基化、醚化、環(huán)化等化學(xué)反應(yīng)制成脂溶性大的前體藥物，進(jìn)入CNS后，其親脂性基團(tuán)通過(guò)生物轉(zhuǎn)化而釋放出活性藥物。(5) 傳遞系統(tǒng)化學(xué)傳遞系統(tǒng)(chemical delivery system，CDS)是一種輸送藥物透過(guò)生理屏障到達(dá)靶部位，再經(jīng)生物轉(zhuǎn)化釋放藥物的藥物傳遞系統(tǒng)CDS通常是將含一OH，一NH ，一COOH結(jié)構(gòu)的藥物共價(jià)連接于二氫吡啶載體(Q)，藥物(D)與靶向劑二氫吡啶結(jié)合為DQ結(jié)合物，建立了二氫吡啶一二氫吡啶錨鹽氧化還原腦內(nèi)定向轉(zhuǎn)釋遞藥系統(tǒng)。1.2.3 物理化學(xué)靶向制劑利用一些特殊的物理方法也可以實(shí)現(xiàn)靶向給藥。例如利用體外局部磁場(chǎng)，引導(dǎo)進(jìn)入體內(nèi)的載藥磁性微粒到

22、達(dá)靶部位；或利用外加局部發(fā)熱裝置，使局部體溫高于構(gòu)成LS的磷脂的相轉(zhuǎn)化溫度，使LS從凝膠態(tài)轉(zhuǎn)化為液晶態(tài)，脂質(zhì)膜的流動(dòng)性增加，脂酰鏈紊亂，釋藥增加。將不同的物理方法組合在一起則又是一種新思路。熱敏感Ls和pH敏感Ls雖然可以在靶區(qū)特定的環(huán)境中釋放包封的藥物，但不能定向地向靶區(qū)運(yùn)送藥物而熱敏磁性脂質(zhì)體研究成功，可以實(shí)現(xiàn)定向定量給藥。熱敏磁性LS是在脂質(zhì)體基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)制備的具有一定磁性和一定相變溫度的穩(wěn)定的LS。由于這種LS具有磁性，包封的藥物在體外磁場(chǎng)的控制下可以將藥物定向地運(yùn)送到靶區(qū)，同時(shí)這種脂質(zhì)體又是用熱敏脂質(zhì)材料制備的，在病灶區(qū)外加裝置的作用下，LS的脂質(zhì)膜的流動(dòng)性增加，可以提高腫瘤等疾病的治

23、療指數(shù)和降低抗腫瘤藥物的毒性。1.3 按靶向部位分類1.3.1 腦靶向給藥：(1)腦部靶向性的嵌合肽技術(shù)血腦屏障(BBB)上具有受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，能夠與特異的配體結(jié)合(如胰島素、轉(zhuǎn)鐵蛋白等)，實(shí)現(xiàn)內(nèi)源性極性物質(zhì)和大分子物質(zhì)通過(guò)BBB的轉(zhuǎn)運(yùn)。通過(guò)篩選BBB上受體的模擬配體，得到既能夠被轉(zhuǎn)運(yùn)又不影響內(nèi)源性配體轉(zhuǎn)運(yùn)的多肽，以此作為藥物載體，具有較好的腦部靶向性。目前已經(jīng)制備了抗小鼠轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(TFR)的單克隆抗體8D3，并且成功的將Abetal40轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入腦內(nèi)。(2) PEG偶聯(lián)的免疫脂質(zhì)體法脂質(zhì)體是球狀的類脂雙分子層，具有空腔，可以將藥物分子裝載與其中，運(yùn)輸?shù)桨衅鞴俸?，與質(zhì)膜融合，將藥物釋放進(jìn)

24、入細(xì)胞。如果在脂質(zhì)體表面偶聯(lián)上數(shù)以千計(jì)的PEG2000分子鏈，網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對(duì)其的攝取就會(huì)大大降低，在血液中的駐留時(shí)間也會(huì)延長(zhǎng)，但是偶聯(lián)了PEG的脂質(zhì)體不能夠通過(guò)BBB和腦細(xì)胞膜。(3) 納米粒子技術(shù)納米粒子是一類直徑在11 000 nm之間的固態(tài)膠體顆粒，用于運(yùn)載藥物的納米粒子，通常是一些高聚化合物，能與藥物交聯(lián)吸附并攜帶其通過(guò)各種細(xì)胞膜，甚至BBS，但是通過(guò)的機(jī)理不是很清楚。1.3.2 肝靶向給藥目前主要的肝靶向系統(tǒng)有主動(dòng)靶向、被動(dòng)靶向和物理化學(xué)靶向。1.3.3 肺靶向給藥利用微球作為藥物載體，使靜注后微球被肺毛細(xì)血管機(jī)械性濾取而具肺靶向性。2、靶向制劑的特性2.1 靶向制劑作用特點(diǎn)靶向制劑

25、最突出的特點(diǎn)是能將治疔藥物最大限度地運(yùn)送到靶區(qū)，使治療藥物在靶區(qū)濃度超出傳統(tǒng)制劑的數(shù)倍乃至數(shù)百倍，治療效果明顯提高 。同時(shí)，由于藥物的正常組織分布量較之傳統(tǒng)制劑減少，藥物的毒副作用和不良反應(yīng)會(huì)明顯減輕，達(dá)到高效低毒的治療效果。2.2 靶向制劑的特征靶向制劑主要是一種載體制劑，這種載體多采用超微粒物由于體內(nèi)物理和生理作用能將這些微粒分散體系選擇地聚集于肝、脾、淋巴等部位。微粒載體不僅能保護(hù)藥物免遭破壞，而且能將所載藥品集中還送到這些部位釋放而發(fā)揮療效。的微粒系統(tǒng)很快被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞從血液中清睬，最終達(dá)到肝枯否氏細(xì)胞浩酶體中，50nm100nm 的微粒系統(tǒng)能進(jìn)人肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞中，12 um的微

26、?？勺铚诿?xì)血管床，到達(dá)肝或腎和腫瘤器官中。但這種特征也不是絕對(duì)的，還取于載體表面電荷、表面疏水性和表面吸附大分子及它的配方和種類。2.3 靶向制劑的釋藥特點(diǎn)靶向制劑在體內(nèi)的釋藥特點(diǎn)是區(qū)別傳統(tǒng)制劑、評(píng)價(jià)靶向制劑的重要指標(biāo)，也是研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)。通常的手段是給動(dòng)物模型注射同位素標(biāo)記藥物，按設(shè)計(jì)時(shí)間處死動(dòng)物，分離動(dòng)物的各組織器官，測(cè)定同位素放射強(qiáng)度，推論各部分藥物的吸收、分布、代謝情況，將數(shù)據(jù)用微機(jī)模擬處理，可以得出藥物的體內(nèi)情況的模型。TDDS理想情況應(yīng)該是，進(jìn)人體內(nèi)后大多數(shù)迅速到達(dá)靶區(qū)，在到達(dá)靶區(qū)前盡可能少地釋放藥物到達(dá)靶區(qū)后迅速釋放藥物達(dá)到有效藥物濃度。同時(shí)，TDDS釋放藥物應(yīng)盡可能平衡而

27、持久，在動(dòng)力學(xué)上應(yīng)是優(yōu)美的零級(jí)釋放。3、設(shè)計(jì)原理3.1肝靶向制劑設(shè)計(jì)理論目前國(guó)內(nèi)外肝靶向給藥系統(tǒng)已成為研究的熱點(diǎn)之一，主要通過(guò)以下幾種機(jī)制實(shí)現(xiàn)肝靶向的藥物運(yùn)輸：載體傳導(dǎo)途徑如類脂乳、膽酸、脂質(zhì)體微球等，尤其是內(nèi)源性載體，利用其特異性、可溶性優(yōu)勢(shì)包裹或攜帶藥物進(jìn)入肝組織；含糖基的大分子化合物通過(guò)肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞或非肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞受體的介導(dǎo)途徑，如去唾液酸糖蛋白受體介導(dǎo)系統(tǒng)(肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞)、甘露糖受體介導(dǎo)系統(tǒng)(肝非實(shí)質(zhì)細(xì)胞)；聚陽(yáng)離子化合物在肝細(xì)胞膜上經(jīng)獨(dú)特的靜電作用途徑，如二乙胺葡萄糖與肝細(xì)胞膜表面產(chǎn)生靜電作用，使肝的攝取量增加；聚陰離子化合物通過(guò)肝非實(shí)質(zhì)細(xì)胞(內(nèi)皮細(xì)胞和Kupfer細(xì)胞)的清除介導(dǎo)途徑，如

28、丁二酯脂蛋白強(qiáng)陰離子化合物。3.2 肺靶向制劑的設(shè)計(jì)原理肺靶向給藥系統(tǒng)的設(shè)計(jì)可根據(jù)肺的生理結(jié)構(gòu)及特點(diǎn)，主要通過(guò)以下幾種機(jī)制來(lái)達(dá)到肺的靶向性給藥?？刂屏Ｗ哟笮⊥ㄟ^(guò)控制藥物粒子的大小，使藥物在肺被截留，在肺泡2-Lm的粒子不能完全到達(dá)此部位。在肺泡管2-tm的粒子有高度的沉積率，6-tm以上的粒子不能完全到達(dá)肺泡管。酶一底物反應(yīng)由于肺內(nèi)存在多種酶系，當(dāng)藥物用具有生物活性物質(zhì)的載體包裹后，血液循環(huán)將其運(yùn)輸至肺，被肺截留，在肺部達(dá)到靶向治療的作用。巨噬細(xì)胞的吞噬作用肺內(nèi)有大量的巨噬細(xì)胞，當(dāng)藥物微粒隨血液循環(huán)進(jìn)入肺時(shí)，被巨噬細(xì)胞吞噬，使藥物濃集于肺部。3.3結(jié)腸靶向制劑設(shè)計(jì)理論根據(jù)結(jié)腸的生理結(jié)構(gòu)及生理特

29、點(diǎn)，下面把結(jié)腸靶向制劑的研究分為以下4種類型。3.3.1 pH依賴型釋藥系統(tǒng)人體胃腸道的pH逐漸升高，其中胃液pH為l一3、小腸液pH為657、結(jié)腸pH為78，結(jié)腸pH相對(duì)較高，是pH依賴型結(jié)腸靶向制劑研究的生理學(xué)基礎(chǔ)。目前，pH依賴結(jié)腸靶向制劑主要通過(guò)pH敏感材料進(jìn)行包衣的方法實(shí)現(xiàn)，理想的包衣材料必須在酸性胃液中不溶解，在回腸末端中性或弱堿性條件下溶解或溶蝕。pH依賴型結(jié)腸靶向制劑的靶向性受包衣材料溶解度、衣膜厚度及制劑在胃腸各段停留時(shí)間的影響。pH依賴型結(jié)腸靶向制劑也存在其本身固有的缺點(diǎn)，即不同個(gè)體胃腸道pH、藥物在胃腸道內(nèi)停留時(shí)間有差異，使得該制劑具有較大的個(gè)體差異。3.3.2 時(shí)間依賴

30、型釋藥系統(tǒng)胃的排空有很大的個(gè)體差異，但小腸的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間相對(duì)恒定，一般為34h，是時(shí)間依賴型結(jié)腸靶向制劑研究的生理學(xué)基礎(chǔ)。時(shí)間依賴型藥物一般采用包衣的方法來(lái)延緩藥物的釋放時(shí)間，使藥物在回腸末端釋藥。3.3.3 微生物酶降解釋藥系統(tǒng)結(jié)腸中存在大量的菌群，能產(chǎn)生各種酶，降解結(jié)腸中的食物或藥物，目前，偶氮降解酶和多糖酶已廣泛用于結(jié)腸靶向酶解系統(tǒng)研究中。用于結(jié)腸靶向給藥的多糖有殼聚糖、果膠、葡聚糖、直鏈淀粉及硫酸軟骨素等，這類多糖受結(jié)腸微生物酶降解，具有良好的結(jié)腸靶向性，但是這些多糖易被消化道消化液溶解，必須與其它化合物交聯(lián)，提高其疏水性，才能順利到達(dá)結(jié)腸。LorenzoLamosa硌等用殼聚糖制成微球后

31、，用腸溶聚合物包衣制成結(jié)腸靶向制劑，具有良好的結(jié)腸靶向性。3.3.4 壓力依賴型釋藥系統(tǒng)人體胃腸道蠕動(dòng)產(chǎn)生壓力，在胃和小腸中，因有大量的消化液存在，緩沖了藥物所受的壓力，而在結(jié)腸中，水分被大量的吸收，腸道蠕動(dòng)對(duì)藥物產(chǎn)生直接壓力，容易使藥物破裂，這是開發(fā)壓力依賴型結(jié)腸靶向制劑的生理學(xué)基礎(chǔ)。3.4 骨髓靶向制劑設(shè)計(jì)理論骨髓是人體最重要的免疫器官，也是最大的造血器官，因?yàn)榇嬖诠撬枰谎琳希幬锖茈y達(dá)到骨髓，因此治療骨髓疾病的藥大多療效難以保證，另一方面，目前大多抗腫瘤藥、抗病毒藥都具有嚴(yán)重的骨髓抑制不良反應(yīng)，如何研制骨髓靶向給藥及保護(hù)骨髓正常生理功能是醫(yī)藥工作者面臨的問(wèn)題。根據(jù)骨髓一血屏障的生理結(jié)構(gòu)

32、及特點(diǎn)以及藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式，可以從控制粒徑、篩選載體材料、膠體微粒表面修飾及介導(dǎo)主動(dòng)靶向幾個(gè)方面來(lái)克服骨髓一血屏障。(1)控制藥物粒徑：有研究報(bào)道粒徑小于100nm的微?？梢赃M(jìn)入骨髓，粒徑越小越容易。(2)篩選載體材料：通過(guò)載體的篩選，制備粒徑適宜的微球，有利于藥物到達(dá)靶部位.(3)膠體微粒表面修飾：研究表明，骨髓可選擇性捕獲造血干細(xì)胞維持髓內(nèi)高濃度，乳腺癌、前列腺癌、腎癌可選擇性向骨髓轉(zhuǎn)移，說(shuō)明骨髓存在表面特異的識(shí)別因子，因此可以通過(guò)膠體微粒的表面修飾來(lái)提高微粒在骨髓的分布。(4)介導(dǎo)主動(dòng)靶向：為提高骨髓主動(dòng)靶向的特異性，可利用單克隆抗體、特定受體介導(dǎo)或選擇能與骨髓竇內(nèi)皮糖基特異結(jié)合的配體與藥

33、物或微粒制成偶聯(lián)，實(shí)現(xiàn)主動(dòng)靶向給藥。3.5 淋巴靶向給藥系統(tǒng)設(shè)計(jì)理論基礎(chǔ)淋巴系統(tǒng)是許多疾病的發(fā)病部位，如癌癥、艾滋病、轉(zhuǎn)移性結(jié)核、絲蟲病及某些癌癥轉(zhuǎn)移的主要途徑，淋巴結(jié)是病菌和癌細(xì)胞入侵的關(guān)鍵之處，淋巴轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤最常見的轉(zhuǎn)移途徑，是引起術(shù)后復(fù)發(fā)和死亡的主要因素，全身化療和放療對(duì)惡性腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移灶的療效差或無(wú)明顯作用，由于淋巴細(xì)胞具有吞噬大分子物質(zhì)和顆粒物質(zhì)的特性，將抗癌藥物與載體材料通過(guò)物理化學(xué)方法制成微粒或大分子物質(zhì)，局部注射給藥后，通過(guò)淋巴引流到淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶，達(dá)到對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶靶向和緩釋給藥的目的。淋巴系統(tǒng)從組織問(wèn)隙轉(zhuǎn)移物質(zhì)，物質(zhì)穿過(guò)組織間隙達(dá)到毛細(xì)淋巴管，通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞開放間隙進(jìn)入淋巴

34、，緩慢地穿過(guò)1個(gè)或多個(gè)淋巴結(jié)(部分物質(zhì)被截留)，匯入胸導(dǎo)管等中央?yún)^(qū)域，最后回到血液系統(tǒng)。組織問(wèn)隙有著豐富的毛細(xì)血管及毛細(xì)淋巴管，血流速度為淋巴流速的500倍，因此小分子藥物難以選擇性的長(zhǎng)時(shí)間濃集于淋巴系統(tǒng)，大分子物質(zhì)及載藥微粒靜脈注射難以越過(guò)血管屏障進(jìn)入淋巴系統(tǒng)，但局部注射可被毛細(xì)淋巴管選擇性地吸收。因此尋找合適載體及合適給藥途徑，實(shí)現(xiàn)毛細(xì)淋巴管選擇性吸收，使藥物濃集于淋巴結(jié)中緩慢釋放。藥物向淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)的途徑根據(jù)給藥途徑不同而不同，有以下幾種機(jī)制：藥物從血液向淋巴系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運(yùn)靜脈注射時(shí)，藥物由毛細(xì)血管進(jìn)入淋巴管必須通過(guò)毛細(xì)血管壁和毛細(xì)淋巴管壁2個(gè)屏障，毛細(xì)血管壁孔徑較小，是藥物透過(guò)的主要限制因素，故淋巴液中的藥物濃度不會(huì)高于血藥濃度；藥物從組織間隙向淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)肌肉、皮下注射或器官內(nèi)、腫瘤內(nèi)