大麻素在神經(jīng)系統(tǒng)中的作用及其機制的研究進展(精)

1、         11-05-18 11:29:00     作者：劉婷 熊平    編輯：studa090420   【摘要】  大麻素因?qū)ι窠?jīng)系統(tǒng)具有廣泛的生理作用從而有著極大的臨床應(yīng)用價值。大麻素可以在脊髓、脊髓上及外周多個水平參與對痛覺的調(diào)制。同時，大麻素對運動功能、學習和記憶、神經(jīng)內(nèi)分泌等具有調(diào)制作用，也有研究表明大麻素對神經(jīng)細胞具有保護作用。本文綜述了大麻素在神經(jīng)系統(tǒng)中的作用。  &#

2、160;  【關(guān)鍵詞】  大麻素  大麻素受體  神經(jīng)系統(tǒng)     大麻類植物是最早被人類認識的成癮性植物之一，大麻含有多種活性成分。目前已被肯定的大麻素受體分別是大麻素受體1（cannabinoid receptor-1,CB1）和大麻素受體2（(cannabinoid receptor-2,CB2）。根據(jù)大麻素的來源可將內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)（The endocannabinoid system,ECS）分成三類:一是從植物中提取的活性成分,數(shù)量很多,其中最重要的是9-四氫大麻酚(9-tetrahydrocannabinol,

3、9-THC);二是內(nèi)源性大麻素配體,主要包括花生四烯酸氨基乙醇（Anandamide，AEA）、2-花生四烯酸甘油(2-arachidonoylglycero,2-AG)等;三是人工合成的大麻素,包括一些CB1和CB2受體激動劑和拮抗劑。大麻素具有廣泛的生理作用及潛在的臨床應(yīng)用價值，主要歸納為以下幾方面。 1  大麻素與疼痛 大麻素在神經(jīng)系統(tǒng)中最重要的功能就是鎮(zhèn)痛。天然的大麻素及其合成品在各種急慢性疼痛、炎性疼痛和神經(jīng)痛模型中都具有明顯的鎮(zhèn)痛作用1,2。大麻素的鎮(zhèn)痛機制是多方面的，可以發(fā)生在神經(jīng)系統(tǒng)的各個水平，包括外周神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。    &#

4、160;  1.1大麻素的中樞鎮(zhèn)痛作用： 用微量注射法將CP55940(CB1受體激動)注射到中腦導水管腹外側(cè)區(qū)、 延腦頭端腹內(nèi)側(cè)核群、 丘腦外側(cè)核群可觀察到明顯的鎮(zhèn)痛效果。這表明在脊髓以上水平， 大麻素參與了對痛覺的調(diào)制。在大鼠中腦導水管周圍灰質(zhì)和延腦頭端腹內(nèi)側(cè)核群，-氨基丁酸(-aminobutyric  acid,GABA)釋放導致的抑制性突觸后電位可以被WIN55，212-2阻斷，而該作用可以被SR141716A翻轉(zhuǎn)，這提示通過激活CB1受體抑制GABA的釋放可能是大麻素在導水管灰質(zhì)和延腦頭端腹內(nèi)側(cè)核群的鎮(zhèn)痛機制之一。另外，腦室和鞘內(nèi)注射小劑量的9-THC或CP55

5、490可以增強嗎啡在大鼠熱輻射刺激實驗中的鎮(zhèn)痛能力，該作用可被SR141716A阻斷，也可被阿片受體拮抗劑納洛酮阻斷，表明大麻素也可通過激活阿片受體在中樞發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用3 。     大麻素的鎮(zhèn)痛作用也可發(fā)生在脊髓水平。髓鞘內(nèi)注射大麻素受體激動劑也能產(chǎn)生明顯的鎮(zhèn)痛效果。免疫組化研究顯示在外側(cè)網(wǎng)狀核和脊髓腰段都有大量的CB1受體分布，這是大麻素脊髓鎮(zhèn)痛的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。應(yīng)用2受體拮抗劑育亨賓可以拮抗9-THC引起的鎮(zhèn)痛效果，而不能阻止9-THC產(chǎn)生的體溫降低和強直性痙攣， 提示大麻素在脊髓的鎮(zhèn)痛效果部分是由外側(cè)網(wǎng)狀核至脊髓腰段的腎上腺素能下行系統(tǒng)介導的。還有研究顯示在脊髓背

6、角處位于突觸前的CB1受體激活可抑制谷氨酸鹽的釋放。大麻素對C類傷害性感覺神經(jīng)纖維的高度抑制作用可因此而調(diào)整脊髓興奮性傳遞,進而在脊髓水平產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用4。      大麻素在一些慢性疼痛和難治性疼痛方面的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)越；同時，其軀體依賴癥狀小于嗎啡類物質(zhì)。因此，大麻素在疼痛治療方面具有極大的臨床應(yīng)用價值。     1.2大麻素的外周鎮(zhèn)痛作用：在神經(jīng)部分結(jié)扎所致神經(jīng)痛模型中，局部注射大麻素受體激動劑WIN55，212-2產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛效果可以被外周給予而不是鞘內(nèi)給予大麻素受體拮抗劑SR141716A所阻斷，這表明在外周大麻素及其受體

7、參與了痛覺的調(diào)制。在背根神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)元上，WIN55，212-2抑制電壓依賴性鈣電流；AEA減少辣椒素引起的鈣內(nèi)流及鉀激活的鈣內(nèi)流；在離體實驗中AEA可以抑制辣椒素誘發(fā)的降鈣素基因相關(guān)肽在初級感覺神經(jīng)元中樞端和外周端的釋放。因此，通過激活外周感覺神經(jīng)元上的 CB1受體，降低初級感覺神經(jīng)元的興奮性和減少神經(jīng)遞質(zhì)及神經(jīng)調(diào)質(zhì)的釋放可能是大麻素外周鎮(zhèn)痛的機制之一 。有學者用小鼠做實驗發(fā)現(xiàn)表達在外周傷害感受器終端的CB1受體具有鎮(zhèn)痛作用,并且作用于周圍神經(jīng)系統(tǒng)的CB1激動劑不會產(chǎn)生任何中樞副作用5。     同樣,在對骨關(guān)節(jié)炎模型研究后發(fā)現(xiàn),激活外周CB1受體可以減少傳入神

8、經(jīng)纖維的機械敏感性。在注射CB1受體拮抗劑后神經(jīng)活動增加,表明在骨關(guān)節(jié)炎時,內(nèi)源性大麻素大量釋放。所以外周CB1受體可能是控制骨關(guān)節(jié)炎痛的重要靶點6。還有研究發(fā)現(xiàn)骨關(guān)節(jié)炎和類風濕性關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)液中含CB1和CB2的蛋白質(zhì)和RNA。受累關(guān)節(jié)的成纖維細胞受到大麻素受體刺激而產(chǎn)生了細胞外信號調(diào)節(jié)細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular signal-regulated kinase or protein kinase, ERK)的磷酸化作用,且這一作用隨著時間變化逐漸加強,并能被CB1拮抗劑SR141716A所阻斷。在骨性關(guān)節(jié)炎及類風濕性關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)液中還發(fā)現(xiàn)了正常關(guān)節(jié)液中所沒有的內(nèi)源

9、性大麻素配體AEA和2-AG。因此,滑膜中存在的大麻素受體系統(tǒng)是治療與骨性關(guān)節(jié)炎及類風濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)疼痛的重要靶點7。  2  大麻素與運動功能      大麻素對運動的調(diào)制與基底神經(jīng)節(jié)、黑質(zhì)及大腦皮層中高密度的CB1受體有關(guān)，因為這些區(qū)域介導了運動的發(fā)生和維持。在嚙齒類動物，大麻素對運動的影響發(fā)生迅速，而且表現(xiàn)出雙向性，低濃度時大麻素增加運動能力，高濃度時則抑制運動能力。研究表明在運動調(diào)控區(qū)大麻素可通過對其它神經(jīng)遞質(zhì)的影響來調(diào)控運動功能。紋狀體-黑質(zhì)內(nèi)GABA能神經(jīng)元上 CB1受體的激活可抑制GABA的釋放與重攝取。在大鼠紋狀體腦片

10、中，WIN55，212-2抑制皮層-紋狀體的谷氨酸能突觸傳遞，而SR14171A可以使這種作用消失。在紋狀體，多巴胺D2受體的激活能增加內(nèi)源性大麻素的釋放，反之，通過負反饋作用，大麻素可抑制多巴胺介導的運動功能增強。     在基底節(jié)區(qū),內(nèi)源性大麻素和多巴胺、-氨基丁酸、谷氨酸等神經(jīng)遞質(zhì)相互作用,共同調(diào)節(jié)機體運動功能。多巴胺D2受體激動后可以使得AEA較基礎(chǔ)量升高8倍,其產(chǎn)生機制可能是同時刺激AEA合成和抑制其降解。它們之間還存在負反饋機制,AEA可以抑制大鼠紋狀體電刺激引起的多巴胺釋放,抑制黑質(zhì)紋狀體多巴胺的合成并且通過影響多巴胺能神經(jīng)的信號傳導,使大鼠的運動能

11、力受到抑制。尚有試驗發(fā)現(xiàn)D2受體和CB1受體存在協(xié)同作用,在大鼠皮質(zhì)紋狀體束突觸傳遞長時程抑制效應(yīng)(long-term depression, LTD)產(chǎn)生過程中, CB1受體需要多巴胺D2受體的激活而后介導LTD產(chǎn)生8。最近研究發(fā)現(xiàn)CB1受體激活導致的運動減少和紋狀體多巴胺的磷酸化狀態(tài)有關(guān)9。在大鼠黑質(zhì)網(wǎng)狀部和蒼白球內(nèi)側(cè)部, CB1受體的激活能夠抑制GABA釋放和再攝取,生理學效應(yīng)為抑制性遞質(zhì)的減少;而在外側(cè)蒼白球, CB1受體激活抑制了GABA的再攝取從而增強GABA作用。CB1受體激活尚能抑制海馬部位的GABA釋放從而影響認知功能。多巴胺能神經(jīng)元丟失后,皮質(zhì)紋狀體束谷氨酸能神經(jīng)活動增強。

12、在大鼠紋狀體腦片中,CB1受體激動劑能抑制谷氨酸能神經(jīng)突觸傳遞,從而抑制其興奮性毒性10。     因為大麻素對基底神經(jīng)節(jié)的功能具有調(diào)節(jié)作用，所以大麻素類物質(zhì)可作為一種潛在的藥物治療基底神經(jīng)節(jié)疾病，例如帕金森病、亨廷頓舞蹈病。有直接證據(jù)表明亨廷頓舞蹈病與黑質(zhì)致密部和蒼白球兩側(cè)CB1受體的缺乏有關(guān)，提示了CB1受體對該病有很好的治療價值。另外，由于CB1 受體和Dl、D2受體存在相互影響關(guān)系， 激活CB1受體可以影響多巴胺神經(jīng)元的功能，從而為帕金森病的治療提供新的思路11。 3 大麻素與學習、記憶和情感     海馬是學習和記憶的結(jié)構(gòu)基

13、礎(chǔ)，形態(tài)學研究發(fā)現(xiàn)海馬上有高密度的CB1 受體表達。大麻素通過抑制海馬神經(jīng)信息的傳遞而影響學習和記憶功能12。在海馬腦片上WIN55，212- 2和CP 55940都能抑制由電刺激引起的乙酰膽堿的釋放；在體實驗也顯示大麻素受體激動劑能夠抑制乙酰膽堿的釋放而大麻素受體拮抗劑則促進乙酰膽堿的釋放。除了抑制乙酰膽堿的釋放外，大麻素對學習和記憶的影響也可能與其抑制谷氨酸釋放有關(guān)。在離體培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元WIN55，212-2激活Gio蛋白，通過胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導機制抑制谷氨酸的釋放。另外，大麻素還可通過激動辣椒素受體，激活caspase級聯(lián)反應(yīng)誘導神經(jīng)細胞凋亡。     大腦皮層

14、等其它與學習和記憶相關(guān)的區(qū)域也有高密度的大麻素受體表達。在額葉皮質(zhì)給予9-THC可以使大鼠的空間任務(wù)執(zhí)行能力降低，同時增加該區(qū)域內(nèi)多巴胺、去甲腎上腺素的水平。另有研究顯示大麻素導致的短時記憶減弱還可能與大麻素增加額葉皮質(zhì)多巴胺水平有關(guān)。有實驗表明大麻素激動劑能夠削弱記憶功能13。同時也有實驗表明在嚙齒類動物大麻素受體拮抗劑SR141716A能改善記憶。      另外還有實驗研究大麻素與恐懼反應(yīng)堵塞關(guān)系，研究人員首先電擊實驗小鼠足部,并與某種聲音建立條件反射。 受電擊小鼠聽到這種聲音后即表現(xiàn)出恐懼,而只聽到聲音未進行電擊的野生型小鼠對此聲音則無恐懼感。但

15、是,基因敲除的小鼠CB1缺如及使用了CB1拮抗劑SR141716A的野生型小鼠,對聲音刺激后所產(chǎn)生的恐懼反應(yīng)僅出現(xiàn)了輕微下調(diào)。研究結(jié)果顯示,內(nèi)源性大麻素有助于人類克服恐懼感,幫助病人擺脫恐怖癥、創(chuàng)傷性精神異常及許多慢性疼痛的折磨。但是,在許多病理狀態(tài)下,令人不快的記憶很難消除,是否可以通過干擾內(nèi)源性大麻素系統(tǒng),促進這些記憶的消除,此方面還有待進一步驗證。 4 大麻素的神經(jīng)保護作用     許多實驗表明大麻素具有神經(jīng)保護作用，AEA不但參與多種急性神經(jīng)損傷模型的保護，而且對多種神經(jīng)退行性疾病也有保護作用14。在海馬、杏仁核和大腦皮層高密度的CB1受體被認為是大麻素神

16、經(jīng)保護作用的形態(tài)學基礎(chǔ)。WIN55，212-2和CP55940在谷氨酸損傷模型中都可以對神經(jīng)元起到保護作用，該作用可以被CB1受體拮抗劑SR141716A阻斷。當出現(xiàn)腦外傷、腦出血等急性神經(jīng)元損傷時，AEA釋放增加被認為是大麻素系統(tǒng)的一種代償性保護功能。在帕金森病患者,黑質(zhì)神經(jīng)元變性部位伴隨小膠質(zhì)細胞激活,而腦內(nèi)CB受體也分布于小膠質(zhì)細胞。CB受體激動劑HU210,只有在與神經(jīng)膠質(zhì)細胞混合培養(yǎng)后才具有神經(jīng)保護作用,說明ECS能影響神經(jīng)膠質(zhì)細胞而產(chǎn)生保護作用。其可能的機制有:抑制損傷部位的小膠質(zhì)細胞遷移;影響神經(jīng)營養(yǎng)因子在腦內(nèi)的作用從而促進膠質(zhì)細胞對神經(jīng)元的營養(yǎng)支持15;增加細胞骨架蛋白的表達1

17、6。      11-05-18 11:29:00     作者：劉婷 熊平    編輯：studa0904205 大麻素在神經(jīng)系統(tǒng)中的其它作用     大麻素和神經(jīng)內(nèi)分泌密切相關(guān)，可調(diào)控垂體激素的分泌17。AEA經(jīng)腦室注射后可以引起促腎上腺皮質(zhì)釋放激素的釋放；另外通過與下丘腦上的大麻素受體結(jié)合，還可抑制LH、FSH及生長激素的釋放，但其機制尚未完全闡明 18。     大麻素還可以產(chǎn)生體溫過低、刺激食欲和抗嘔吐效果

18、。大麻素導致體溫過低可能是因為降低了下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞的體溫調(diào)定點。大麻素能刺激食欲可能與獎賞系統(tǒng)有關(guān)；最近的研究顯示內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)可以負反饋調(diào)節(jié)瘦蛋白。大麻素對食欲的刺激可以用來治療某些厭食癥。大麻素的抗嘔吐效果可能與其直接對5-HT，受體的抑制作用有關(guān)。     此外，大麻素還對機體的傷害感受、視覺加工等過程起調(diào)節(jié)作用。19     由此可見，大麻素的作用很廣泛，只要我們能充分發(fā)揮其對人體有用的功效，大麻素將是未來應(yīng)用廣泛的藥物之一。  參 考 文 獻  1Lever IJ，Rice AS，Cannabin

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